專利名稱：肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體及其合成方法，屬于醫(yī)學(xué)化學(xué)及其合成的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
具有靶向性的、半衰期長的、弛豫率高的造影劑是近年來的研究熱點。這種造影劑可以使待檢測器官成像清晰，對臨床磁共振檢測和病情的診斷有益。在生命科學(xué)領(lǐng)域里，靶向多肽及靶向藥物是否對特殊器官或病變部位具有靶向性，基因治療方法的早期安全性評估等方面都需要更科學(xué)的檢測跟蹤方法，用磁共振成像可以無需殺死實驗動物，長時間跟蹤，所以半衰期長、弛豫率高的造影劑已成為一種必不可少的關(guān)鍵藥劑。另一方面，大多數(shù)多肽、蛋白質(zhì)、DNA等生化藥物具有非常快的代謝速度(plasma clearance)，并且能夠被免疫，所以需要經(jīng)常注射以確保其在病人血液中維持穩(wěn)定的藥理學(xué)濃度。這些靶向藥物可以與高分子造影劑通過共價鍵結(jié)合，這樣高分子既延長造影劑的半衰期、又延長了靶向藥物的半衰期、同時又可以進(jìn)行跟蹤監(jiān)測。
隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，采用磁共振成像來診斷病變位置以及確定治療效果，已經(jīng)成為醫(yī)生普遍采用、病人能夠接受的手段。但它所面臨的問題是如何提高成像的靈敏度和圖像的清晰度。使用磁共振成像造影劑是解決這一問題的有效途徑。在磁共振成像時必須在靜脈中注射造影劑。由于造影劑是直接進(jìn)入人體器官的，因此一方面要保證成像的靈敏度和圖像的清晰度，另一方面要把造影劑對人體器官傷害降到最低，即劑量要小，易于降解排出體外。目前，磁共振成像造影劑一般為順磁性金屬離子的配合物，其配體多為含多氨基和多羧基的線形和環(huán)狀化合物。而目前應(yīng)用的造影劑配體是小分子化合物，所以半衰期較短，常常為了獲取清晰圖象而增加用量或者短時間內(nèi)重復(fù)給藥等。美國專利US 4 647 447是將二乙三胺五乙酸配合物與葡甲胺成鹽，制成釓噴酸葡胺造影劑，在臨床上廣泛應(yīng)用。雖然它與人體有較好的生物相容性，但是釓噴酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期約20～100分鐘，這種造影劑沒有組織和器官選擇性，且?guī)缀跬耆ㄟ^肝排泄，對肝膽系統(tǒng)的造影效果不理想。由于代謝速度過快，顱腦及脊髓磁共振成像，需在30分鐘內(nèi)再次給藥；判斷病人是屬于成人病變還是腫瘤復(fù)發(fā)，需要增加該藥物的用量，增加了人體排毒量，提高了副作用的幾率。而且，釓噴酸葡胺造影劑不能通過完整的血腦屏障，也不能進(jìn)入毛細(xì)血管屏障的其它組織，如脊髓、眼及睪丸等。作成口服劑使用時不能被胃粘膜所吸收，更不能進(jìn)入紅細(xì)胞或附著于血紅蛋白上，因而只限于在血漿中運輸。釓噴酸葡胺不適于在心臟和血管疾病的成像中應(yīng)用，而通常要用血池成像對比度增強劑才行，該對比度增強劑消除速度非常緩慢，即半衰期長。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體，其特征在于，該配體為白色或黃色固體粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水或磷酸PBS緩沖溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R4為
R3為

和 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x代表重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，R6為偶聯(lián)劑殘基-肝癌靶向肽，所述的偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，R6的結(jié)構(gòu)式為，

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。用該配體制備的靶向藥物或造影劑具有靶向性、半衰期長、弛豫率高、用量少、造影圖像清晰、毒性低和對肝癌進(jìn)行檢測效果好的優(yōu)點。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的方法，為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案，詳細(xì)說明如下。本發(fā)明的方法所需的一種原料端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體需自行合成，合成方法見申請?zhí)柡桶l(fā)明名稱分別為“200510024217.7”和“端胺基嵌段聚氧乙烯改性的釓配合物及其合成方法”的中國專利。本發(fā)明的方法所需的另一種原料肝癌靶向多肽的研究見申請?zhí)柡桶l(fā)明名稱分別為“200410017048.X”和“體內(nèi)篩選法得到的肝癌組織特異性粘附肽及其用途”的中國專利。
一種合成肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的方法，其特征在于，具體操作步驟 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 將端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑、肝癌靶向多肽加入反應(yīng)器中，-4℃～室溫下反應(yīng)0.5～72小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑∶肝癌靶向多肽的重量比為1∶44～250∶0.014～0.061∶0.056～0.333，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，式中，R4為

