專利名稱：復方硫酸鎂巴布劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及復方硫酸鎂巴布劑及其制備方法以及復方 硫酸鎂巴布劑在治療局部皮下組織水腫產(chǎn)生的腫脹疼痛，預防化療性靜脈炎方面的應 用。
背景技術：
藥物透皮吸收給藥系統(tǒng)是藥劑學中一個新興的領域，自從1981年首創(chuàng)的產(chǎn)品東莨 菪堿透皮吸收貼劑問世以來，普遍受到國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的關注。相對于傳統(tǒng)的貼膏(軟 膏藥、黑膏藥)均以脂溶性材料為基質(zhì)，存在著藥物載量小、透皮性能差，過敏、皮疹， 粘著汗毛、污染衣物等較嚴重的缺陷，透皮吸收貼劑具備包容藥量大、透皮效果好、藥 量成份可控并緩釋、透氣性好、對皮膚無剌激等特點，顯示出這種新劑型的優(yōu)越性和發(fā) 展?jié)摿Α?br> 透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug Delivery Systems, TDDS)是指藥物以一定的 速度通過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)到達作用部位產(chǎn)生療效的一類制劑。TDDS 可以避免口服給藥引起的胃腸道刺激及肝臟首過效應，使藥物以更穩(wěn)定地速度直接進入 人體，有利于保持藥物在作用部位的濃度，而且能隨時中斷治療，提高了病人用藥的順 應性和安全性。從經(jīng)濟方面看，開發(fā)新型透皮貼劑，可以從一個已批準的藥物著手，這 種劑型對醫(yī)療有好處的標志之一是市場的銷售額急劇增長，世界市場此類制劑的銷售 額高比率的市場銷售額的增長，刺激制藥工業(yè)部門尋找新的透皮制劑，因此開發(fā)各種 性能均優(yōu)異的巴布劑就顯得尤為重要。
硫酸鎂和鹽酸利多卡因是臨床最常用的一類消腫止痛的藥物，硫酸鎂濕敷對于減輕 組織充血水腫有效，硫酸鎂濕敷是通過消除水腫達到止痛的效果，而鹽酸利多卡因是一 種良好的局部皮膚麻醉劑具有較好的透皮吸收性，同時此藥化學性能穩(wěn)定，穿透力強， 起效時間短，彌散范圍廣，對組織無刺激性，因此具有明顯的抑痛作用與硫酸鎂聯(lián)合用
3藥可有效通過皮膚的滲透和吸收使其作用更直接、更迅速，還可阻斷神經(jīng)肌肉的傳導， 從而使周圍血管平滑肌松弛，血管擴張，促進外滲局部皮膚的血液循環(huán)，從而減輕紅腫、 熱痛等炎癥反應。目前使用的硫酸鎂濕敷劑，在濕敷時需要加塑料保護膜，用以保持含 有藥物的紗布的濕潤性。另外由于硫酸鎂濕敷劑濕敷不具有黏性成分，敷在腫脹疼痛的 部位時會移動，影響了治療的效果。因此有關技術人員一直研究透皮給藥的最佳方法。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有硫酸鎂濕敷劑的缺點與不足，提供一種具有黏性成分貼在 腫脹疼痛的部位時有較好黏附力不會移動變位的復方硫酸鎂巴布劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供了上述復方硫酸鎂巴布劑的制備工藝。
本發(fā)明的再一個目的是公開了復方硫酸鎂巴布劑在制備治療局部皮下組織水腫產(chǎn) 生的腫脹疼痛、預防化療性靜脈炎方面的應用。
本發(fā)明提供了如下的技術方案
一種復方硫酸鎂巴布劑，包括背襯層、藥物儲藥層及防粘層三部分，其中藥物儲藥
層由藥物和基質(zhì)組成，其特征在于儲藥層中的藥物為3. 0-10. 0份硫酸鎂和2. 0-5. 0份 鹽酸利多卡因；基質(zhì)為卡伯姆2.0-10.0份，阿拉伯膠5. 0-20. 0份，甘油20.0-60.0 份，聚乙二醇3. 0-10. 0份，聚維酮5. 0-10. 0份，明膠10. 0-40. 0份，氫氧化鈉1. 0-4. 0 份，薄荷腦0.5-3.0份，純化水70-100份。
本發(fā)明優(yōu)選的復方硫酸鎂巴布劑由以下的原料組成
硫酸鎂6. 0g，鹽酸利多卡因2. 0g，薄荷腦1. 0g，卡伯姆980 5. 0g，阿拉伯膠10. 0g， 甘油30.0g，聚乙二醇-400 5.0g，聚維酮-K90 5.0g，明膠20. 0g，氫氧化鈉2. 0g，純 化水95. 0g。
本發(fā)明更加優(yōu)選的復方硫酸鎂巴布劑由以下的原料組成
