專利名稱：景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
景天祛斑片是由紅景天、枸杞子、黃芪、當(dāng)歸、制何首烏、紅花、珍珠、杜鵑花等八味 中藥經(jīng)科學(xué)方法提取精制而成的復(fù)方中成藥片劑，功能活血行氣，祛斑消痤。用于氣滯血瘀 所致的黃褐斑、痤瘡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種以景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明是景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用。該片劑為由紅景天、枸杞 子、黃芪、當(dāng)歸、制何首烏、紅花、珍珠、杜鵑花等八味中藥制成的藥劑。同時(shí)本藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中，研究發(fā)現(xiàn)本品對(duì)痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)的月經(jīng)病也有確 切療效。痛經(jīng)是女性月經(jīng)前后及行經(jīng)期間出現(xiàn)的下腹及腰部痙攣性疼痛癥狀，嚴(yán)重時(shí)可伴 有惡心、嘔吐、手足厥冷，甚至?xí)炟?，是女性常?jiàn)疾病之一。目前對(duì)痛經(jīng)的治療西藥主要采用 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，中醫(yī)認(rèn)為痛經(jīng)主要病機(jī)在于邪氣內(nèi)伏，經(jīng)血虧虛，導(dǎo)致胞宮的氣血運(yùn) 行不暢，“不通則痛”；或胞宮失于濡養(yǎng)，“不榮則痛”，因此導(dǎo)致痛經(jīng)。月經(jīng)不調(diào)是泛指各種原因引起的月經(jīng)改變，包括初潮年齡的提前，延后，周期、經(jīng) 期與經(jīng)量的變化，是婦女病最常見(jiàn)的癥狀之一。月經(jīng)不調(diào)的原因有神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)、器 質(zhì)病變、藥物、不良的生活方式及習(xí)慣等引起。長(zhǎng)期月經(jīng)不調(diào)會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血，目前治療 方法很多，但多數(shù)效果不理想。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用本發(fā)明的藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床研究結(jié)果來(lái) 說(shuō)明其在治療月經(jīng)病藥物方面的作用。一、藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果1.實(shí)驗(yàn)材料1. 1實(shí)驗(yàn)藥物景天祛斑片，鄭州福瑞堂制藥有限公司生產(chǎn)；阿司匹林、去痛片，鄭 州永和制藥有限公司生產(chǎn)；婦科調(diào)經(jīng)片，安陽(yáng)路德藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)。1. 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD雌性健康大白鼠，未孕，體重180 220g/只；昆明種雌性小白 鼠，18 22g/只，全部購(gòu)自河南省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.3試劑及儀器己烯雌酚注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；縮宮素注射 液，上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；冰醋酸，洛陽(yáng)昊華化學(xué)試劑有限公司；戊巴比妥鈉， 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司生產(chǎn)；熱板GJ-8402型測(cè)痛儀，浙江寧海白石電子醫(yī)藥儀 器廠生產(chǎn)；儀器HW-400S恒溫平滑肌槽，成都泰盟科技有限公司生產(chǎn)；BL-420生物機(jī)能信號(hào) 記錄儀，成都泰盟科技有限公司生產(chǎn)。2.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
2. 1景天祛斑片對(duì)縮宮素引起大鼠實(shí)驗(yàn)性痛經(jīng)模型的影響取大鼠50只，隨機(jī)分成景天祛斑片高、中、低劑量組，阿司匹林組及模型對(duì)照組。 每組10只，首先各組大鼠股部皮下注射己烯雌酚注射液10d，每日1次，第1天0. Smg/只， 第2天 第9天0. 4mg/只，第10天0. Smg/只，從皮下注射己烯雌酚第9天開(kāi)始，各組大鼠 按表1劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥3d，于末次注射己烯雌酚24h，給藥45min后，腹腔注射催產(chǎn) 素2u/只，觀察記錄給催產(chǎn)素30min內(nèi)大鼠扭體反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)，用t檢驗(yàn)法計(jì)算各組間差 異的顯著性，結(jié)果見(jiàn)表1。表1.景天祛斑片對(duì)縮宮素致大鼠實(shí)驗(yàn)性痛經(jīng)模型的影響( 士S，n = 10)
