專利名稱：：一種保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物；本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
："肝喜樂膠囊"是一種經(jīng)典的中成藥。收載于國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)第13冊(cè)，90頁，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)為WS3-B-2529，由齊墩果酸、五味子浸膏、刺五加浸膏三味藥物制成膠囊劑。肝喜樂膠囊具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能，主要用于治療急性肝炎，遷延型慢性肝炎和肝硬化等癥。該制劑為膠囊劑，處方量為齊墩果酸10g、五味子浸膏100g、刺五加浸膏50g，制備方法為將三味藥與適量淀粉、碳酸鈣、混勻，烘干，粉碎成細(xì)粉，過篩，裝入膠囊，制成1000粒。其中，五味子浸膏的制備方法為取五味子，干燥，粉碎，加75%乙醇回流提取二次，第一次6小時(shí)，第二次4小時(shí)，合并提取液，減壓加收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)80%以上，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮成相對(duì)密度1.281.30(8(TC測(cè))，即得。由該方法制備的膠囊劑體積大，不便于中老年人、婦女等吞服困難的患者服用，且崩解慢(約需1020分鐘)、溶出速度慢，吸收、顯效慢，臨床推廣應(yīng)用有一定局限性。此外，本發(fā)明原料中，齊墩果酸、五味子浸膏主要有效成份為聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素，如五味子甲素、乙素、醇甲、醇乙、丙素、酯甲、酯乙等，均為脂溶性物質(zhì)，難以制成溶散性較好的顆粒劑，僅能制成膠囊劑，目前尚無將肝喜樂膠囊制備成顆粒劑的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明提供了一種具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制備成的顆粒劑，藥物原料齊墩果酸0.75-1.25%五味子浸膏9-11%剌五加浸膏4-6%藥用輔料淀粉22-25%蔗糖50-55%聚維酮K306-9%甜菊素0.25-0.75%。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制備成的顆粒劑，藥物原料3齊墩果酸1.0%五味子浸膏9.7%刺五加浸膏4.8%藥用輔料淀粉23.2%蔗糖52.2%聚維酮K308.7%甜菊素0.5%。其中，顆粒劑中每4克含五味子以以五味子甲素(C24H3206)計(jì)不得少于2.3毫克;齊墩果酸(C3QH4803)應(yīng)為標(biāo)識(shí)量的90%110%。聚維酮K30,為白色至乳白色粉末；無臭或稍有特臭，無味；有吸濕性。在水、乙醇、異丙醇或三氯甲垸中溶解，在丙酮或乙醇中不溶。聚維酮K30具有粘合、增稠、助懸、分散、助溶、絡(luò)合、成膜等特性和作用，在藥劑中用作增稠劑、助懸劑、分散劑、助溶劑、絡(luò)合劑前體藥物制劑載體劑、粘合劑、成膜材料、包衣材料和緩釋材料等。主要用于如下幾個(gè)方面1、廣泛用作片劑、顆粒等的粘合劑用量為3-15%g/g，溶液濃度為0.5-5%(g/ml)。2、可作為注射助溶劑和分散劑；3、作增稠劑；4、與碘鉻合；5、作薄膜包衣材料和緩釋骨架材料。聚維酮K30通常在液體制劑中用作助溶劑、助懸劑、分散劑；在固體制劑中通常僅作為粘合劑。本發(fā)明藥物顆粒是混懸顆粒，屬于固體制劑，加入聚維酮K30起助懸作用，其用量多少?zèng)Q定于原料藥的性質(zhì)。本發(fā)明提供了該藥物組合物的制備方法，所述原料中，蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70±10°C、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80士1(TC干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。本發(fā)明還提供了該藥物組合物原料五味子浸膏的制備方法，取五味子，干燥，粉碎，過16目篩，加75%乙醇回流提取二次，第一次加5倍量75%乙醇回流提取6小時(shí)，第二次加4倍量75%乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并于80。C濃縮至相對(duì)密度1.251.28(80。C測(cè))，再加乙醇使含醇量達(dá)80%，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并于80。C濃縮至相對(duì)密度1.281.30(80。C測(cè))，即得。剌五加浸膏可采用市售產(chǎn)品。其中，將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水稀釋，能夠噴霧一步制粒；用20%的聚維酮00水溶液作粘合劑，解決了所制顆粒粒徑小的問題；用聚維酮K30助懸后成功將脂溶性物質(zhì)制成溶散性較好的顆粒劑。本發(fā)明藥物顆粒劑既能保持肝喜樂膠囊生產(chǎn)方便、攜帶方便、服用方便、貯藏方便等的優(yōu)點(diǎn)，又能克服肝喜樂膠囊崩解慢、不適于吞服困難的患者服用等缺點(diǎn)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。如①在水中迅速形成混懸液，便于口服，特別適用于吞咽固體制劑困難的病人，可改善該類病人的服藥順從性。②本發(fā)明藥物顆粒在水中迅速崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒，形成混懸液，口服后在胃腸道分布面積大，有利于藥物溶出和吸收。以下通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。具體實(shí)施方式-實(shí)施例1本發(fā)明藥物顆粒劑的制備原料(單位克)藥物原料齊墩果酸10g五味子浸膏100g剌五加浸膏50g藥用輔料淀粉240g蔗糖540g聚維酮K3090g甜菊素5g。其制備方法是，所述的處方中蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70±10°C、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80士1(TC干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。