專利名稱：：復(fù)方白藜蘆醇抗炎止癢藥物組合及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及用途，特別是涉及一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬所致瘙癢藥物及用途。
背景技術(shù)：
：濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，為一種常見多發(fā)的皮膚病。其臨床特點為多形性皮疫，有滲出傾向，對稱分布，慢性期有浸潤和肥厚，自覺劇烈瘙癢，病情易反復(fù)，可多年不愈。皮炎、濕疹經(jīng)常會被一起提到，因為他們是對同一類疾病不同角度的描述，皮炎、濕疹的主要癥狀即為瘙癢、紅疹。但是，皮炎、濕疹還是有區(qū)別的。臨床所謂的皮炎是指病因明確或具有某些特征的濕疹。皮炎多數(shù)可查出致病源，如接觸性皮炎，發(fā)病前接觸過如油漆、金屬小飾品等物品。然而濕疹可能暫時查不出致病源，一旦查出病因，則改稱為某某皮炎。濕疹的病癥由于其發(fā)病率高，加之病程長，易反復(fù)發(fā)作，甚至終身不愈(如異位性濕疹)，因而發(fā)病人群極為廣泛。此外，各種接觸性皮炎，過敏性皮炎，脂溢性皮炎等因反復(fù)刺激也極易形成濕疹化，表現(xiàn)為亞急性和慢性濕疹樣皮炎。根據(jù)病程和皮損特點，濕疹一般可分為急性、亞急性、慢性三類。急性濕疹初起為紅斑，繼而連紅斑及周圍出現(xiàn)米粒大小的丘疹和皰疹，常密集成片，基底潮紅，有輕度俘腫。由于患處很癢，可因瘙抓使皰疹破裂流水，極易發(fā)生糜爛，干燥后結(jié)痂；如果糜爛后感染、病損處可發(fā)生膿皰、膿液可滲出并伴有局部淋巴結(jié)腫大，有的還可合并毛囊炎或囊腫。慢性濕疹多為急性濕疹反復(fù)發(fā)作轉(zhuǎn)為慢性濕疹，表現(xiàn)為患部皮膚粗厚，表面干燥脫屑，紅斑呈暗紅色，遇熱或入睡時瘙癢加重。由于經(jīng)常搔抓、燙洗等，患處可有紅腫、流水等現(xiàn)象。病程不定，容易復(fù)發(fā)，可經(jīng)久不愈。亞急性濕疹介于急性與慢性之間，即有急性部份癥狀也有慢性表現(xiàn)。根據(jù)濕疹的發(fā)生部位和特性，又分別稱為耳部濕疹、乳部濕疹、臍部濕疹、陰囊濕疹、肛門濕疹、手部濕疹和小腿濕疹等，按其特性又稱為傳染性濕疹樣皮炎、嬰兒濕疹和自身敏感性濕疹等?？梢娪谌魏文挲g，男、女均可發(fā)病，無性別差異。尤其是慢性濕疹患者，滲出糜爛、丘疹、水皰、鱗屑、結(jié)癡或肥厚、劇烈瘙癢；病程極易反復(fù)發(fā)作，并伴隨陣發(fā)性奇癢，使患者身心倍感痛苦。濕疹的全球發(fā)病率高達20%，而在中國也不低于15%；特別是南方地區(qū)由于潮濕與濕熱，濕疹發(fā)病率較高，約占皮膚科門診量的15%-25%。綜上所述，濕疹發(fā)病之廣泛可見一斑，因而對此類患者的局部外用治療，顯得尤為重要。目前國內(nèi)治療該類疾病的藥物不少，亞急性期的治療原則為消炎、止癢，可選用爐甘石洗劑、糖皮質(zhì)激素類乳劑、濕疹霜等；慢性期的治療以止癢、促進真皮炎癥吸收為主，可選用黑豆餾油軟膏、濕疹霜、艾洛松軟膏、糖皮質(zhì)激素類軟膏等；但據(jù)臨床調(diào)查均有感其療效欠佳，用后多有復(fù)發(fā)，不能完全治愈，病人對藥物有較強的依賴性，停藥后極易復(fù)發(fā)，其原因是由于這類藥物中都或多或少的會含有激素類成分，糖皮質(zhì)激素外用可降低毛細血管通透性，減少滲出，有抗炎和止癢的作用。但是外用糖皮質(zhì)激素只能短期用藥，并嚴格限制用量，長期外用糖皮質(zhì)激素可引起局部皮膚萎縮、毛細血管擴張、痤瘡及毛囊炎等，因此，面部及嬰兒不宜長期用藥。長期大量外用糖皮質(zhì)激素還可引起全身性不良反應(yīng)。因此病程的復(fù)發(fā)是不可克服的問題，也是濕疹這一病癥較難治愈的一個關(guān)鍵性問題。對于慢性濕疹，過去常佐以復(fù)方松餾油軟膏或煤焦油制劑，因療效有限，且易污染衣物，也已少用。