R3為

和 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x為重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水和PBS緩沖溶劑之一，偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，肝癌靶向多肽為NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH； 第二步提純粗品，得成品 將第一步制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品用透析袋透析72小時，凍干，得到肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的成品，產(chǎn)率為83～95％，肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的分子式為
式中，R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)，
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
本發(fā)明的技術(shù)方案的進(jìn)一步特征在于，所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下三個分步驟實現(xiàn) A制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 將端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑加入反應(yīng)器中，-4℃～室溫下反應(yīng)0.5～72小時，得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶12～167∶0.016～0.14，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水和PBS緩沖溶劑之一，偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為
式中，R3為
和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x代表重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗制品； B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體精品，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基

R4為
C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在B步得到的產(chǎn)物中加入肝癌靶向多肽和溶劑，偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體精品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.05～0.57∶40.6～1163，5℃～室溫下反應(yīng)1～72小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該配體的分子式為
式中，R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基，溶劑為PBS緩沖溶劑。
與背景技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為 1、本發(fā)明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體含有肝癌靶向多肽，通過該多肽，該配體可以粘附于肝癌細(xì)胞，對肝癌進(jìn)行檢測或治療；該配體的氨基端連有(CH2)6，可以深入到具有較大空間位阻的蛋白質(zhì)或多肽的結(jié)構(gòu)內(nèi)部進(jìn)行修飾；具有兩親性、無毒、免疫原性低、生物相容性好、種類多、穩(wěn)定、不易粘附于血管壁、半衰期長；大分子是通過易降解的肽鍵連接，可以在生物體內(nèi)降解，毒性小。
2、本發(fā)明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體含有二乙三胺五乙酸，可以作合成造影劑的配體，這樣的造影劑半衰期長、弛豫率高，可以在劑量很小情況下，延長停留在體內(nèi)的時間，使待檢測器官成像清晰；由于含有酯基，可以在體內(nèi)降解，毒性?。话胨テ陂L，確保在一段較長的時間內(nèi)其在病人血液中能維持穩(wěn)定的藥理學(xué)濃度，適于作血池造影劑；配體再接釓，可作為造影劑，靶向肽的半衰期也延長了，同時可以進(jìn)行藥物磁共振跟蹤監(jiān)測。
3、合成本發(fā)明的肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的工藝路線簡單，操作條件溫和，易于實現(xiàn)，產(chǎn)物提純步驟簡單，產(chǎn)物產(chǎn)率高。

具體實施例方式 現(xiàn)通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。所有實施例完全按照“發(fā)明內(nèi)容”所述的合成方法的操作步驟進(jìn)行操作，下列的每個實施例僅羅列關(guān)鍵的技術(shù)數(shù)據(jù)。
實施例1 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為16.9mg、1.0g、0.63mg和2.5mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑∶肝癌靶向多肽的重量比為1∶59.2∶0.037∶0.148，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)24小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，式中，R4為

R3為

R2為

R1為烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝45，x的平均值＝3.2，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品18.0mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率90.1％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
實施例2 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為21.2mg、2.5g、1.3mg和5mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶118∶0.061∶0.236，溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為
R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品23mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率83.6％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
實施例3 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體42.3mg、溶劑0.5g、偶聯(lián)劑1.6mg，在室溫反應(yīng)72小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶12∶0.038，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為

溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，該配體的分子式為
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基，
R4為
B 將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品， C 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品在第B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品15.5mg中加入肝癌靶向多肽1mg和溶劑10g，含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.065∶645，10℃下反應(yīng)24小時，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的配體粗品，該配體的分子式為
R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下的結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH，溶劑是PBS緩沖溶劑； 第二步 提純粗品，得成品透析，凍干，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品14.8mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率90.1％。
本實施例的第一步的B步中的溶劑PBS緩沖溶劑可換成N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)或蒸餾水。
實施例4 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體42.4mg、溶劑2.5g、偶聯(lián)劑3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯2.6mg，室溫下反應(yīng)0.5小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶59∶0.061，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，該配體具有以下分子式

式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基
R4為

溶劑是二氯甲烷，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯， B 將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品， C 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品22.5mg中加入肝癌靶向多肽5mg和溶劑PBS緩沖溶劑10g，含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.22∶444，室溫下反應(yīng)24小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該配體具有以下分子式
R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH， 第二步 提純粗品，得成品 透析，凍干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精制品26.1mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率95.0％。
實施例5 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為53.3mg、2.5g、0.74mg和3mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶46.9∶0.014∶0.056，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)24小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為

R3為

第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品48.5mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率85.1％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
本實施例的第一步中的溶劑N，N-二甲基甲酰胺可換成二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、蒸餾水或PBS緩沖溶劑。
實施例6 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為37.1mg、2.5g、0.63mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶67∶0.017∶0.07，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)24小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為