實(shí)施例2本發(fā)明藥物顆粒劑的制備,藥物原料齊墩果酸1.0%五味子浸膏9.7%刺五加浸膏4.8%藥用輔料淀粉23.2%蔗糖52.2%聚維酮K308.7%甜菊素0.5%。其制備方法是，所述的處方中蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70士1(TC、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80士10。C干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。實(shí)施例3本發(fā)明藥物顆粒劑的制備藥物原料齊墩果酸0.75%五味子浸膏11%剌五加浸膏4%藥用輔料淀粉25%蔗糖50%聚維酮K309%甜菊素0.25%。其制備方法是，所述的處方中蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70土icrc、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80士1(TC干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。實(shí)施例4本發(fā)明藥物顆粒劑的制備藥物原料齊墩果酸1.25%五味子浸膏9%刺五加浸膏6%藥用輔料淀粉22%蔗糖55%聚維酮OO6%甜菊素0.75%。其制備方法是，所述的處方中蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入'2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70士1(TC、霧化壓力0.3士0.05Mpa，并于80±l(TC干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。實(shí)施例5本發(fā)明藥物的鑒別方法取本發(fā)明藥物5g，研細(xì)稱取細(xì)粉2g，加氯仿5ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液作為供試溶液。(l)照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，精密稱取在105X:干燥至恒重的齊墩果酸對(duì)照品10mg，量10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每lml中含齊墩果酸lmg)，作為對(duì)照品溶液。取對(duì)照品溶液5ii1及供試品溶液2yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-甲醇(4:13:l)為展開齊U，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，于105。C烘數(shù)分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個(gè)紫紅色斑點(diǎn)。(2)取五味子甲素和五味子乙素，加氯仿制成每lml各含lmg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，取供試品溶液4ul，對(duì)照品溶液2ti1，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以石油醚(306(TC)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:l)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。(3)取刺五加對(duì)照藥材lg，加甲醇1(M，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液及對(duì)照藥材溶液各10ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-甲醇(4:13:l)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯一個(gè)相同顏色熒光斑點(diǎn)。實(shí)施例6本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的輔料及輔料選擇的試驗(yàn)1、五味子浸膏制備工藝研究(1)因素選擇原標(biāo)準(zhǔn)中五味子提取工藝已對(duì)提取方法、提取溶媒、提取時(shí)間、提取次數(shù)進(jìn)行了考察，通過分析，工藝也基本合理，故本試驗(yàn)不再對(duì)其進(jìn)行考察，主要對(duì)影響提取效果的其它因素進(jìn)行考察。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料和五味子所含有效成分的理化性質(zhì)，確定藥材粉碎細(xì)度、75%乙醇用量、第三次回流前藥液含醇量3個(gè)因素，每個(gè)因素取3個(gè)水平，進(jìn)行U(34)正交試驗(yàn)。提取考察時(shí)，采用同一批藥材，重點(diǎn)考察各因素對(duì)提取效果的影響，并結(jié)合生產(chǎn)成本、能源等方面進(jìn)行綜合考慮，選擇最優(yōu)方案。(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇選擇五味子浸膏中五味子甲素轉(zhuǎn)移率為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選最佳工藝條件。其依據(jù)及含量測(cè)定方法如下①指標(biāo)選擇的依據(jù)五味子中主要成分為木脂素類成分，提取物收率高低并不能完全反映有效成份提取情況，五味子甲素為五味子木脂素類成分之一，具有保肝的作用，其轉(zhuǎn)移率的高低能間接反應(yīng)五味子木脂素類成分轉(zhuǎn)移率的高低，故選擇五味子甲素轉(zhuǎn)移率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。②五味子甲素含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(2000藥典一部附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；甲醇一水(75:25:)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長為254跳流速1.0ml/min。理論塔板數(shù)按五味子甲素峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。五味子甲素對(duì)照品溶液的制備精密稱取五味子甲素對(duì)照品適量，加甲醇配制成每lml中含五味子甲素20ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。