各醫(yī)院一些本院制劑，如鋅氧油等制劑，上述問題仍未能徹底解決。據(jù)查新結(jié)果看，目前真正用于治療濕疹的外用中藥制劑不多，僅有黃柏軟膏、皮炎康軟膏，二者用于臨床例數(shù)較少，未設(shè)對照組，也未作毒理試驗，僅在院內(nèi)作臨床試用階段，也未按新藥要求申報課題。所以說，目前市場上少見中藥治療濕疹的外用制劑。由于濕疹發(fā)病廣泛，國家每年投入的人力、物力、財力相當多，而且本病十分折磨人，嚴重影響患者的正常工作和學(xué)習(xí)。給患者身心健康帶來嚴重的危害.因此，研究開發(fā)一種止癢效果好，消退皮損快，且不易復(fù)發(fā)，不污染衣物，又能節(jié)省中藥資源的造價低廉的濕疹外用制劑，具有十分重大的現(xiàn)實意義。蚊蟲叮咬所致瘙癢的藥物在市場上也不多見。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬所致瘙癢藥物復(fù)方藥物組合。本發(fā)明的第二個目的是提供一種復(fù)方抗炎止癢藥物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬所致瘙癢藥物，按重量百分比由下述組份制成的藥齊U:白藜蘆醇0%90%、甘草酸或甘草酸的生理上可接受的鹽或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的鹽0.1%90%、青蒿素及其衍生物1%90%、薄荷醇或冰片1%5%。優(yōu)選的是所述甘草酸或甘草酸的生理上可接受的鹽或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的鹽為0.-10%。優(yōu)選的是所述優(yōu)白藜蘆醇0%90%所述青蒿素衍生物為青蒿琥酯、青蒿素甲醚、二氫青蒿素。所述青蒿素及其衍生物0.1%-10%。所述薄荷醇或冰片為1%-3%。所述藥劑是溶液劑、膜劑、凝膠劑或軟膏劑。優(yōu)選軟膏劑。一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢藥物在制備治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬所致瘙癢藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬所致瘙癢的藥物是不含激素的純中藥外用制劑，針對于濕疹的病癥及蚊蟲叮咬所致瘙癢的特點具有抗炎、抑菌、止癢的作用，對于濕疹及蚊蟲叮咬所致瘙癢，有獨特的療效。本品所用的原料無毒，價格便宜，成本低廉，市場前景廣闊，預(yù)期的經(jīng)濟效益和社會效益可觀。具體實施例方式本發(fā)明目標藥物活性選擇原則是根據(jù)依據(jù)皮炎濕疹類皮膚損傷的病癥特點有針對性的設(shè)計藥物組合。濕疹是一種具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚??；而且其微生物檢出率明顯高于正常皮膚，主要細菌為金黃色葡萄球菌，表明皮炎濕疹與某些細菌、真菌，尤其是金黃色葡萄球菌相關(guān)。因此我們選擇了甘草中的三萜皂苷類成分甘草酸或甘草次酸或是它們生理上可接受的鹽這種具有較高抗炎活性的藥物，同時配以具有抗炎、抑菌、止癢作用的苦參類生物堿、青蒿素及其衍生物、白藜蘆醇，針對皮炎濕疹的治療效果明顯。下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明中所用的有效成分和有效部位有市售，或可按照已知的方法及文獻中描述來制備。實施例1一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草酸10g青蒿素10g、薄荷醇lg、軟膏基質(zhì)適量(單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、甘油70g、司盤-60、吐溫_80、氮酮、防腐劑、香精適量)將單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、司盤-60—起放入燒杯中混合，水浴加熱至80-90°C熔融。