專利名稱：一種齊墩果酸哌嗪鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種齊墩果酸哌嗪鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
臨床上，齊墩果酸用于急、慢性肝炎的輔助治療。對(duì)肝損傷有一定的保護(hù)作用，可 使升高的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)?，F(xiàn)代藥理研 究表明，齊墩果酸尚有降脂、降糖、抗腫瘤、免疫雙向調(diào)節(jié)等作用。目前，齊墩果酸的除保肝 之外的開(kāi)發(fā)利用尚不多見(jiàn)，其臨床制劑主要有片劑和膠囊兩種。理化性質(zhì)方面，齊墩果酸為烷型五環(huán)三萜類化合物，其粉末白色結(jié)晶性，無(wú)臭，無(wú) 味，不溶于水。按生物藥劑分類系統(tǒng)的分類，該化合物屬于低溶解度_高滲透性藥物，即 BCS-II類藥物。齊墩果酸的主要問(wèn)題為水溶性差，其在水中溶解度大致在0. 002mg/mL,由 于水溶性差，口服齊墩果酸幾乎不可被吸收(生物利用度不到)。另外，通過(guò)處方前研 究表明，齊墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、異丙醇的溶劑化物。提高藥物溶解度有很多方法，如通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，藥劑學(xué)方法等。為了改變其生物利 用度，目前主要采用的是通過(guò)制劑手段來(lái)提高其溶解度。在中國(guó)專利的檢索中，有將齊墩果 酸制成口腔崩解片(200410044331. 1 ；200710068005. 8)，磷脂復(fù)合物(200510081273. 4), 滴丸(200510013611. 0 ；200510032562. 5 ；03157672. 9)，脂質(zhì)體(200610106918. X)，分散 片(200810302500. 5)，乳糖綴合物(02135748. X)，納米粉針(200410060955. 2)，脂肪乳劑 (03125480. 2)等等。然而，通過(guò)制劑學(xué)手段提高溶解度往往成本較高。同時(shí)，由于齊墩果酸 容易生成水化物和甲醇、乙醇、異丙醇的溶劑化物，因此簡(jiǎn)單的重結(jié)晶方法，制劑學(xué)方法無(wú) 法避免其在制劑過(guò)程中以及長(zhǎng)期貯存過(guò)程中的晶型轉(zhuǎn)變。在不改變結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，可替代的提高溶解度的方法還有鹽型篩選。所謂的鹽型 篩選，是指將藥物和不同的客體分子(酸或堿)反應(yīng)生成鹽，藥物與酸堿分子之間主要以離 子鍵形式發(fā)生作用。《美國(guó)藥典》2006版收載的產(chǎn)品中游離形式的藥物占44%，以鹽的形式 存在的藥物占56%。鹽型不僅可以提高藥物的溶解度或溶出度，還可改善藥物其他不理想 的物理化學(xué)或生物藥劑學(xué)性質(zhì)，如降低吸濕性、提高物理化學(xué)穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、改善研磨 性能、便于制備純化、實(shí)現(xiàn)緩控釋、改善味覺(jué)和配伍性、延長(zhǎng)藥物專利保護(hù)期等。然而，國(guó)內(nèi)應(yīng)用鹽型篩選提高齊墩果酸的溶解度的專利和報(bào)道較少。僅有申請(qǐng)?zhí)?為99113945. 3的中國(guó)專利描述了齊墩果酸鈉的合成。然而，經(jīng)研究證實(shí)齊墩果酸鈉鹽在相 對(duì)濕度5%以上，迅速生成水化物，在5 95%相對(duì)濕度范圍內(nèi)持續(xù)吸濕。因此，雖然制成齊 墩果酸鈉可以很好的解決溶解度問(wèn)題，可是無(wú)法解決其吸濕性和物理穩(wěn)定性的問(wèn)題，因此， 齊墩果酸鈉在生產(chǎn)上是不可接受的。目前，在生產(chǎn)上和臨床上，齊墩果酸鈉并未用作原料藥 使用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是針對(duì)現(xiàn)有的齊墩果酸存在水溶性差，生物利
權(quán)利要求
一種齊墩果酸哌嗪鹽，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式F2009100557052C0000011.tif
2.一種如權(quán)利要求1所述的齊墩果酸哌嗪鹽的晶體，其特征在于，該晶體的X-射線 粉末衍射圖中，在衍射角度 2 θ = 5. 950,7. 290，1. 774，12. 019，13. 266，14. 188，15. 157， 15. 594，17. 723，20. 151度處有主峰；2 θ值誤差范圍為士0. 2。
3.—種如權(quán)利要求1所述的齊墩果酸哌嗪鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 在極性溶劑或中等極性溶劑中，將齊墩果酸與哌嗪進(jìn)行中和反應(yīng)，形成齊墩果酸哌嗪鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的齊墩果酸的投料量與哌嗪的投 料量的摩爾比為1 0. 5 1 1.2。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑或中等極性溶劑選自 含水從零至飽和的乙酸乙酯，甲基乙基酮，異丙醇，甲醇，乙醇，1,4- 二氧六環(huán)，四氫呋喃，乙 酸異丙酯，氯仿和二氯甲烷中的任何一種或多種。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑與齊墩果酸的體積質(zhì)量比為 10 204ml/g。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行，攪拌的 速率為100 lOOOrpm。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)的反應(yīng)溫度為35 75 °C。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)溶液經(jīng) 過(guò)結(jié)晶即可獲得晶體形的齊墩果酸哌嗪鹽，其中結(jié)晶的方法是溶劑揮發(fā)法，反溶劑法，冷卻 法，反溶劑_冷卻法，反溶劑_晶種法，冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的反溶劑法中使用的反溶劑選自 水，乙腈，含水從零至飽和的丙酮，環(huán)己烷，正己烷，庚烷和戊烷一種或多種，反溶劑的加入 量是溶劑體積量的1 10倍。
11.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的冷卻法中，反應(yīng)溶液的冷卻的 速率為2 10°C /h。
12.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的晶種法中，加入晶種的溫度為 30 60°C ；加入晶種的量為0. 1 1%，所述的百分比是晶種量占齊墩果酸哌嗪鹽理論產(chǎn) 量的百分比；加入晶種的粒徑是10 500 μ m。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種齊墩果酸鹽及其制備方法。該齊墩果酸鹽為齊墩果酸哌嗪鹽，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。本發(fā)明的齊墩果酸哌嗪鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，穩(wěn)定性高，具有較高的生物利用度，因此本發(fā)明提供了一種具有優(yōu)良臨床應(yīng)用前景的齊墩果酸藥用鹽的形式。
文檔編號(hào)A61P31/12GK101987863SQ20091005570
公開(kāi)日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者施斌, 李原強(qiáng) 申請(qǐng)人:上海開(kāi)拓者醫(yī)藥發(fā)展有限公司