供試品溶液的制備取五味子浸膏0.25g，精密稱定，置具塞錐形瓶中。精密加入甲醇100ml，稱定重量。超聲提取50分鐘，取出，密閉放置至室溫。擦凈，甲醇補(bǔ)足重量。濾過，取續(xù)濾液5ml，作為供試品溶液。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各lOlU，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。(3)考察試驗(yàn)按以上試驗(yàn)方案進(jìn)行，取五味子100g，干燥，粉碎，過篩，加75%乙醇回流提取二次，第一次回流提取6小時(shí)，第二次回流提取4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度1.251.28(80°C測(cè))，再加乙醇使含醇量達(dá)C濃度，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并于80°C以下濃縮至相對(duì)密度1.281.30(8(TC測(cè))，即得。試驗(yàn)安排及結(jié)果見表l、表2、表3。7表l因素水平表因素水平ABC藥材粉碎細(xì)度75%乙醇用量(倍)第三次回流前藥液含醇量(％)1'10768021654853203290表2正交試驗(yàn)結(jié)果及方差分析表試驗(yàn)號(hào)因素試驗(yàn)結(jié)果A藥材粉碎細(xì)度(目)B75%乙醇用量(倍)C第三次回流前藥液含醇量(％)D空白提取物收率(%)五味子甲素含量(mg/g)五味子甲素轉(zhuǎn)移率(%)1107680121.605.6852.242105485219.696.8757.533103290315.855.2335.304167685323.667.8178.665165490120.048.2370.196163280221.467.4367.877207690221.027.0763.258205480324.058.0782.559203285121.117,3065.59Ij48.3664.7267.5562.67IIj72.2470.0967.2662.88IIIj70.4656.2556.2565.51Rj23.8813.8411,312.83SSj1061.93292.09249.3114.95注五味子甲素轉(zhuǎn)移率7=五味子浸膏中五味子甲素百分含量x浸膏重量藥材投料量x藥材中五味子甲素百分含量表3顯著性檢驗(yàn)表xl00%方差來離差平方和自由度方差F值顯著性A1061.932530.96671.031*B292.092146.04619.538氺C249.312124,65516.676誤差e14.9527.475經(jīng)査F分布臨界值表得F0.05(2，2)=19.00，把上面的結(jié)果列入方差分析表。"*"表示有顯著性意義。正交試驗(yàn)直觀分析和方差分析均顯示，最佳方案為A2B2d，且因素C對(duì)五味子甲素轉(zhuǎn)移率影響不顯著，綜合提取效能和生產(chǎn)成本等因素，選擇最佳工藝條件為藥材粉碎后過16目篩，第一&提取時(shí)加75%乙醇5倍量、第二次加4倍量、第三次回流前加乙醇使藥液含醇量達(dá)80%，據(jù)此條件驗(yàn)證三批，結(jié)果見表4。8表4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>備注考察量100g由驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果可見，用正交試驗(yàn)所優(yōu)選的條件制備五味子浸膏，五味子甲素轉(zhuǎn)移率均比正交試驗(yàn)時(shí)高，且波動(dòng)不大，可見該提取工藝條件是合理、可行及穩(wěn)定的。綜上所述，五味子浸膏的制備工藝為取五味子，干燥，粉碎，過16目篩，加75%乙醇回流提取二次，第一次加5倍量75%乙醇回流提取6小時(shí)，第二次加4倍量75%乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并于80。C濃縮至相對(duì)密度L251.28(8(TC測(cè))，再加乙醇使含醇量達(dá)80%，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并于8(TC濃縮至相對(duì)密度1.281.30(80。C測(cè))，即得。2、成型工藝研究2.1規(guī)格、服用量的確定根據(jù)肝喜樂膠囊的處方和服用量，結(jié)合臨床應(yīng)用和制備工藝的需要，將本發(fā)明藥物顆粒的規(guī)格定為每袋裝4g(含齊墩果酸40mg)。初步設(shè)計(jì)制劑處方如下表5處方設(shè)計(jì)表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按以上處方進(jìn)行了預(yù)試，結(jié)果表明所確定的規(guī)格是可行的。因原劑型肝喜樂膠囊服用量為一次4粒，一日3次，即一次服用量相當(dāng)予齊墩果酸40mg、五味子浸膏400mg、刺五加浸膏200mg，根據(jù)所確定的制劑規(guī)格，本發(fā)明藥物顆粒的服用量為一次4g，一日3次。本處方原料藥用量和服用量均與原劑型一致。.2.2輔料篩選(1)、輔料種類選擇①填充劑因本發(fā)明藥物為混懸性顆粒劑，輔料用量大，宜選擇混懸性好，價(jià)廉易得的輔料'，參考相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分別用淀粉、可溶性淀粉、糊精作填充劑，設(shè)計(jì)制劑處方如下表表6填充劑篩選處方設(shè)計(jì)表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)方法按各處方中數(shù)量的1/2稱取原輔料，混勻，制成軟材，用14目篩制粒，于6080'C干燥，用10目篩整粒，取1060目之間的顆粒為合格顆粒，計(jì)算合格顆粒收率。合格顆粒重量(g),合格顆粒收率=500(g):100%并以制粒難易、合格顆粒收率、顆粒松緊度、溶化性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)各試驗(yàn)結(jié)果按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)a.制粒難易以制粒較容易，不粘篩網(wǎng)為100分，根據(jù)制粒難易程度酌瞎給分。b.合格顆粒收率評(píng)分b二合格顆粒收率X100。c.顆粒粒度按中國藥典2000年版一部附錄IC檢査，計(jì)算出不能通過一號(hào)篩和能通過四號(hào)篩的顆粒和粉末總和的百分比設(shè)為x%，根據(jù)藥典規(guī)定，粒度不得過8%，即x二8時(shí)粒度評(píng)分為60分，制定評(píng)分公式如下顆粒粒度評(píng)分c=100-5x。