硫酸鎂5. 0g，鹽酸利多卡因2. 5g，薄荷腦1. 5g，卡伯姆940 10. 0g，阿拉伯膠5. 0g, 甘油60.0g，聚乙二醇-600 3.0g，聚維酮-K30 5.0g，明膠40.0g，氫氧化鈉4. 0g，純 化水80. 0g。
本發(fā)明所述的聚乙二醇可以是聚乙二醇-400，聚乙二醇-600或其混合物。 本發(fā)明所述的卡波姆根據(jù)分子量不同分為980、 940、 934多種規(guī)格。 本發(fā)明所述的聚維酮為聚維酮K30、聚維酮K90中的一種或兩種的混合物。其中聚
4維酮K30具有較強的黏附性，K90具有較強的賦形性。因此，不同比例的聚維酮K30、 K90、聚乙二醇-400，聚乙二醇-600;卡波姆980、 940、 934混合，最大限度的使黏度 和強度都得到加強。
本發(fā)明所述的背襯層為復合鋁箔、聚酯膜、聚氯乙烯膜或聚丙烯膜。 本發(fā)明所述復方硫酸鎂巴布劑的制備方法，按如下步驟進行
(1) 取卡波姆與阿拉伯膠混合；
(2) 將甘油、聚乙二醇混合，加入到(1)的混合物，取氫氧化鈉加入適量純化水 使溶解加入到混合物中加熱混合，得第I相；
(3) 取聚維酮、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第II相；
(4) 將第I相、第II相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；
(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層。40-5(TC烘l-3h， 按需切割，密封包裝，即得。
本發(fā)明制備工藝的特征是巴布劑的藥物與基質(zhì)配比篩選中注意不同規(guī)格輔料的配
比，充分考慮膏體中藥物的釋放性能和透皮效果，同時還兼顧黏附性的變化，并對實驗 結果和巴布膏成型時的物理性狀兩方面結合進行評價，從而選擇合適的藥物和基質(zhì)配 比。經(jīng)過反復試驗確定了藥物與基質(zhì)中各成分的配比。
本發(fā)明在考慮輔料的選擇及用量方面，重點從以下幾個方面加以考慮
1、 本發(fā)明基質(zhì)和藥物層能達到l一3mm以上，使藥物層厚度增加，加大了載藥量。
2、 本發(fā)明基質(zhì)中使用薄荷腦，薄荷腦可增加透皮的吸收效果，另外薄荷腦具有止 癢、止痛、防腐、麻醉、清涼、抗炎作用，薄荷腦的加入可增強鹽酸利多卡因止痛作 用。
3、 本發(fā)明所述的復方硫酸鎂巴布劑，主要采用動植物膠質(zhì)和多種植物提取物作基 質(zhì)，從根本上避免橡膠、高聚化學材料基質(zhì)帶來的缺點，同時基質(zhì)的配方中采用了水溶 性大分子(卡波樹脂)作為傳遞體，采用了薄荷腦作為促滲劑，對主藥的透皮吸收有顯 著影響，可顯著提高主藥的吸收。而植物膠和明膠的配合更有效的提高了巴布劑基質(zhì)的 結構穩(wěn)定性以及黏附性，明顯提高了藥物的透皮效果。
4、 本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑的背襯層為復合鋁箔、聚酯膜、聚氯乙烯膜或聚丙烯膜，具有較好的保濕性。
5、本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑對皮膚無刺激作用、無毒付作用，有效的提高了巴
布劑基質(zhì)的結構穩(wěn)定性以及黏附性，成品的粘附性適度，成型性好使藥物具有緩釋作用， 使用方便。
本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑進行了一般穩(wěn)定性研究，加速試驗在完整包裝下，
將樣品放在相對濕度75%、溫度35'C的恒溫、恒濕培養(yǎng)箱中，觀察3個月后取出樣品， 測定其黏附力等物理性狀指標(隨機抽取樣品按中國藥典2005版一部附錄II和xn E 進行檢測)
檢驗項目標準規(guī)定檢驗結果
性狀外觀為白色或微黃色，膏面應光潔、厚 薄均勻、色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象。 表面應平整，潔凈、無漏膏現(xiàn)象。防粘 層的長度和寬度應與背襯層 一致。外觀為白色，膏面光潔、厚薄均勻、色澤 一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象。表面平整，潔 凈、無漏膏現(xiàn)象。防粘層的長度和寬度與 背襯層一致。
黏附力13#以上鋼球 15度角16#以上鋼球15度角