甘草酸、青蒿素加入適量乙醇完全溶解后混入油相，揮散乙醇至無醇味。甘油70g、吐溫-80、苦參堿10g加入精制水中，加熱至70-80°C。在不斷攪拌的條件下，把水相緩慢加入至油相中，停止加熱，當冷卻至60°C左右時，在不斷攪拌下加入氮酮、防腐劑繼續(xù)攪拌，溫度降至40-50°C時加入薄荷醇和香精攪勻，制成軟膏劑。在軟膏劑的制備方面，本處方主要是用來治療濕疹等皮膚方面的疾病，這樣就要求軟膏具有較好的藥物釋放性和皮膚穿透性，而且要求軟膏能在創(chuàng)面形成保護層，并且軟膏要易清洗，所以我們制備了0/W(油/水)型軟膏劑。實施例2一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草次酸10g、青蒿琥酯10g、冰片0.5g、軟膏基質(zhì)適量(單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、甘油70g、司盤-60、吐溫_80、氮酮、防腐劑、香精適量)將單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、司盤-60—起放入燒杯中混合，水浴加熱至80-90°C熔融。甘草次酸、青蒿素加入適量乙醇完全溶解后混入油相，揮散乙醇至無醇味。甘油70g、吐溫-80加入精制水中，加熱至70-80°C。在不斷攪拌的條件下，把水相緩慢加入至油相中，停止加熱，當冷卻至60°C左右時，在不斷攪拌下加入氮酮、防腐劑繼續(xù)攪拌，溫度降至40-50°C時加入薄荷醇和香精攪勻，制成軟膏劑。實施例3一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草次酸10g、青蒿素琥酯10g、冰片0.5g、軟膏基質(zhì)適量(單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、甘油70g、司盤-60、吐溫_80、氮酮、防腐劑、香精適量)將單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、司盤-60—起放入燒杯中混合，水浴加熱至80-90°C熔融。甘草次酸、青蒿素加入適量乙醇完全溶解后混入油相，揮散乙醇至無醇味。甘油70g、吐溫-80加入精制水中，加熱至70-80°C。在不斷攪拌的條件下，把水相緩慢加入至油相中，停止加熱，當冷卻至60°C左右時，在不斷攪拌下加入氮酮、防腐劑繼續(xù)攪拌，溫度降至40-50°C時加入薄荷醇和香精攪勻，制成軟膏劑。實施例4一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草酸10g、青蒿素IOgJjatlg，甘油10g，聚乙烯醇05_88125g，蒸餾水適量(約200mL)，取，聚乙烯醇加甘油，水浸泡待充分溶解后，在水浴上加熱熔解，加入上述藥，攪拌均勻，靜置，消除氣泡，鋪制薄膜，制成膜劑。實施例5一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草次酸鈉10g、青蒿素IOg薄荷醇lg，0.8mol/L醋酸25mL50%丙二醇30g，卡波姆2g。將上述藥加入0.8mol/L醋酸、50%丙二醇和卡波姆Carbom的混合物中攪拌均勻即制成凝膠劑。實施例6一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草次酸鉀10g、青蒿素10g、薄荷醇lg，將甘草次酸鉀、青蒿素、薄荷醇與適量甘油，加適量蒸餾水研磨，混合均勻，再逐漸加入蒸餾水至足量，根據(jù)需要的濃度制成溶液劑。