d.溶化性按中國藥典2000年版一部附錄IC檢査，以顆粒能迅速崩解并混懸均勻者為100分，將試驗(yàn)結(jié)果與此標(biāo)準(zhǔn)相比較酌情給分。因?yàn)楸驹囼?yàn)主要考察填充劑對(duì)成型工藝的影響，所以將a、b、c、d的權(quán)重系數(shù)分別定為0.2、0.4、0.3、0.l進(jìn)行綜合評(píng)分，即綜合評(píng)分y=0.2a+0.4b+0.3c+0.ld試驗(yàn)結(jié)果見表7:表7填充劑篩選試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，選用淀粉作為本發(fā)明藥物的填充劑效果最佳，且淀粉價(jià)廉易得，從性能和成本等各方面綜合考慮，確定選擇淀粉為本發(fā)明藥物的填充劑。②助懸劑本發(fā)明藥物齊墩果酸不溶于水，為了確保主藥在水中能混懸均勻，需加入適量助懸劑，參考相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合生產(chǎn)成本，主要選擇聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉進(jìn)行了考察，設(shè)計(jì)制劑處方如下-表8助懸劑篩選處方設(shè)計(jì)表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)同①，并將試驗(yàn)與處方l相比較。因?yàn)楸驹囼?yàn)主要考察助懸劑的影響，所以將a、b、c、d的權(quán)重系數(shù)分別定為0.2、0.2、0.2、0.4進(jìn)行綜合評(píng)分，即綜合評(píng)分y=0.2a+0.2b+0.2c+0.4d試驗(yàn)結(jié)果見表9表9助懸劑篩選試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，選用聚維酮K30作為本發(fā)明藥物的助懸劑效果最佳，明顯優(yōu)于羧甲基纖維素鈉，聚維酮K30通常在液體制劑中作為助溶劑，本發(fā)明藥物是將親水性較強(qiáng)的聚維酮K30在固體制劑中作為助懸劑使用，制備的顆粒崩解迅速，有利于提高齊墩果酸的溶出度，為本發(fā)明藥物最優(yōu)選助懸劑。③f^味劑因主藥有一定苦味和澀味，所以需要使用矯味劑調(diào)節(jié)口感。參考相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，并綜合矯味效果與成本，選擇蔗糖和甜菊素為本發(fā)明藥物的矯味劑。(2)、輔料用量的篩選①處方設(shè)計(jì)為了篩選輔料的最佳用量，參考相關(guān)文獻(xiàn)和前述試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了如下處方表10輔料用量篩選處方設(shè)計(jì)表口々叩a齊墩果酸五味子浸膏刺五加浸膏聚維酮K30蔗糖淀粉單位gggggG處方51010050130260480處方61010050120330420處方71010050110400360處方81010050-100470300處方9101005090540240處方10101005080610180②試驗(yàn)方法及結(jié)果試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)同前。因?yàn)楸景l(fā)明藥物為混懸顆粒劑，故將溶化性和合格顆粒收率評(píng)分權(quán)重系數(shù)分另定為0.3，制粒難易和粒度評(píng)分的權(quán)重系數(shù)分別定為0.2，即綜合評(píng)分y=0.2a+0.3b+0.2c+0.3d試驗(yàn)結(jié)果見下表表ll輔料用量篩選處方設(shè)計(jì)表處方評(píng)價(jià)項(xiàng)目a制粒難易b合格顆粒收率c粒度d溶化性y綜合評(píng)分試驗(yàn)結(jié)果易59.7%3.74%混懸不均勻570.17項(xiàng)目評(píng)分9059.781.360試驗(yàn)結(jié)果易71.4%3.87%能基本混懸均勻678.55項(xiàng)目評(píng)分8571.480.780試驗(yàn)結(jié)果較易70.8%2.43%能基本混懸均勻783.81項(xiàng)目評(píng)分9070.887.8590試驗(yàn)結(jié)果較易77.6%2.57%能混懸均勻889.21項(xiàng)目評(píng)分10077.687.1595試驗(yàn)結(jié)果較易83.4%1.96%迅速崩解并混懸均勻92.069項(xiàng)目評(píng)分9583.490.2100試驗(yàn)結(jié)果較易72.2%2.13%迅速崩解并混懸均勻88.5310項(xiàng)目評(píng)分9572.289.35100試驗(yàn)結(jié)果表明，處方9的收率較高、溶化性較好，綜合評(píng)分最高，故選擇處方9為最佳制劑處方。③矯味劑用量的篩選由于處方9制得的顆粒有一定的苦味和澀味，需加大矯味劑用量，但蔗糖用量太大成品容易吸濕結(jié)塊，為止又在原處方中加入甜度較大的甜菊素，12并對(duì)用量進(jìn)行了篩選。試驗(yàn)方法取處方9制得的顆粒50g，分別加入不同比例的甜菊素，混勻，取顆粒4g，加80ml熱水分?jǐn)噭颍容^藥液的口感，據(jù)此選擇矯味劑用量，結(jié)果見下表表12輔料用量篩選結(jié)果表項(xiàng)目<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制成1000g2.3成型工藝條件研究(1)、原輔料預(yù)處理為保證成品質(zhì)量均一，需控制原輔料的細(xì)度。根據(jù)原輔料的性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)姆鬯榧?xì)度因齊墩果酸用量少，且不溶于水，所以將其過100目篩；蔗糖粉碎后過60目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，備用。(2)、制粒方法選擇制粒方法是顆粒劑成型工藝的關(guān)鍵，由于本發(fā)明藥物含中藥浸膏，如用混合攪拌制粒在大生產(chǎn)時(shí)不易控制，操作復(fù)雜，合格顆粒收率也較低；而流化床制粒能將混合、制粒、干燥一步完成，具有生產(chǎn)工藝易于控制、操作簡單、生產(chǎn)周期短、合格顆粒收率高、成品質(zhì)量均一的特點(diǎn)。因此，選擇用輔料和齊墩果酸為母核，以浸膏和聚維酮K30水溶液為粘合劑，用噴霧干燥制粒機(jī)進(jìn)行制粒(即一步制粒)。