專利名稱：鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及凍干制劑領域，更具體地說它是一種鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法。
背景技術：
鹽酸頭孢甲肟(Cephathiamidine)是β-內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、殺菌力強、血藥濃度高、組織分布廣、副反應少等優(yōu)點。臨床上主要用于敗血癥；燒傷、手術創(chuàng)傷的繼發(fā)感染；肺炎，支氣管炎，支氣管擴張合并感染，慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)感染；膿胸；膽囊炎、肝膿腫；腹膜炎；腎盂腎炎，膀胱炎；前庭大腺炎，子宮內膜炎，附件炎，盆腔炎；髓膜炎。
專利03117380.2公開了鹽酸頭孢甲肟粉針劑的制備方法，通過在鹽酸頭孢甲肟中加入精氨酸助溶，使得鹽酸頭孢甲肟制備為粉針劑。
專利200810139626.5公開了鹽酸頭孢甲肟粉針劑的制備方法，將鹽酸頭孢甲肟原料凍干后分裝。
專利200810163511.X公開了鹽酸頭孢甲肟凍干粉針劑的制備方法，將鹽酸頭孢甲肟制備為脂質體后分裝凍干。
在現(xiàn)有技術中，鹽酸頭孢甲肟做成脂質體凍干粉針，存在制備復雜，成本高的缺點。而粉針分裝劑，存在無菌控制度不高，收率低，質量不穩(wěn)定等缺點。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，該制備方法所得的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針具有收率高，水分含量低，無菌控制度高于粉針劑，質量穩(wěn)定，復溶性好等優(yōu)點。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的本發(fā)明采用如下技術方案，鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，它包括如下步驟 (1)將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸加入到新制注射用水中溶解； (2)步驟(1)得到的溶液中加入活性炭，無菌過濾； (3)將步驟(2)的濾液冷凍干燥，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針。
其特征在于步驟(1)所述的溶液包括用新制注射用水將處方量的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸溶解；步驟(2)中將溶解后的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸溶液馬上加入活性炭脫色、過濾，其中活性炭的加入量為所配溶液量的1.0-2.5g/100ml；步驟(3)所述的濾液分裝冷凍干燥包括將溶液在灌裝機中分裝，在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40℃至-30℃維持冷凍3-5小時，抽真空，在緩慢升溫至低共熔點以下，真空干燥至真空度維持在5-10pa時繼續(xù)升溫，在2-4小時內升溫至25℃-30℃，維持至真空度不再變化為止。
在上述技術方案中，所述的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸在注射用水中溶解，注射用水溫度為70-80℃，鹽酸頭孢甲肟和精氨酸的質量百分比為1.0∶0.1～1.0∶1.0。
在上述技術方案中，所述活性炭加入量的優(yōu)選方案為所配溶液量的1g/100ml。
在上述技術方案中，步驟(3)所述的冷凍干燥包括將濾液迅速降溫至-40℃，維持冷凍4小時凍結，抽真空，凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度低共熔點以下，維持真空干燥至真空度維持在5-10pa時繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不再變化為止。
加入活性炭的目的在于對溶液脫色、去熱源、除雜質等，活性炭為針用活性炭。
活性炭的用量對產品的影響，如果活性炭的用量太多，會導致吸附溶液中的活性成分，使其產品的產率降低，如果活性炭的用量太少，不能完全將溶液脫色、去熱源、除雜質，進而影響產品的質量、純度等性能。所以對活性炭的用量的選擇應該綜合考慮。
過濾活性炭具體步驟是先粗濾脫炭，再將粗濾后的濾液用0.22μm的微孔濾膜精濾，然后分裝于西林瓶中，放入冷凍干燥機干燥。
本發(fā)明對處方和冷凍干燥技術做了綜合，使得所得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的各項性能超出了本領域技術人員所能預見的結果。
溶液分裝后放入已降溫至-40℃至-30℃的凍干箱中迅速降溫，由于溶液的溫度梯度提高，使得很容易形成晶核而冰晶的生長速度減慢，并在此溫度保持3-5小時，得到的產品外觀細膩、均勻、多孔結構好。所得到鹽酸頭孢甲肟凍干粉針穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的穩(wěn)定性有很大的提高，無菌控制程度比脂質體凍干粉針有所提高。