實施例7一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備白藜蘆醇10g、青蒿素10g、冰片0.5g、軟膏基質(zhì)適量(單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、甘油70g、司盤-60、吐溫_80、氮酮、防腐劑、香精適量)將單硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蠟4g、司盤-60—起放入燒杯中混合，水浴加熱至80-90°C熔融。甘草次酸、青蒿素加入適量乙醇完全溶解后混入油相，揮散乙醇至無醇味。甘油70g、吐溫-80白藜蘆醇IOg加入精制水中，加熱至70-80°C。在不斷攪拌的條件下，把水相緩慢加入至油相中，停止加熱，當冷卻至60°C左右時，在不斷攪拌下加入氮酮、防腐劑繼續(xù)攪拌，溫度降至40-50°C時加入薄荷醇和香精攪勻，制成軟膏劑。實施例8一種治療皮炎濕疹、蚊蟲叮咬致瘙癢的藥物制備甘草次酸鉀10g、青蒿素10g、白藜蘆醇10g、薄荷醇lg，將甘草次酸鉀、青蒿素薄荷醇與適量甘油，加適量蒸餾水研磨，混合均勻，再逐漸加入蒸餾水至足量，根據(jù)需要的濃度制成溶液劑。藥理實驗結(jié)果1.抗炎活性試驗方法將小鼠50只，隨機分為5組，每組10只，分別為陰性對照組(外用基質(zhì))，本發(fā)明藥物的軟膏劑低濃度組，中濃度組，高濃度組，陽性藥對照組(復(fù)方皮炎平軟膏)。各取0.5克，涂抹于小鼠兩耳殼兩面，于涂藥后1小時，將二甲苯0.03ml滴于小鼠右耳殼兩面致炎，2小時后，將小鼠脫臼處死，用直徑6mm打孔器分別在左右耳對稱處取下圓形耳片，分析天平稱重.雙耳的重量差為腫脹度。結(jié)果見表1。表1實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果三種濃度的本發(fā)明的藥物的軟膏對二甲苯引起的小鼠耳急性滲出性炎癥均有明顯的抑制作用。2.止癢試驗實驗方法將小鼠50只，隨機分為5組，每組10只，分別為陰性對照組(外用基質(zhì))，本發(fā)明藥物的軟膏劑低濃度組，中濃度組，高濃度組，陽性藥對照組(復(fù)方皮炎平軟膏)，先在小鼠頸背部脫毛2cmX3cm大小，24小時后分別給藥在模型組脫毛區(qū)外分別涂基質(zhì)1克，陽性對照組外涂復(fù)方皮炎平軟膏1克，本發(fā)明藥物軟膏劑低濃度組，中濃度組，高濃度組1克，30min后，給每只小鼠頸背部皮下注射4-氨基吡啶mg/kg(4-AP用生理鹽水配成0.5%溶液，實驗前用生理鹽水稀釋成0.01%溶液)，立即觀察IOmin內(nèi)小鼠舔體次數(shù)(小鼠出現(xiàn)反復(fù)扭頭舔兩側(cè)背部的行為，即舔體反應(yīng)，以小鼠連續(xù)舔體致出現(xiàn)短暫停頓，作舔體一次計算)。要求舔體必須舔其背部脫毛區(qū)(藥物注射處)連續(xù)5次以上，只是扭頭或舔其它部位不計算在內(nèi)；短暫停頓要求需要有行走、伸頭、直立或嗅東西等移動動作，不考慮時間長短；反復(fù)扭頭、舔手或洗臉，不算停頓。結(jié)果見表2。表2實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明高中低三種不同濃度的本發(fā)明的藥物對4-ΑΡ所致皮膚肥大細胞過度釋放組織胺弓I起的皮膚搔癢有明顯的拮抗作用。3.抑菌活性組合物A甘草酸10g、青蒿素10g、薄荷醇0.5g組合物B甘草次酸10g、白藜蘆醇10g、二氫青蒿素IOgJjat0.5g組合物C甘草酸二銨10g、青蒿素10g、冰片0.5g組合物D甘草次酸10g、白藜蘆醇10g、冰片0.5g3.1材料(1)菌種白假絲酵母菌(白色念珠菌)2株，天津市長征醫(yī)院提供；新生隱球菌，本室保存。均經(jīng)常規(guī)鑒定。(2)培養(yǎng)基沙保液體培養(yǎng)基(蛋白胨1克，葡萄糖4克，水lOOmL)，沙保瓊脂培養(yǎng)基(上述成分加瓊脂2克)。3.2方法(1)取菌種在沙保瓊脂培養(yǎng)基中傳代活化，37°C，培養(yǎng)24小時。(2)真菌計數(shù)取一個典型菌落溶于ImL無菌生理鹽水，振蕩混勻，用血細胞計數(shù)板計數(shù)，將濃度調(diào)整為2X104CFU/mL(2倍終濃度)。