(3)、工藝條件考察①浸膏稀釋方法選擇由于浸膏較稠，一步制粒時(shí)不能霧化均勻，故需進(jìn)行稀釋后噴霧，參考相關(guān)文獻(xiàn)和及預(yù)試結(jié)果，選擇稀釋方法為將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻后作粘合劑噴入制粒。②聚維酮K30水溶液濃度選擇因浸膏量較少，制粒后顆粒粒徑偏小，為了增大顆粒粒徑，在噴完浸膏后，再噴入聚維酮K30水溶液制粒，參考相關(guān)文獻(xiàn)和及預(yù)試結(jié)果，確定配制成20%的聚維酮K30水溶液作粘合劑制粒。③制粒時(shí)物料溫度和霧化壓力選擇物料溫度和霧化壓力對(duì)成粒效果影響較大，為此，對(duì)其進(jìn)行了考察。分別設(shè)定不同的物料溫度和霧化壓力進(jìn)行制粒，觀察成粒效果，結(jié)果如下表表13物料溫度和霧化壓力選擇表試驗(yàn)號(hào)物料溫度rc)霧化壓集力(MPa)成粒效果1850.4成?？?，顆粒偏細(xì)2850.3成粒慢，顆粒偏細(xì)、偏松3700.25成粒慢，顆粒粒度好、硬度適宜4700.35成粒較快，顆粒粒度好、硬度適宜5550.3成粒較慢，顆粒偏細(xì)6550.4成粒較慢，顆粒偏細(xì)、偏硬試驗(yàn)結(jié)果表明，物利-溫度70匸、霧化壓力.3Mpa時(shí)成粒效果較好，故制粒時(shí)需將物料溫度控制在70±10°C、霧化壓力0.3±0.05Mpa為宜。④干燥時(shí)物料溫度和干燥時(shí)間選擇干燥溫度和干燥時(shí)間對(duì)顆粒的水分影響較大，為此，對(duì)其進(jìn)行了考察。分別設(shè)定不同的干燥溫度和干燥時(shí)間，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定顆粒水分，結(jié)果如下表表14干燥溫度和干燥時(shí)間選擇結(jié)果表試驗(yàn)號(hào)干燥溫度rc)干燥時(shí)間(分鐘)顆粒水分(％)190102.7%290201.1%380202.5%.480301.2%565303.2%665501.6%試驗(yàn)結(jié)果表明，隨著干燥溫度升高、時(shí)間延長，顆粒水分越低，因本發(fā)明藥物中有效成分對(duì)溫度不敏感，綜合考慮，確定干燥條件為干燥溫度80土icrc、干燥時(shí)間為30分鐘。⑤整粒時(shí)篩目選擇根據(jù)中國藥典2000年版一部附錄IC對(duì)顆粒劑粒度的要求，為了確保本發(fā)明藥物粒度符合規(guī)定，選擇IO目和60目篩進(jìn)行整粒。⑥放大驗(yàn)證試驗(yàn)及混合均勻性考察據(jù)前述試驗(yàn)選定的最優(yōu)處方和工藝條件，批量放大為10000g，用噴霧干燥制粒機(jī)制得一批顆粒(批號(hào)為030801)，結(jié)果見下表表15放大驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表顆粒性狀顆粒水分oo合格顆粒收率oo顆粒粒度(％)溶化性口感黃褐色顆粒，味甜，微酸、澀0,90%90.11.85迅速崩解并混懸均勻味甜，幾乎無苦味試驗(yàn)結(jié)果表明，選定的最優(yōu)處方和工藝條件是合理可行的。為了保證成品質(zhì)量均一性，為此以顆粒中齊墩果酸含量均勻性為考察指標(biāo)，考察了制粒后顆粒混合的均勻性。試驗(yàn)方法將制粒后合格顆粒分為上中下三層，每層選兩個(gè)點(diǎn)取樣測(cè)定齊墩果酸含量，計(jì)算6個(gè)點(diǎn)的RSD值。含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；乙腈一水一磷酸(75:25:0.42)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為210nm，流速1.Oml/min。理論塔板數(shù)按齊墩果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。齊墩果酸對(duì)照品溶液制備精密稱取在105"C干燥至恒重的齊墩果酸對(duì)照品12mg，量100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每lml中含齊墩果酸約120ug)，作為齊墩果酸對(duì)照品溶液。供試品溶液的制備取本發(fā)明藥物顆粒適量，混勻，研細(xì)，取細(xì)粉0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中。精密加入甲醇25ml，稱定重量。超聲提取50分鐘，取出，密閉放置至室溫。擦凈，甲醇補(bǔ)足重量。濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各lOtil，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。結(jié)果見下表表16顆?；旌系木鶆蛐越Y(jié)果表取樣點(diǎn)123456平均RSD9i齊墩果酸含量(mg/g)10.1810.3010.0410.1310.149.9710.131.13試驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒平均含量與村示含量偏離較小，RSD<2%，一步制粒后顆粒中有效成分含量較均勻，不需要再進(jìn)行混合，選定的工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量符合規(guī)定的成品，工藝是合理可行的。⑦顆粒流動(dòng)為保證分劑量的準(zhǔn)確和分裝過程的順利進(jìn)行，對(duì)顆粒的休止角進(jìn)行了考察。試驗(yàn)方法分別取放大驗(yàn)證試驗(yàn)的本發(fā)明藥物顆粒粉末適量，取3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標(biāo)紙3cm處，小心地將顆粒分別沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑R，計(jì)算出休止角(tga=H/R)，計(jì)算結(jié)果，每號(hào)實(shí)驗(yàn)測(cè)定2次，取平均值做為實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果見下表表17粉末休止角測(cè)定結(jié)果試驗(yàn)號(hào)休止角(°).平均休止角(°)131.02.29.729.95329.2可見，顆粒的休止角小于4(T，其流動(dòng)性能滿足顆粒分裝的要求。⑧臨界相對(duì)濕度環(huán)境濕度對(duì)分裝過程影響較大，為保證分裝過程的順利進(jìn)行，對(duì)顆粒臨界相對(duì)濕度進(jìn)了考察。試驗(yàn)方法稱取待分裝6份，各約3g，精密稱定，將其置于不同相對(duì)濕度環(huán)境下，放置7天，測(cè)其重量變化，計(jì)算吸水率，結(jié)果見表18。