組另IJ劑量(g/kg)扭體次數(shù)(次)抑制率(%)模型對(duì)照組9.6±5. 5景天祛斑片低劑量組0.205.4±3.942,.39景天祛斑片中劑量組0.40、4.2±4. 7*53.26景天祛斑片髙劑量組0. 603. 1±3. 8"65,.14阿司匹林組0.322. 2±4. Γ79.47注與模型對(duì)照組比較，*P < 0. 05，**P < 0. 01。2. 2景天祛斑片對(duì)熱板法引起小鼠疼痛模型的影響選取體重痛閾值在5 30s之間小鼠50只，隨機(jī)分成模型對(duì)照組、景天祛斑片高、 中、低劑量組及去痛片組，各組按表2劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥3d，模型對(duì)照組給同體積的 水，末次給藥30min后，將小鼠放入熱板測(cè)痛儀中測(cè)定小鼠的痛閾值，并于給藥后15、30、 60min測(cè)小鼠痛閾值，結(jié)果見(jiàn)表2。表2.景天祛斑片對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(；±s，n= 10)
俎另Ij 劑量(g/kg)給藥前痛隨直(S) 給藥后痛閾值(S)
15分鐘30分鐘60分鐘模型對(duì)照組13. 1±4.712. 1±3.512. 7 ±2.413. 3 ±4.6景天細(xì)今低艢且0.2012. 8±4. 712. 9±6.016. 4±4.817. 3 ±3.8默》中膽且0.4013. 0±5. 315.4±4.219. 8±3.4* 22. 8 ±4.2*默栂胼敲蘭0.6012. 3±3.816. 3±3.923. 1±5.1*24. 6 ±7.6*去痛片組 0.001612. 6±4. 716. 5 ±6.127. 6±12.2 27. 2 ±9.8*注與模型對(duì)照組比較，*P< 0.05。2. 3景天祛斑片對(duì)冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響取小鼠50只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分5組，按表3劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥3d，末 次給藥后30min各鼠均腹腔注射0. 7%醋酸0. 2ml/20g，適應(yīng)5min后，觀察IOmin內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，用t檢驗(yàn)法比較各給藥組與模型對(duì)照組間差異的顯著性，結(jié)果見(jiàn)表3。表3景天祛斑片對(duì)冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響(i±s，η = 10)
組另y劑量(g/kg)扭體次數(shù)(次)抑制率(%)模型對(duì)照組9.8±4.6景天祛斑片低劑量組0. 204. 7±6. 552.41景天祛斑片中劑量組.0. 402. 4±3. Γ74. 92景天祛斑片高劑量組0. 601.5±2.4_81.67去痛片組0. 00161.0±3. 3*91.34注與模型對(duì)照組比較，*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0· 01。2. 4對(duì)離體大鼠子宮活動(dòng)的影響在實(shí)驗(yàn)前2d，對(duì)大鼠每只im—次己烯雌酚0. lmg/kg，以調(diào)整動(dòng)物性周期。用頸 椎脫臼法將大鼠處死，剖腹取出子宮，立即置于盛有臺(tái)氏液(每升含NaC18. 0g, KC10. 2g， CaCl2O. 2g, MgCl2O. lg, NaH2PO4O. 05g, NaHCO3L Og, Glucosel. Og)的玻璃平皿中。小心剝離 附于子宮壁上的結(jié)締組織和脂肪組織。將一側(cè)子宮角的兩端分別用線結(jié)扎，轉(zhuǎn)移HW-400S 平滑肌恒溫槽，內(nèi)有12ml臺(tái)氏液并已被預(yù)溫至37士0. 5°C的營(yíng)養(yǎng)管中。營(yíng)養(yǎng)管中持續(xù)通入 氧氣，每秒1 2個(gè)氣泡。下端固定，上端與張力傳感器相連，并給予子宮負(fù)荷2g并保持。 靜息20 30min，換液2 3次，待子宮穩(wěn)定后，以BL-420生物機(jī)能信號(hào)記錄儀記錄正常 狀態(tài)子宮平滑肌5min張力和頻率變化，加縮宮素注射液0. 05ml，觀察記錄痙攣狀態(tài)子宮平 滑肌5min張力和頻率變化，隨后依次加入實(shí)驗(yàn)藥物。采用累計(jì)加量給藥，景天祛斑片及其 它藥物依次由低濃度加到高濃度，藥物終濃度是藥物溶于每毫升臺(tái)氏液后的濃度，空白組 給予等量臺(tái)氏液。藥物溶液用臺(tái)氏液配置景天祛斑片混懸液(1.22g/100ml)、婦科調(diào)經(jīng)片 (4. 69g/100ml)。各組離體子宮標(biāo)本在縮宮素作用下，收縮頻率加快，收縮幅度加強(qiáng)，低劑量 樣本自身與造模前比較，有非常顯著差異，P < 0. 01。見(jiàn)表4-1、4-2。表4-1.低劑量景天祛斑片對(duì)離體大鼠子宮收縮作用的影響 士s，n = 10)