賦形性取供試品，置37°C、相對濕度64 %的 恒溫恒濕箱中30分鐘，取出，用夾子 將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與 水平面的傾斜角為60° ,放置24小時， 膏面應無流淌現(xiàn)象。取供試品，置37°C、相對濕度64%的恒 溫恒濕箱中30分鐘，取出，用夾子將供 試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面 的傾斜角為60° ，放置24小時，膏面無 流淌現(xiàn)象。
本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑采用的基質(zhì)增強了對人體皮膚的親合力，藥物成份可受 人體皮膚溫度感應，向人體內(nèi)滲透，藥物的效能可以受皮膚溫度調(diào)節(jié)，揭下后藥物便可 停止揮發(fā)。同時不會對皮膚產(chǎn)生刺激且不污染皮膚，無任何毒副作用。
本發(fā)明進一步公開了復方硫酸鎂巴布劑在治療局部皮下組織水腫產(chǎn)生的腫脹疼痛、 以及在預防化療性靜脈炎方面的應用。臨床效果滿意，現(xiàn)報告如下。 1、臨床資料
1.1 一般資料
2007年3月一2008年3月，選擇上述時期某醫(yī)院因靜脈滴注化療藥物和丹毒的患 者由于躁動不安或周圍靜脈穿刺位置不妥引起靜脈輸液過程中液體滲出和外滲至皮下
6腫痛患者58例，男31例、女27例，年齡28-72歲。隨機分為觀察組30例，對照組 28例。兩組性別、年齡、病情、治療方法比較，差異無顯著性意義，具有可比性。 1.2治療方法 1.2 方法
1. 2. 1操作方法對照組28例將硫酸鎂濕敷劑將其置于肢體的疼痛部位然后用熱 毛巾濕敷15 20 min，每天2-3次，觀察疼痛情況。另外觀察硫酸鎂濕敷劑粘貼在腫 脹疼痛部位是否有移動位置情況發(fā)生。
觀察組30例，用復方硫酸鎂巴布劑，將其置于肢體的疼痛部位，觀察疼痛情況。另 外觀察復方硫酸鎂巴布劑粘貼在腫脹疼痛部位是否有移動位置情況發(fā)生。 1.2.2評價方法根據(jù)患者對疼痛的語言描述，將疼痛分為5級。 0級無疼痛，皮下組織腫脹完全消退，脹痛感消失，感知覺恢復正常，活動自如， 皮膚彈性恢復正常。
l級，輕微疼痛，皮下組織腫脹消退，感知覺恢復正常； 2級，有痛感，能忍受，皮下組織腫脹基本消退。
3級，疼痛，患者感覺痛苦，皮下組織腫脹消退不完全； 4級，疼痛劇烈，脹痛感存在，感知覺遲鈍，皮膚彈性恢復差。 5級，劇痛，不能忍受，治療:無效。 另外，觀察貼敷部位是否有移位情況。 2結果
觀察組30例患者主訴復方硫酸鎂巴布劑l天，粘貼在腫脹疼痛部位未見移動，
也未發(fā)生對皮膚的刺激，其中達到無疼痛(0級)有25人；IO分鐘即達到輕微疼痛(1 級)有3人；IO分鐘有痛感，能忍受(2級)2人。
對照組28例中患者主訴硫酸鎂濕敷劑l天，達到無疼痛(0級)有3人；輕微
疼痛(l級)有2人；有痛感，能忍受(2級)3人。大部分患者出現(xiàn)不同程度的疼痛， 患者感覺痛苦(3級)有13人；其中5例疼痛劇烈(4級)不能繼續(xù)堅持化療，2例因 無法忍受劇烈疼痛而拒絕治療。濕敷劑在腫脹疼痛部位出現(xiàn)移動的18人。 3討論
本組試驗結果顯示，觀察組復方硫酸鎂巴布劑，能明顯減輕疼痛反應。其中無疼痛或輕微疼痛率為93. 33%，而對照組2 5級疼痛率達82. 14%。復方硫酸鎂巴布劑主要是 利多卡因?qū)脔０奉惥植柯樽硭?，可作用于神?jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動所需的閥電位，抑制 動作電位去極化上升的速度，喪失神經(jīng)興奮性及傳導性，因而達到止痛效果。其中有效 成分硫酸鎂聯(lián)合鹽酸利多卡因制成的復方硫酸鎂巴布劑能迅速透過皮膚，在腫脹處能即 刻發(fā)揮作用，并具有抗炎、促進水腫吸收作用；可促進局部的血液循環(huán)，刺激受損組織 再生，迅速緩解肢體腫脹和疼痛。復方硫酸鎂巴布劑可緩解皮下腫痛，故復方硫酸鎂巴 布劑在化療、丹毒、靜脈炎及皮下水腫疼痛患者的治療方面值得推廣使用。 本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑與硫酸濕敷劑相比具有以下特點和優(yōu)點