表18臨界相對(duì)濕度測(cè)定數(shù)據(jù)相對(duì)濕度(％)405060708090皮重(g)31.013029.672232.310834.513528.013133.4519顆粒重(g)3.99223.63363.89803.49673.99893.8619吸水量(g)0.13050.14460.17000.22340.40510.5978吸水率(％)3.273.984.366.3910.1315.48本發(fā)明藥物顆粒的臨界相對(duì)濕度為67%。即在總混、分裝及貯存時(shí)，環(huán)境濕度必須控制在67%以下，以減少水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響、保證生產(chǎn)順利進(jìn)行。⑨分裝用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，檢查裝量差異和復(fù)合膜的密封i:，合格后開始分裝，分裝過程中每隔30分鐘檢查一次裝量差異。中試生產(chǎn)及一般質(zhì)量檢査3.1五味子浸膏制備按上述五味子浸膏制備工藝分別用三批藥材投料進(jìn)行了十批中試生產(chǎn)，其數(shù)據(jù)及一般質(zhì)量檢查結(jié)果見下表表19五味子浸膏中試生尸質(zhì)3、浸膏批號(hào)所用藥材批號(hào)藥材投料量(kg)藥材五味子甲素含量(%)浸膏重量(kg)浸膏中五味子甲素含量(%)浸膏收率(%)五味子甲素轉(zhuǎn)移率(%)03070103060130.0.1736.250.7320.8487.52030702030601300.1736.190.7520.6389.50030703030601300.1735.900.7919.6789.88030704030602300.1365.530.6418.4287.24030705030602300.1365.450.6618.1588.09030706030602300.1365.640.6118.8184.10030707030602300.1365.380.6717.9488.13030708030603300.2356.650.8822.1783.41030709030603300.2356.071.0120.2387.13030710030603300.2356.130.9920.4385.90平均值300.1775.920.7719.7387.09注五味子甲素轉(zhuǎn)移率浸膏中五味子甲素百分含量x浸膏重」xl00%藥材投料量x藥材五味子甲素百分含量3.2本發(fā)明藥物顆粒制備按上述本發(fā)明藥物顆粒制備工藝投料進(jìn)行10批中試生產(chǎn)，其數(shù)據(jù)及一般質(zhì)量檢査結(jié)果見表20、表21和表22。16表20十批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上表可知，十批中試生產(chǎn)的樣品，按照《中國藥典》2000年版一部制劑通則及自定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查，結(jié)果均符合要求，所擬定工藝是合理、可行的。綜上所述通過對(duì)本發(fā)明藥物顆粒的工藝合理性研究，確定其制備工藝如下五味子浸膏的制備:取五味子，干燥，粉碎，過16目篩，加75%乙醇回流提取二次，第一次加5倍量75%乙醇回流提取6小時(shí)，第二次加4倍量75%乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并于8(TC濃縮至相對(duì)密度1.251.28(8(TC測(cè))，再加乙醇使含醇量達(dá)80%，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并于8(TC濃縮至相對(duì)密度1.281.30(8(TC測(cè))，即得。本發(fā)明藥物顆粒的制備將蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩、淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和刺五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70±10°C、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80士10。C干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢査水分和粒度，符合規(guī)定后用自動(dòng)顆粒分裝機(jī)進(jìn)行分裝，每袋裝4g，包裝，即得。實(shí)施例7本發(fā)明藥物含量測(cè)定方法齊墩果酸儀器與試藥SPD—10A紫外檢測(cè)器、LC-10AT高效液相泵(日本島津)、DiamonsiT(鉆石)ds色譜柱(51^，150X4.6mm)、腦OO色譜工作站(浙江大學(xué))；Sartorius-CP225D電子天平(感量0.lmg;0.Olmg);超聲清洗儀(250w，40kHz);甲醇為色譜純；其余試劑均為分析純。齊墩果酸對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)110715-200212)對(duì)照品溶液的制備精密稱取五味子甲素對(duì)照品適量，加甲醇配制成每lml中含五味子甲素20ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。'供試品溶液的制備方法考察樣品來源自制樣030801提取方法的比較考察了超聲提取與回流提取的差異超聲提取精密稱定細(xì)粉0.3g，置具塞錐形瓶中。精密加入甲醇25ml，稱定重量。超聲提取50分鐘，取出，密閉放置至室溫。擦凈，甲醇補(bǔ)足重量。濾過，取續(xù)濾液5ml，作為供試品溶液?；亓魈崛【芊Q定細(xì)粉0.3g，置具塞錐形瓶中。精密加入甲醇25ml，稱定重量。水浴回流提取50分鐘，取出，密閉放置至室溫。擦凈，甲醇補(bǔ)足重量。濾過，取續(xù)濾液5ml，作為供試品溶液。取以上供試液依法測(cè)定，結(jié)果見表23。表23提取方法比較<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)果表明超聲提取與回流提取對(duì)齊墩果酸的提取能力基本一致，因?yàn)槌曁崛〔僮鬏^為簡便，故選用。超聲時(shí)間的選擇考察了超聲30min、50min、70min對(duì)齊墩果酸的提取效能。結(jié)果見表24。表24超聲時(shí)間的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結(jié)果證明，齊墩果酸在提取50min后，含量達(dá)到平衡，可認(rèn)為超聲提取50min，即能完全提取制劑中所含齊墩果酸。