上述鹽酸頭孢甲肟冷凍干燥過程中，完全凍結后的產品，抽真空后，在6-8小時內將凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度升至-20℃至-15℃，維持-20至-15℃真空干燥8-10小時，繼續(xù)升溫，在2-4小時內升至25-30℃，維持25-30℃真空干燥至真空度無明顯變化為止。
本發(fā)明優(yōu)選的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的冷凍干燥工藝為將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸的濾液分裝于西林瓶中在凍干機中迅速降溫至-40℃，維持冷凍4小時，使其完全凍結，抽真空，在8小時內凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度升至約-20℃，維持真空干燥至真空度在5-10pa，約8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不變化為止，在凍干機中真空壓塞。
本發(fā)明所制得的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針無菌度、穩(wěn)定性和溶解速度都大大提高。
具體實施例方式 下面通過具體實施例進一步描述本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟凍干粉針制備過程，但本發(fā)明并不局限于以下實施例。
實施例1 將鹽酸頭孢甲肟成品40g和精氨酸4g溶于100ml新制注射用水中，攪拌溶解，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾。濾液分裝后放入凍干機中，迅速降溫至-40℃，維持-40℃冷凍3小時，抽真空，在8小時內逐漸將溫度升至-20℃，維持-20℃真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不變化為止，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針。
實施例2 將鹽酸頭孢甲肟成品40g和精氨酸10g溶于100ml新制注射用水中，攪拌溶解，加入2.5g活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾。濾液分裝后放入凍干機中，迅速降溫至-30℃，維持-30℃冷凍5小時，抽真空，在6小時內逐漸將溫度升至-15℃，維持-20℃真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在4小時內升至30℃，維持30℃真空干燥至真空度不變化為止，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針。
實施例3 將鹽酸頭孢甲肟成品40g和精氨酸20g溶于100ml新制注射用水中，攪拌溶解，加入2g活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾。濾液分裝后放入凍干機中，迅速降溫至-35℃，維持-40℃冷凍4小時，抽真空，在8小時內逐漸將溫度升至-20℃，維持-15℃真空干燥10小時，繼續(xù)升溫，在3小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不變化為止，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針。
實施例4 將鹽酸頭孢甲肟成品40g和精氨酸40g溶于100ml新制注射用水中，攪拌溶解，加入1g活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾。濾液分裝后放入凍干機中，迅速降溫至-40℃，維持-40℃冷凍4小時，抽真空，在8小時內逐漸將溫度升至-20℃，維持-20℃真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不變化為止，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針。
實驗例1 本實驗例為活性炭用量的篩選實驗(表中鹽酸頭孢甲肟含量的變化以未加活性炭時鹽酸頭孢甲肟為100％計算)。
表1鹽酸頭孢甲肟活性炭用量選擇試驗結果
實驗例2 本實驗例為精氨酸用量的篩選實驗。
表2精氨酸用量的篩選實驗結果 實驗例3 本實驗例為本發(fā)明產品的穩(wěn)定性試驗。
1、加速試驗 取三批本產品，模擬市售包裝，于溫度為40±2℃、相對濕度為75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重點考察項目進行測定。
表3本發(fā)明產品的加速試驗
結果表明，本品在溫度為40±2℃、相對濕度為75±5％的條件下放置6個月，有關物質、溶解性及其它指標均無明顯變化，本品質量基本穩(wěn)定。
1、長期試驗 取本品，模擬市售包裝，于溫度為25℃、相對濕度為60±10％放置，分別于0、3、6、9、12、18、24、30、36個月末取樣測定。