(1) 硫酸濕敷劑濕敷時加塑料保護膜，用以保持含有藥物的紗布的濕潤性。而復方 硫酸鎂巴布劑，背襯層使用復合鋁箔、聚酯膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜，可使復方硫酸 鎂巴布劑具有較好的保濕性，免除另外在加塑料保護膜的麻煩，可以直接貼于腫脹疼痛 的部位。
(2) 硫酸濕敷劑濕敷不具有黏性成分，敷在腫脹疼痛的部位時會移動；而復方硫酸
鎂巴布劑具有黏性成分貼在腫脹疼痛的部位時有較好黏附力不會移動變位。
(3) 粘度可控，可反復揭貼 一般巴布劑的共同缺點是粘度過強且不可改變，使用 時一旦揭下，藥物會嚴重揮發(fā)以至短時間內(nèi)容易失效。不僅易粘帶體毛，還難保持和恢 復粘度繼續(xù)使用。本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑增強了對人體皮膚的親合力，無刺激、不 會對皮膚產(chǎn)生不良刺激，不污染皮膚，無任何毒副作用，使用方便，可以反復揭貼是較 為理想的醫(yī)療外用貼劑。
具體實施例方式
通過具體的實施例，對本發(fā)明做進一步的了解，但它們不是對本發(fā)明的限定。 下面的實施例均需要確定權利要求書的內(nèi)容后根據(jù)其保護的范圍加以確定 實施例1
處方配比硫酸鎂6.0g,鹽酸利多卡因2.0g，薄荷腦1.0g,卡伯姆980 5.0g，阿 拉伯膠10.0g，甘油30. 0g，聚乙二醇-400 5.0g，聚維酮-K90 5.0g,明膠20.0g,氫 氧化鈉2.0g，純化水95.0 g。 制備方法(1) 取卡波姆980與阿拉伯膠混合；
(2) 將甘油、乙二醇-400加入到(1)的混合物，取氫氧化鈉加入適量純化水使溶解加入到混合物中加熱混合，得第I相；
(3) 取聚維酮、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第n相；
(4) 將第I相、第n相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；
(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層。40-5(TC烘1-3h,按需切割，密封包裝，即得。
實施例2
處方配比硫酸鎂5.0g，鹽酸利多卡因2.5g，薄荷腦1.5g，卡伯姆940 10.0g，阿拉伯膠5.0g，甘油60.0g，聚乙二醇-600 3.0g，聚維酮-K30 5. 0g，明膠40. 0g，氫氧化鈉4. 0g,純化水80.0g。制備方法
(1) 取卡波姆940與阿拉伯膠混合；
(2) 將甘油、乙二醇-600加入到(1)的混合物，取氫氧化鈉加入適量純化水使溶解加入到混合物中加熱混合，得第I相；
(3) 取聚維酮K30、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第II相；
(4) 將第I相、第II相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；
(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層。40-50'C烘1-3h，按需切割，密封包裝，即得。
實施例3
處方配比硫酸鎂8.0g，鹽酸利多卡因1.5g，薄荷腦0. 5g，卡伯姆934 8. 0g，阿拉伯膠4.0g，甘油55.0g，聚乙二醇-600與聚乙二醇-400 (1: 1的混合物)2. 5g,聚維酮K30 3. 0g，明膠35.0g，氫氧化鈉3.0g,純化水75g。制備方法
(1) 取卡波姆934與阿拉伯膠混合；
(2) 將甘油、聚乙二醇-600與聚乙二醇-400 (1: 1的混合物)加入到(1)的混合物，取氫氧化鈉加入適量純化水使溶解加入到混合物中加熱混合，得第I相；
(3) 取聚維酮K30、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第II相；(4) 將第I相、第II相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；
(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層。40-5(TC烘1-3h，按需切割，密封包裝，即得。
實施例4
處方配比硫酸鎂和3. 0g鹽酸利多卡因為5. 0g;薄荷腦1. 0g，卡伯姆940 10. 0g，阿拉伯膠20.0g，甘油60.0g，聚乙二醇-400 10.0g，聚維酮-K30 8. 0g，明膠40.0g，氫氧化鈉4. 0g，純化水100g。制備方法