系統(tǒng)適應(yīng)性條件的考察樣品來源自制樣030801流動(dòng)相的選擇參考肝喜樂片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-2529-97)中齊墩果酸含量測(cè)定項(xiàng)下使用的流動(dòng)相系統(tǒng)乙腈一水一磷酸(75:25:0.42)，在此條件下進(jìn)樣測(cè)定，齊墩果酸色譜峰分離良好，各項(xiàng)系統(tǒng)參數(shù)均滿足測(cè)定要求，故選用。測(cè)度波長的選擇取齊墩果酸對(duì)照品適量，以流動(dòng)相制成約20Pg/ml的溶液，以流動(dòng)相為空白，在200400nm下作紫外光譜掃描。結(jié)果在齊墩果酸在208nm處有最大吸收，故選擇在208nm處測(cè)定。陰性干擾試驗(yàn)依照擬定處方制取不含齊墩果酸的樣品，、依法測(cè)定結(jié)果在與齊墩果酸對(duì)照品相同的保留時(shí)間位置無色譜峰干擾，表明陰性無干擾。線性關(guān)系的考察精密稱取齊墩果酸對(duì)照品24.56mg至25ml量瓶，甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密量取儲(chǔ)備液lml、2ml、4ml、6ml、8ml至25ml量瓶，甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別精密吸取上述梯度對(duì)照溶液各lOtil，注入色譜儀。測(cè)定，記錄色譜峰面積。結(jié)果見表25。表25齊墩果酸線性關(guān)系考察<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結(jié)果表明齊墩果酸在39.3yg/ml314.37ug/ml濃度間，進(jìn)樣量為10yl吋。即0.393ug3.144ixg范圍內(nèi)，呈良好的線性關(guān)系。精密度試驗(yàn)取本發(fā)明藥物，依法制備為供試液，重復(fù)進(jìn)樣檢測(cè)5次，記錄色譜峰面積。計(jì)算，結(jié)果見表26。表26精密度考察編號(hào)12345平均RSD峰面積440654.7442090.5440527.4441339.0439321.3440786.60.22%五次測(cè)定的RSD^0.22M，結(jié)果表明精密度良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)取本發(fā)明藥物，依法制備為供試液，每間隔2h進(jìn)行測(cè)定，求一個(gè)工作日(8h)內(nèi)，樣品穩(wěn)定性。結(jié)果見表27。表27穩(wěn)定性考察時(shí)間0h2h4h6h8h平均RSD峰面積468418.6468548.147鵬.9471022.4463969.7468608.70.71%8小時(shí)內(nèi)測(cè)定的RSD二0.71X，表明在一個(gè)工作日內(nèi)，供試液穩(wěn)定。樣品重現(xiàn)性試驗(yàn)取批號(hào)為030801樣品5份，依法提取制備供試品液，依法測(cè)定樣品含量，結(jié)果見下表28。表28重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果表編號(hào)12345平均RSD齊墩果酸含量(mg/g)10.0510.0610.0610.0210.0810.050.22%由表28可見，含量平均值為10.05mg/g，RSD=0.22%，表明重現(xiàn)性良好?；厥章试囼?yàn)制取不含齊墩果酸的本發(fā)明藥物顆粒陰性樣品，分別加入齊墩果酸對(duì)照品溶液，使含量為標(biāo)識(shí)含量的80%、100。％、120%,每組3份。依法測(cè)定含量。按下公式求其回收率。結(jié)果見表29。實(shí)測(cè)值回收率=-X100%加入對(duì)照品量表29加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果表No齊墩果酸加入量(mg)齊墩果酸測(cè)得量(mg)回收率(O平均回收(%)RSD12.40802.4101魔0922.40802.4097100.0732.40802.404299.8443.01003.0150100.1753.01003.0663101.87100.340.64%63.01003.0344100.8173.61203.608799.9183.61203.609099.9293.61203.6249魔36由表29可見，平均加樣回收率為100.34%，RSD=1，32%。表明本測(cè)定方案對(duì)齊墩果酸的測(cè)定，無干擾。樣品測(cè)定20采用擬定方法對(duì)中試生產(chǎn)的十批樣品進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果如表30表30制劑中齊墩果酸含量的測(cè)定批號(hào)齊墩果酸含量(mg/袋)n=203藤40.5003濯40.3503100340.1503100440.9403100540.4003100640.7403100740.3503100840.4203100940.2003101040.46量(每袋40mg)的±10%內(nèi)。以上十批樣品含量均在該范圍內(nèi)。五味子甲素儀器與試藥SPD—10A紫外檢測(cè)器、LC-IOAT高效液相泵(日本島津)、Diamonsiltra(鉆石)<:18色譜柱(54，150X4.6ram)、N2000色譜工作站(浙江大學(xué))；Sartorius-CP225D電子天平(感量0.lmg;0.01mg);超聲清洗儀(250w，40kHz);甲醇為色譜純；其余試劑均為分析純。五味子甲素對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)110715-200212)對(duì)照品溶液的制備五味子甲素對(duì)照品溶液制備精密稱取五味子甲素對(duì)照品適量，加甲醇配制成含五味子甲素20tig/ml的溶液，作為五味子甲素對(duì)照品溶液。樣品來源自制樣030801供試品溶液的制備取齊墩果酸含量測(cè)定項(xiàng)下細(xì)粉0.75g，置具塞錐形瓶中。精密加入甲醇25ml，稱定重量。超聲提取50分鐘，取出，密閉放置至室溫。擦凈，甲醇補(bǔ)足重量。濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。系統(tǒng)試驗(yàn)條件試驗(yàn)流動(dòng)相的選擇采用五味子藥材測(cè)定中使用的流動(dòng)相系統(tǒng)對(duì)本發(fā)明藥物進(jìn)行了考察。結(jié)果五味子甲素色譜峰分離良好，色譜峰各項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)參數(shù)均能達(dá)到測(cè)定要求，故選用。