表4本發(fā)明產品的加速試驗
結果表明，本品在溫度為25℃、相對濕度為60±10％的條件下放置30個月，經取樣檢測，各項指標基本不變。
實驗例4 本發(fā)明人分別按照本發(fā)明實施例和申請專利03117380.2和200810163511.X中實施例所公開的處方工藝制備鹽酸頭孢甲肟制劑，各取10000支進行微生物培養(yǎng)，考察了這三種粉針的無菌保障水平，詳見下表。
表5本發(fā)明產品的加速試驗 實驗例5 本發(fā)明人分別按照本發(fā)明實施例和申請專利03117380.2和200810163511.X中實施例所公開的處方工藝制備鹽酸頭孢甲肟制劑，各取100支進行復溶性實驗，考察了這三種粉針的復溶性，詳見下表。
表6本發(fā)明產品的加速試驗 需要說明的是對于所屬領域的技術人員來說，在不改變本發(fā)明原理的前提下還可以對本發(fā)明做出若干的改變或變形，這同樣屬于本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，它包括如下步驟
(1)將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸加入到新制注射用水中溶解；
(2)將(1)得到的溶液中加入活性炭，無菌過濾；
(3)將(2)的濾液分裝入西林瓶中冷凍干燥，即得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針；
其特征在于步驟(1)所述的溶液包括用新制注射用水將處方量的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸溶解；步驟(2)中將溶解后的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸溶液馬上加入活性炭脫色、過濾，其中活性炭的加入量為所配溶液量的1.0-2.5g/100ml；步驟(3)所述的濾液分裝冷凍干燥包括將溶液在灌裝機中分裝，在冷凍干燥機內迅速降溫至凍結，在-40℃至-30℃維持冷凍3-5小時，抽真空，在緩慢升溫至低共熔點以下，真空干燥至真空度維持在5-10pa時繼續(xù)升溫，在2-4小時內升溫至25℃-30℃，維持至真空度不再變化為止。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，其特征在于所述的鹽酸頭孢甲肟和精氨酸在注射用水中溶解，注射用水溫度為70-80℃，鹽酸頭孢甲肟和精氨酸的質量百分比為1.0∶0.1～1.0∶1.0。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，其特征在于所述活性炭的加入量為所配溶液量的1g/100ml。
4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的冷凍干燥包括將濾液迅速降溫至-40℃，維持冷凍4小時凍結，抽真空，凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度低共熔點以下，維持真空干燥至真空度維持在5-10pa時繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不再變化為止。
5.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的鹽酸頭孢甲肟冷凍干燥過程中，完全凍結后的產品，抽真空后，在6-8小時內將凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度升至-20℃至-15℃，維持-20至-15℃真空干燥8-10小時，繼續(xù)升溫，在2-4小時內升至25-30℃，維持25-30℃真空干燥至真空度無明顯變化為止。
6.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的是將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸的濾液分裝于西林瓶中在凍干機中迅速降溫至-40℃，維持冷凍4小時，使其完全凍結，抽真空，在8小時內凍結的鹽酸頭孢甲肟的溫度升至約-20℃，維持真空干燥至真空度在5-10pa，約8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內升至25℃，維持25℃真空干燥至真空度不變化為止，在凍干機中真空壓塞。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸頭孢甲肟凍干粉針的制備方法，將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸一起溶解，經活性炭脫色后的溶液在冷凍干燥機內迅速降溫凍結，抽真空，溫度逐漸升溫至室溫，所得鹽酸頭孢甲肟凍干粉針平均收率達到98％以上，所含水分低于0.5％，藥品的質量穩(wěn)定，外觀飽滿。
文檔編號A61K9/19GK101721378SQ200910064000
公開日2010年6月9日 申請日期2009年9月15日 優(yōu)先權日2009年9月15日
發(fā)明者吳秋萍 申請人:吳秋萍