R3為

R2為-(CH2)6-，R1為烷基-(CH2)m-，m＝10，n＝90，x的平均值＝4.1，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品34.9mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率86.6％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
本實施例的第一步中的溶劑N，N-二甲基甲酰胺可換成二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、蒸餾水或PBS緩沖溶劑。
實施例7 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為10mg、2.5g、0.6mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶250∶0.06∶0.26，溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為
R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝112，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品11.3mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率86.5％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
實施例8 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為22.2mg、2.5g、0.7mg和3.2mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶112.6∶0.032∶0.144，溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為
R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝224，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品24.7mg，黃色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率94.7％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
實施例9 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體22.5mg、溶劑0.5g、偶聯(lián)劑3.2mg，在室溫反應(yīng)72小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶22∶0.14，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為
R2代表-(CH2)6-，R1代表烷基-(CH2)m-，m＝10，n＝45，x的平均值＝3.3，溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，該配體的分子式為
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基，
R4為
B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品， C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品在第B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品8.6mg中加入肝癌靶向多肽2.5mg和溶劑10g，含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.291∶1163，10℃下反應(yīng)24小時，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的配體粗品，該配體的分子式為
R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下的結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH，溶劑是PBS緩沖溶劑； 第二步 提純粗品，得成品透析，凍干，制得含有肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品10.1mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率91.0％。
本實施例的第一步的B步中的溶劑PBS緩沖溶劑可換成N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)或蒸餾水。
實施例10 所述的第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體90.0mg、溶劑2.5g、偶聯(lián)劑1.5mg，在室溫反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體、溶劑、偶聯(lián)劑的重量比為1∶27.8∶0.017，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為

值＝9.2，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗制品，該配體的分子式為
式中，R5為偶聯(lián)劑殘基
R4為
B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的精制品88.9mg，產(chǎn)物收率97.2％， C 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在第B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品14.2mg中加入肝癌靶向多肽1mg和溶劑1g，偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.07∶70.4，溶劑是PBS緩沖溶劑，室溫下反應(yīng)24小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該雜化配體的分子式為，
式中，R6為偶聯(lián)劑殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽FAM-AGKGTPSLETTPC-COOH，溶劑是PBS緩沖溶劑； 第二步 提純粗品，得成品 透析，凍干，制得肝癌靶向多肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品13.1mg，黃色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率85.9％。
本實施例的第一步的第A步中的溶劑N，N-二甲基甲酰胺可換成二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、蒸餾水或PBS緩沖溶劑。
實施例11 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體20mg、溶劑2.5g、偶聯(lián)劑3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯1.2mg，室溫下反應(yīng)0.5小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶125∶0.06，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝112，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，該配體具有以下分子式
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基
R4為

溶劑是二氯甲烷，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯， B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品， C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品11mg中加入肝癌靶向多肽0.63mg和溶劑PBS緩沖溶劑10g，含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.57∶909，室溫下反應(yīng)24小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該配體具有以下分子式
R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH； 第二步 提純粗品，得成品 透析，凍干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精制品10.8mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率93.5％。
實施例12 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體44.4mg、溶劑2.5g、偶聯(lián)劑3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯1.4mg，室溫下反應(yīng)0.5小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶56.3∶0.032，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝224，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，該配體具有以下分子式
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基
R4為

溶劑是二氯甲烷，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯， B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品， C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品25.2mg中加入肝癌靶向多肽1.3mg和溶劑PB S緩沖溶劑10g，含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.052∶397，室溫下反應(yīng)24小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該配體具有以下分子式
R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH； 第二步 提純粗品，得成品 透析，凍干，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精制品26mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率98.1％。
實施例13 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為11.4mg、1.0g、0.63mg和2.6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑∶肝癌靶向多肽的重量比為1∶88∶0.056∶0.23，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)24小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，式中，R4為

R3為

R2為

R1為烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝224，x的平均值＝1，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品13mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率88.7％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
實施例14 所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下A，B和C三個分步驟實現(xiàn) 第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品 A 制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品 在反應(yīng)器中加入端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體34.0mg、溶劑2.5g、偶聯(lián)劑1.9mg，在室溫反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體、溶劑、偶聯(lián)劑的重量比為1∶73.5∶0.056，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物配體的分子式為
式中，R3為

R2為

R1代表烷基-(CH2)m-，m＝6，n＝224，x的平均值＝1，溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，偶聯(lián)劑是3-馬來酰胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗制品，該配體的分子式為
式中，R5為偶聯(lián)劑殘基 R4為

B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得含有偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸的精制品35.1mg，產(chǎn)物收率97.9％， C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在第B步得到的產(chǎn)物偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品24.6mg中加入肝癌靶向多肽2.6mg和溶劑1g，偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.106∶40.6，溶劑是PBS緩沖溶劑，室溫下反應(yīng)24小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該雜化配體的分子式為