陰性干擾試驗(yàn)依照擬定處方制取不含五味子浸膏的樣品，依法測(cè)定結(jié)果在與五味子甲素對(duì)照品相同的保留時(shí)間位置無色譜峰干擾，表明陰性無干擾。精密度試驗(yàn)取本發(fā)明藥物，依法制備為供試液，重復(fù)進(jìn)樣檢測(cè)5次，記錄色譜峰面積。計(jì)算，結(jié)果見表31。21表31精密度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>五次測(cè)定的RSD二O.12%，結(jié)果表明精密度良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)取本發(fā)明藥物，依法制備為供試液，每間隔2h進(jìn)行測(cè)定，求一個(gè)工作日(8h)內(nèi)，樣品穩(wěn)定性。結(jié)果見表32。表32穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>8小時(shí)內(nèi)測(cè)定的RSD-0.72X，表明在一個(gè)工作日內(nèi)，供試液穩(wěn)定。樣品重現(xiàn)性試驗(yàn)取本批樣品5份，依法提取制備供試品液，依法測(cè)定樣品含量，結(jié)果見表33。表33重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由表33可見，含量平均值為0.78mg/g，五次測(cè)定的RSD=0.4%，表明重現(xiàn)性良好。加樣回收率試驗(yàn)取重現(xiàn)性考察樣品，按原法取l/2量供試品，以重現(xiàn)性考察平均含量作為樣品含量。分別按取樣樣品中五味子甲素含量的80%、100%、120%加入五味子甲素對(duì)照品溶液。依法測(cè)定含量，按下公式求其回收率。結(jié)果見34。實(shí)測(cè)值一樣品理論含量回收率=-X100%加入對(duì)照品量表34加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由表34可見，平均加樣回收率為99.36%,RSD=0.38%。結(jié)果表明本測(cè)定方法準(zhǔn)確，無干擾。樣品測(cè)定表35制劑中五味子甲素的測(cè)定批號(hào)五味子甲素含量(11=2)mg/袋03讓2.780310022.810310032.960310042.4603讓2.500310062.340310072.540310083.390310093.880310103.77十批樣品測(cè)定含量均值為2.94mg/袋，考慮到藥材差異大及工業(yè)生產(chǎn)的影響，在五味子甲素含量均值下調(diào)20%，暫定本發(fā)明藥物含五味子以五味子甲素計(jì)不得少于2.3mg/袋。2權(quán)利要求1、一種具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制備成的顆粒劑，藥物原料齊墩果酸0.75-1.25％五味子浸膏9-11％刺五加浸膏4-6％藥用輔料填充劑22-25％助懸劑6-9％矯味劑50.25-55.75％所述的填充劑為淀粉、可溶性淀粉、糊精中的一種或混合；所述的助懸劑為聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉中的一種或混合；所述的矯味劑為蔗糖、甜菊素中的一種或混合。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為淀粉；所述的助懸劑為聚維酮K30;所述的矯味劑為蔗糖與甜菊素混合。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制備成的顆粒劑，藥物原料齊墩果酸1.0%五味子浸膏9.7°/。刺五加浸膏4.8%藥用輔料淀粉23.2%蔗糖52.2%聚維酮K308.7%甜菊素0.5%。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，顆粒劑中每4克含五味子以五味子甲素(:2晶206計(jì)不得少于2.3毫克；齊墩果酸C3。H4803應(yīng)為標(biāo)識(shí)量的90%110%。5、一種制備權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟a、取齊墩果酸、五味子浸膏、刺五加浸膏；—b、取蔗糖粉碎成細(xì)粉，過60目篩，齊墩果酸過100目篩，淀粉、甜菊素過60目篩，加入噴霧干燥制粒機(jī)混勻后作母核；將五味子浸膏和剌五加浸膏加入2倍量熱水，攪勻，聚維酮K30加水配制成20%水溶液，分別噴入制粒鍋內(nèi)，一步制粒，制粒時(shí)將物料溫度控制在70士1(TC、霧化壓力0.3±0.05Mpa，并于80±l(TC干燥30分鐘，干燥后顆粒用10目和60目篩進(jìn)行整粒，并檢查水分和粒度，符合規(guī)定后分裝，即得。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的五味子浸膏的制備方法為取五味子，干燥，粉碎，過16目篩，加75%乙醇回流提取二次，第一次加5倍量75%乙醇回流提取6小時(shí)，第二次加4倍量75%乙醇回流提取4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并于8(TC濃縮至相對(duì)密度1.251.28(8(TC測(cè))，再加乙醇使含醇量達(dá)80%，回流2小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，并于80。C濃縮至相對(duì)密度1.281.30(80。C測(cè))，即得。全文摘要本發(fā)明提供了一種具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能的藥物組合物，它是由下述重量量百分比的原料制成的藥劑，所述的藥劑劑刑為顆粒劑。藥物原料齊墩果酸0.75-1.25％、五味子浸膏9-11％、刺五加浸膏4-6％；藥用輔料淀粉22-25％、蔗糖50-55％、聚維酮K306-9％、甜菊素0.25-0.75％。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明藥物顆粒劑克服肝喜樂膠囊崩解慢、不適于吞服困難的患者服用的缺點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P1/16GK101502562SQ20091005868公開日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月24日優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日發(fā)明者張文杰,偉李,李謝申請(qǐng)人:四川旭華制藥有限公司