""” ""““ 正常狀態(tài)
頻率f/次.(5min) —1強(qiáng)度m/g
空白1.6±0.92. 87±0. 52景天祛斑片(低)1. 4±0. 82. 70±0. 49婦科調(diào)經(jīng)片(低)1.7±1.22. 37±0. 44表4-2.低劑量景天祛斑片對(duì)離體大鼠子宮收縮作用的影響(i±s，n = 10) 注表中頻率和強(qiáng)度變化“丨”表示增加；縮宮素致痙攣模型自身前后比較，*P < 0. 01。0. 2ml景天祛斑片(1. 22g/100ml)、0· 4ml婦科調(diào)經(jīng)片(4. 69g/100ml)均開(kāi)始舒張 痙攣模型大鼠子宮的作用，收縮張力減小，頻率減慢，樣本自身與模型開(kāi)始比較，有顯著差 異(P <0.01或P <0.05)，見(jiàn)表5。各組劑量加至0.8ml時(shí)，均明顯舒張痙攣模型大鼠子 宮，樣本自身與模型開(kāi)始比較，有非常顯著差異，P < 0. 01。見(jiàn)表5-1、5-2、5-3。表5-1景天祛斑片對(duì)離體大鼠子宮收縮作用的影響(0. 2ml藥液)G± s,η = 10) 表5-2景天祛斑片對(duì)離體大鼠子宮收縮作用的影響(0.4ml藥液) 士S，n= 10) 表5-3景天祛斑片對(duì)離體大鼠子宮收縮作用的影響(0.8ml藥液)(i土 S，n= 10) 表6-2對(duì)在體子宮收縮作用的影響 土s，n = 10) 注以上表中強(qiáng)度和頻率變化值“丨”表示增加，“丨”表示減小；自身模型給藥前 M比罾，氺P < 0. 05，氺氺P < 0. Olo2. 5對(duì)在體大鼠子宮活動(dòng)的作用取大鼠40只，隨機(jī)分為空白組、景天祛斑片高劑量組、景天祛斑片中劑量組、婦科 調(diào)經(jīng)片組，按表6中各劑量分別灌胃給藥，空白組給等容量蒸餾水。1次/d，連續(xù)給藥10d， 在給藥第8天開(kāi)始，im己烯雌酚0. lmg/kg, 1次/d，以調(diào)整動(dòng)物性周期。給藥至10d，戊巴比 妥鈉麻醉，仰位固定，剖腹找出子宮，將一側(cè)子宮卵巢端固定在特制玻璃筒底部一側(cè)，子宮 中部固定于掛鉤絲線.連于張力換能器、并接BL — 420生物機(jī)能信號(hào)記錄儀，將腹壁周圍 繞玻璃筒四周縫合固定。玻璃筒內(nèi)放置洛氏液(37°C恒溫水浴預(yù)熱)，并用電燈照射保溫。 生物信號(hào)放大系統(tǒng)設(shè)置增益100、濾波30、時(shí)間常數(shù)Dc。待子宮平衡后記錄5min，然后加縮 宮素0.05ml造成子宮收縮痙攣模型，繼續(xù)觀察并記錄子宮活動(dòng)狀態(tài)。比較大鼠在體子宮平 滑肌張力和頻率變化。景天祛斑片高劑量、景天祛斑片中劑量、婦科調(diào)經(jīng)片組各組在體子宮 標(biāo)本與空白組比較，無(wú)顯著性差異，P >0.05?？s宮素致痙攣模型后，空白對(duì)照組收縮頻率 加快，收縮幅度加強(qiáng)，樣本自身與造模前比較，有非常顯著差異，P < 0. 01。景天祛斑片高劑 量、景天祛斑片中劑量、婦科調(diào)經(jīng)片組可抑制縮宮素對(duì)大鼠子宮的興奮，空白組比較，有顯 著差異(P < 0. 05)。見(jiàn)表 6-1、6-2。表6-1對(duì)在體子宮收縮作用的影響土S，n = 10)
組別縮宮素致痙攣模型
組別頻強(qiáng)度f(wàn)/次(5min)—丨艦 f/次(5min) -1m/g.靴m/g空白4.2±1.32.7±1.3#2.65±0.440.67±0.29#fr天挺船(高)3.4±0.61.5±0.礦2. 36±0.370.47±0.45*mmm (中)3.2±1.21.4±1.02.48±0.290.45 ±0.2廣‘婦科調(diào)餅3.5±0.81.6±1.2*2.51 士 0.420.48±0. 34*自身前后對(duì)照，#P < 0. 01 ；與空白組比較，*P < 0. 05。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了景天祛斑片高、中劑量組均能明顯減少由縮宮素引起的大 鼠扭體次數(shù)和冰醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)及增加熱板引起小鼠舔足的痛閾時(shí)間，與模型對(duì) 照組比較有顯著性差異，說(shuō)明該藥劑對(duì)不同疼痛刺激法都具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)景天 祛斑片對(duì)正常大鼠的離體和在體子宮活動(dòng)和縮宮素所致活動(dòng)的增強(qiáng)均有顯著抑制作用。本 研究為該藥臨床用于治療痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。二、臨床研究結(jié)果本發(fā)明應(yīng)用于痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)的治療，臨床資料如下1.