(3)藥物稀釋液用沙保液體培養(yǎng)基稀釋待測樣品，倍比稀釋，濃度為256-4μg/mL,每試管lmL。(4)取2倍終濃度菌液100μL加入藥物試管，同時設(shè)真菌陽性對照與培養(yǎng)基無菌對照。(5)37°C，培養(yǎng)24小時觀察結(jié)果。3.3結(jié)果在不攪動情況下，以培養(yǎng)基清晰的試管為菌株100%受抑制，此管的藥物濃度值為其MIC(最低抑菌濃度)，結(jié)果見表3.4細菌懸浮液的制備菌種經(jīng)兩次傳代活化，挑一菌落接種于營養(yǎng)肉湯，37°C，培養(yǎng)24小時，用生理鹽水校正菌液濃度致0.5麥氏濁度標準，再用MH肉湯110稀釋，使菌量達到107CFU/mL。取細菌懸浮液100μL加入試管，同時設(shè)細菌陽性對照與培養(yǎng)基無菌對照，37°C，培養(yǎng)24小時觀察結(jié)果。在不攪動情況下，以培養(yǎng)基清晰的試管為菌株100%受抑制，此管的藥物濃度值為其MIC(最低抑菌濃度)，結(jié)果見表3表3組合物A-D最低抑菌濃度(μg/mL)菌種組合物Λ纟11合物B組合物C組合物D金黃色葡萄球菌2563264128大腸埃希菌321024512512白假絲酵母菌12048512512512假絲酵母菌2204832512512新生隱球菌1281281285124.刺激性試驗選擇健康家兔3只，體重為2.5-3.Okg,每只兔子背部兩側(cè)各選一處剃毛2.5cm2,用自身對照試驗法，分別將本發(fā)明的藥物(實施例1制備)軟膏和空白基質(zhì)各0.5g，均勻地涂在剃毛部位，2次/d，觀察并記錄24h和72h后皮膚反應(yīng)，結(jié)果均無發(fā)紅、發(fā)疹、水泡等反應(yīng)，說明該本發(fā)明藥物的軟膏劑無刺激性，外用安全。權(quán)利要求復(fù)方抗炎止癢軟膏藥物組合物，其特征是按重量百分比由下述組份制成的藥劑白藜蘆醇0％～90％，甘草酸或甘草酸的生理上可接受的鹽或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的鹽0.1％～90％，青蒿素及其衍生物1％～90％、薄荷醇或冰片1％～5％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療濕疹的植物提取物藥物組合物，該類組合物可用于制成溶液劑、膜劑、凝膠劑或軟膏劑，優(yōu)選軟膏劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療濕疹的植物提取物藥物組合物，其特征是白藜蘆醇、甘草酸、甘草次酸、青蒿素、薄荷醇0%90%。其中至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種用于治療濕疹的植物提取物藥物組合物，其特征是加入藥學(xué)可接受的載體。5.權(quán)利要求1中的組合物及其制劑用于治療濕疹，蚊蟲叮咬，優(yōu)選用于濕疹。全文摘要本發(fā)明提供一種治療皮炎濕珍、蚊蟲叮咬所致瘙癢，不含激素的純中藥外用復(fù)方劑型(如軟膏劑、膜劑、凝膠、酊劑)。該復(fù)方包括白藜蘆醇、甘草酸或甘草酸的生理上可接受的鹽或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的鹽、青蒿素及其衍生物、薄荷醇或冰片組方制成。通過實驗及臨床試驗證明，針對于濕疹的病癥及蚊蟲叮咬所致瘙癢的特點具有抗炎、抑菌、止癢的作用，對于濕疹及蚊蟲叮咬所致瘙癢，有獨特的療效。本品所用的原料無毒，價格便宜，成本低廉，市場前景廣闊，預(yù)期的經(jīng)濟效益和社會效益可觀。文檔編號A61P17/00GK101829130SQ20091006807公開日2010年9月15日申請日期2009年3月9日優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日發(fā)明者劉岱琳,安茜,張靜澤,曹波,李覃,白淑芳,陳虹,高穎申請人:中國人民武裝警察部隊醫(yī)學(xué)院