式中，R6為偶聯(lián)劑殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)
R7為肝癌靶向多肽NH2-AGKGTPSLETTPC-COOH，溶劑是PBS緩沖溶劑； 第二步 提純粗品，得成品 透析，凍干，制得肝癌靶向多肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體的精制品25.6mg，白色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率94.1％。
本實施例的第一步的第A步中的溶劑N，N-二甲基甲酰胺可換成二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、蒸餾水或PBS緩沖溶劑。
實施例15 第一步中，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的用量分別為18mg、2.5g、1.1mg和6mg，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑和肝癌靶向多肽的重量比為1∶138.8∶0.061∶0.333，溶劑是二甲基亞砜，偶聯(lián)劑是3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，室溫下反應(yīng)2小時，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，R4為
R3為-CH2CH2-(OCH2CH2)n-，n＝75，第二步中，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的精品17.6mg，黃色粉末，產(chǎn)物產(chǎn)率70.2％，該雜化配體具有以下結(jié)構(gòu)，

式中，R6為

R7為肝癌靶向多肽FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
權(quán)利要求
1、一種肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體，其特征在于，該配體為白色或黃色固體粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水或磷酸PBS緩沖溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R4為
R3為
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x代表重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，R6為偶聯(lián)劑殘基-肝癌靶向肽，所述的偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，R6的結(jié)構(gòu)式為，
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
2、合成權(quán)利要求1所述的靶向肽/聚氧乙烯/DTPA雜化配體的方法，其特征在于，具體操作步驟
第一步 制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品
將端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑、肝癌靶向多肽加入反應(yīng)器中，-4℃～室溫下反應(yīng)0.5～72小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑∶肝癌靶向多肽的重量比為1∶44～250∶0.014～0.061∶0.056～0.333，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為NH2-R4-NH2，式中，R4為
R3為
和
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x為重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水和PBS緩沖溶劑之一，偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，肝癌靶向多肽為NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH；
第二步 提純粗品，得成品
將第一步制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品用透析袋透析72小時，凍干，得到肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的成品，產(chǎn)率為83～95％，肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的分子式為
式中，R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)，
R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的肝癌靶向肽的聚氧乙烯配體的合成方法，其特征在于，所述的第一步制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體的粗品的整個步驟改由以下三個分步驟實現(xiàn)
A制備偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品
將端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物、溶劑、偶聯(lián)劑加入反應(yīng)器中，-4℃～室溫下反應(yīng)0.5～72小時，得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物∶溶劑∶偶聯(lián)劑的重量比為1∶12～167∶0.016～0.14，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、蒸餾水和PBS緩沖溶劑之一，偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，端氨基聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸聚合物的分子式為
式中，R3為
和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x代表重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗制品；
B將A步制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體粗品提純透析，凍干，制得偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體精品，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R5為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基
R4為
C制備肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品在B步得到的產(chǎn)物中加入肝癌靶向多肽和溶劑，偶聯(lián)劑/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸配體精品∶肝癌靶向多肽∶溶劑的重量比為1∶0.05～0.57∶40.6～1163，5℃～室溫下反應(yīng)1～72小時，制得肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體粗品，該配體的分子式為
式中，R6為偶聯(lián)劑3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯殘基-肝癌靶向肽，具有以下結(jié)構(gòu)，
式中，R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH 或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基，溶劑為PBS緩沖溶劑。
全文摘要
一種肝癌靶向肽/聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸雜化配體，具有以下結(jié)構(gòu)，式中，R4為圖示結(jié)構(gòu)，R3為圖示結(jié)構(gòu)和-CH2CH2-(OCH2CH2)n-之一，R2為烷基、環(huán)烷基或芳環(huán)，R1為烷基-(CH2)m-或環(huán)烷基，m為2～10的整數(shù)，n為45～224的整數(shù)，x代表重復(fù)單元個數(shù)，其平均值為1～10，R6為偶聯(lián)劑殘基-肝癌靶向肽，所述的偶聯(lián)劑為3-馬來酰亞胺苯甲酸-N-琥珀酰亞胺酯，R6的結(jié)構(gòu)式為圖示結(jié)構(gòu)，R7為肝癌靶向多肽NH2-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH或FAM-A-G-K-G-T-P-S-L-E-T-T-P-C-COOH除巰基外的殘基。該配體的合成路線(a)制備粗制品；(b)純化粗制品，得精制品。有靶向性、半衰期長、弛豫率高、用量少、造影圖像清晰、毒性低和對肝癌進(jìn)行檢測效果好的優(yōu)點。
文檔編號A61K49/06GK101628120SQ200910056090
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者宋春梅, 亮 張, 梁晟斌 申請人:華東師范大學(xué)