觀察對(duì)象以年齡18-40歲的育齡未婚和已婚婦女為觀察對(duì)象，其中未婚者183例，已婚者57 例，試驗(yàn)病例共240例。病程最長(zhǎng)10年，最短5個(gè)月，平均為4. 2年。2.病例診斷標(biāo)準(zhǔn)2. 1痛經(jīng)經(jīng)前、經(jīng)期腹痛影響工作和生活，用解痙治療后時(shí)好時(shí)壞。2. 2月經(jīng)周期紊亂周期少于25天或多于35天。2. 3經(jīng)期延長(zhǎng)連續(xù)出現(xiàn)2個(gè)月以上經(jīng)期超過(guò)7天者。2. 4經(jīng)期過(guò)短進(jìn)行性月經(jīng)減少或經(jīng)期經(jīng)期在2天以內(nèi)者。以上患者經(jīng)西醫(yī)檢查排除器質(zhì)性病變。主要伴隨癥狀面色蒼白或晦暗，神疲乏 力，頭暈眼花，腰酸腿軟，納差，絞痛，脈沉細(xì)無(wú)力或虛數(shù)。診斷病例數(shù)分布結(jié)果見(jiàn)表7。表7診斷病例數(shù)分布表
組另IJ痛經(jīng)周期紊亂經(jīng)期延長(zhǎng)經(jīng)期過(guò)短.合計(jì)治療組87522318180對(duì)照組291885602.治療方法和時(shí)間共240例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組180例，對(duì)照組60例。治療 組患者服用試驗(yàn)藥物景天祛斑片一次4片，一日2次，4周為一個(gè)療程。對(duì)照組患者服用調(diào) 經(jīng)止痛膠囊，一次4粒，一日3次，4周為一個(gè)療程，均進(jìn)行2 3個(gè)療程。治療期間停服期它治療痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂的中西藥物。服藥后觀察治療效果及副作用。3.治療標(biāo)準(zhǔn)3. 1顯效服藥后腹痛減輕，不影響生活和工作；月經(jīng)周期基本正常，提前或延后 少于5天；經(jīng)期在5 7天以內(nèi)，其它癥狀消失或減輕。3. 2有效腹痛減輕，服止痛藥能堅(jiān)持工作，月經(jīng)癥狀改善但達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn)。3. 3無(wú)效腹痛及其它癥狀無(wú)改善。4.治療結(jié)果，見(jiàn)表8。表8治療結(jié)果表
組別病例數(shù)顯效有效無(wú)效有效率(％)治療組180391241790.6對(duì)照組602134591.7通過(guò)上述臨床研究，證實(shí)景天祛斑片治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)療效顯著，有效率 90. 6%，與對(duì)照組91. 7%沒(méi)有顯著差異。治療期間未見(jiàn)明顯副作用。從以上結(jié)果，可以得出景天祛斑片對(duì)痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)等月經(jīng)病的治療安全無(wú)副作用，藥效作用明顯，提 示有很好的應(yīng)用前景。實(shí)施例一患者ZXP，女，33歲?；颊咭蛟陆?jīng)周期紊亂2年就診，經(jīng)期持續(xù)延長(zhǎng)3個(gè)月，伴經(jīng)色暗紅，挾血塊，小腹固 定疼痛，兩側(cè)顴骨處有片狀黃褐斑，舌質(zhì)暗紅有瘀斑，脈沉弦細(xì)。婦科檢查右側(cè)附件壓痛，子 宮正常，未觸及包塊，B超檢查無(wú)明顯異常。診斷月經(jīng)先后無(wú)定期，服景天祛斑片3個(gè)月， 未出現(xiàn)不良反應(yīng)，月經(jīng)恢復(fù)正常，黃褐斑消失，檢查正常而愈。
權(quán)利要求
景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述月經(jīng)病是痛經(jīng)。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述月經(jīng)病是月經(jīng)不調(diào)。
全文摘要
景天祛斑片在制備治療月經(jīng)病藥物中的應(yīng)用，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明用藥效學(xué)試驗(yàn)觀察景天祛斑片對(duì)大鼠痛經(jīng)模型、小鼠疼痛模型、冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用，觀察景天祛斑片對(duì)縮宮素所致在體、離體大鼠子宮活動(dòng)增強(qiáng)的抑制作用。用臨床試驗(yàn)觀察景天祛斑片對(duì)痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)的療效。結(jié)果證實(shí)景天祛斑片對(duì)痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)等月經(jīng)病藥效作用明顯，安全無(wú)副作用。
文檔編號(hào)A61K35/56GK101919933SQ200910065148
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者周毅擎, 羅會(huì)軍, 高超旭 申請(qǐng)人:羅會(huì)軍;高超旭;周毅擎