(1) 取卡波姆940與阿拉伯膠混合；
(2) 將甘油、聚乙二醇-400加入到(1)的混合物，取氫氧化鈉加入適量純化水使溶解加入到混合物中加熱混合，得第I相；
(3) 取聚維酮-K30、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第II相；
(4) 將第I相、第II相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；
(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層。40-50°C，烘l-3h,按需切割，密封包裝，即得。
在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在不脫離上述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術方案的范圍。且本發(fā)明亦不受說明書中所舉實例實施方式的限制。
權利要求
1、一種復方硫酸鎂巴布劑，包括背襯層、藥物儲藥層及防粘層三部分，其中藥物儲藥層由藥物和基質(zhì)組成，其特征在于儲藥層中的藥物為3.0-10.0份硫酸鎂和2.0-5.0份鹽酸利多卡因；基質(zhì)為卡伯姆2.0-10.0份，阿拉伯膠5.0-20.0份，甘油20.0-60.0份，聚乙二醇3.0-10.0份，聚維酮5.0-10.0份，明膠10.0-40.0份，氫氧化鈉1.0-4.0份，薄荷腦0.5-3.0份，純化水70-100份。
2、 如權利要求l所述的復方硫酸鎂巴布劑，其特征在于由以下的原料組成硫酸鎂6. Og，鹽酸利多卡因2. Og，薄荷腦1. Og,卡伯姆980 5. Og,阿拉伯膠10. Og，甘油30.0g，聚乙二醇-400 5. Og，聚維酮-K90 5.0g，明膠20. Og，氫氧化鈉2. Og，純化水95. Og。
3、 如權利要求l所述的復方硫酸鎂巴布劑，其特征在于由以下原料組成硫酸鎂5. Og，鹽酸利多卡因2. 5g,薄荷腦1. 5g,卡伯姆940 10. Og，阿拉伯膠5. Og，甘油60.0g，聚乙二醇-600 3.0g，聚維酮-K30 5.0g,明膠40. Og，氫氧化鈉4. Og,純化水80. Og。
4、 如權利要求l所述的復方硫酸鎂巴布劑，其中的背襯層為復合鋁箔、聚酯膜、聚氯乙烯膜或聚丙烯膜。
5、 一種制備權利要求1-3任一項所述復方硫酸鎂巴布劑的方法，按如下步驟進行(1) 取卡波姆與阿拉伯膠混合；(2) 將甘油、聚乙二醇混合，加入到(1)的混合物中，取氫氧化鈉加入適量純化水使溶解后加入到混合物中加熱混合，得第I相；(3) 取聚維酮、明膠混合后加入剩余水溶液，加熱混合，得第n相；(4) 將第I相、第II相加熱混合，加入硫酸鎂、鹽酸利多卡因、薄荷腦混合均勻；(5) 將混合后的藥物與基質(zhì)，均勻涂于背襯層，覆蓋防粘層，40-5(TC烘1-3h，按需切割，密封包裝，即得。
6、 權利要求l-3任一項所述復方硫酸鎂巴布劑在制備治療局部皮下組織水腫產(chǎn)生的腫脹疼痛方面的應用。
7、 權利要求1-3任一項所述復方硫酸鎂巴布劑在制備預防化療性靜脈炎方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及復方硫酸鎂巴布劑及其制備方法，主要包括包括背襯層、藥物儲藥層及防粘層三部分。其中儲藥層中的藥物為3.0-10.0份硫酸鎂和2.0-5.0份鹽酸利多卡因；基質(zhì)為卡伯姆2.0-10.0份，阿拉伯膠5.0-20.0份，甘油20.0-60.0份，聚乙二醇3.0-10.0份，聚維酮5.0-10.0份，明膠10.0-40.0份，氫氧化鈉1.0-4.0份，薄荷腦0.5-3.0份，純化水70-100份。本發(fā)明的復方硫酸鎂巴布劑增強了對人體皮膚的親合力，無刺激、不會對皮膚產(chǎn)生不良刺激，不污染皮膚，無任何毒副作用，使用方便，可以反復揭貼是較為理想的醫(yī)療外用貼劑。有效的減輕了病人因局部皮下組織水腫引起的腫脹疼痛產(chǎn)生的痛苦，改善了患者的生活質(zhì)量，具有很高的臨床使用價值。
文檔編號A61K33/06GK101485680SQ20091006799
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月2日 優(yōu)先權日2009年3月2日
發(fā)明者賈國平 申請人:賈國平