專利名稱：：非布司他及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及新穎的非布司他及其藥物組合物，更具體的說是非布司他晶體、含有該晶體的藥物組合物以及它們在治療高尿酸血癥藥物中的應用。
背景技術(shù)：
：近年來，隨著人們膳食結(jié)構(gòu)的改變、壽命的延長以及對痛風的重視，痛風的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加，更有趨向年輕化的事態(tài)。痛風主要是由于嘌呤代謝紊亂所致的疾病，其臨床特點為高尿酸血癥及由此而引起的痛風性、急性關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作、痛風石沉積、痛風石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成。痛風的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的作用下生成黃嘌吟，再進一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的減少尿酸的生成。因此，痛風治療通常采取的手段是促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關(guān)癥狀。非布司他febuxostat(TMX-67)為一種新類別的黃嘌昤氧化酶(xanthineoxidase,XO)抑制劑，又稱為非嘌呤選擇性XO的抑制劑。它不同于別嘌醇的重要之處包括，它是完全不同的分子結(jié)構(gòu)，對XO有更強的特異性抑制作用，而且也沒有在別嘌醇所見的對其他嘌呤和噴啶代謝酶的影響。TMX-67主要通過肝臟形成葡糖苷酸和氧化作用代謝，而不依賴腎臟排出。有資料顯示，它對有輕、中度腎功能不全者是安全和有效的。臨床觀察證實TMX-67對治療高尿酸血癥和痛風的療效顯著，并受到熱烈推崇。美國專利US5614529公開了非布司他的制備方法，但沒有公開化合物的晶體數(shù)據(jù)，隨后中國專利CN1275126A，公開了非布司他多種晶體及其制備方法，但沒有公開非布司他乙醇溶劑化結(jié)晶的任何結(jié)構(gòu)確定數(shù)據(jù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是公開了非布司他晶體，即非布司他乙醇溶劑化結(jié)晶，其性質(zhì)穩(wěn)定，為制備多種制劑方式提供了可能。本發(fā)明的另一個目的是公開了非布司他晶體的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是公開了含有非布司他晶體的藥物組合物。本發(fā)明還一個目的是公開了非布司他晶體在制備治療高尿酸血癥及其相關(guān)的各種病癥的藥物中的應用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案一種非布司他晶體，它為單斜晶系，其空間群為P2(1)，晶胞參數(shù)為a=4.7179(9)A,b=17.813(4)A，c=10.690(2)A，a=y=90°，0=99.20(3)。，具有2859個獨立的衍射點且晶胞體積為886.8(3)A3。晶體密度1.357mg/mm、外形呈針狀，尺寸為0.18X0.10X0.04mm。本發(fā)明進一步公開了非布司他晶體的制備方法，它是取非布司他與乙醇水溶液加熱溶解，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾，干燥。其中所述的乙醇水溶液的濃度為50-100%。本發(fā)明所述非布司他與乙醇水溶液的重量/體積比為1:20-80。在實驗中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果乙醇水溶液中水的比例超過50%，則所得到的晶體為CN1275126A中公開的晶體G(非布司他水合物)。作為本發(fā)明一個典型的實施例取非布司他2克，加入60ml95e/。乙醇加熱溶解，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾,干燥。進行SXRD和X射線粉末衍射測定。其單晶X-射線衍射(SXRD)數(shù)據(jù)如下1、儀器型號和測定條件BRUKERSMART1000型四園單晶衍射儀。溫度293"k波長0.71073A結(jié)晶尺寸0.18X0.10X0.04咖數(shù)據(jù)采集和晶胞修飾軟件BRUKERSMART.數(shù)據(jù)變換軟件BRUKERSHLXTL結(jié)構(gòu)解析軟件SHELXTL-97(SHEDRICK-1990).結(jié)構(gòu)修飾軟件SHELXTL-97(S服DRICK-1997).繪圖軟件BRUKERSHLXTL.2、結(jié)構(gòu)解析4經(jīng)收集6116個衍射點，2859個獨立的衍射點經(jīng)尋峰、定位、晶胞參數(shù)的測定、衍射峰的指標化等數(shù)據(jù)收集程序及系統(tǒng)化數(shù)據(jù)采集，結(jié)構(gòu)分析和修飾，得到了合成非布司他的晶胞圖和分子結(jié)構(gòu)圖，分子式和分子量(見圖1和圖2)。表1結(jié)晶數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)修正如下Table1.Crystaldataandstructurerefinementforr81220g.登記號Identificationcode經(jīng)驗分子式Empiricalformula分子量Formulaweight溫度Temperature波長Wavelength晶系空間群Crystalsystem,spacegroup單胞尺寸Unitcelldimensions體積Volume單胞分子數(shù)Z，Calculateddensity(計算密度)吸收系數(shù)AbsorptioncoefficientF(OOO)晶體尺寸Crystalsizer81220gC18H22N204S362.44293(2)K0.7073AMonoclinic,P2(l)a=4.7179(9)Aalpha=卯deg.b=17.813(4)Abeta=99.20(3)deg.c=10.690(2)Agamma=90deg,886.8(3)AA32，1.357Mg/m八30.208mmA-l3840.18x0.10x0.04mm收集數(shù)據(jù)9角范圍Thetarangefordatacollecti加3.86to25.02deg.限定因子Limitingindices-4<=h<=5，-20<=k<=21，-12<=1<=12收集衍射點/獨立衍射點Reflectionscollected/unique6116/2859[R(int)=0.1121]Completenesstotheta=25.02數(shù)據(jù)完整性Absorptioncorrection吸收校正Max.andmin.transmission修正方法Refinementmethod數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)Data/restraints/parameters最小二乘法擬合Goodness-of-fitonFA299.8%Mone0.9917and0.9635Full-matrixleast-squaresonFA22859/1/2320.985最終偏離因子FinalRindices[I>2sigma(I)〗Rl=0.0633,wR2=0.0839偏離因子Rindices(alldata)Rl=0.1271，wR2=0.0981纟色對結(jié)l勾參數(shù)Absolutestructureparameter0.06(10)Largestdiff.peakandhole0.281肌d-0.280e.AA-3最終差值電子云密度最高峰和最低峰2.1晶體數(shù)據(jù)結(jié)晶系和空間群單斜晶系，P2(l)空間群晶格常數(shù)a=4.7179(9)Aa=90°b=17.813(4)AP=99.20(3)°c=10.690(2)Ay=90°晶胞體積886.8(3)A:'晶體密度1.357mg/irav'指數(shù)限度一4〈=h〈=5，一20〈=k〈=21，一12<=1〈=122.2分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)根據(jù)原子的空間坐標和等效各向同性位移參數(shù)、鍵長、鍵角、各向異性位移參數(shù)以及氫原子坐標和扭曲角，未見鍵長和鍵角出現(xiàn)異常)得到了非布司他的晶胞圖，見圖l、非布司他的化學結(jié)構(gòu)(立體)圖，見圖2。2.2.1結(jié)構(gòu)可靠性因子R[1〉2sigma(I)]:R1=0.0633，wR2=0.0839R(alldata):R產(chǎn)0.1271，wR2=0.0981S(Goodness-of-fitonF2):0.9852.2.2非布司他分子在晶胞中的排布在晶胞中非布司他以平面伸展示排列，分子間交錯排列,每個晶胞中包含四個非布司他分子和四個結(jié)晶乙醇分子，其中非布司他一個分子的噻唑環(huán)的5—位羧酸質(zhì)子與一個乙醇分子的氧原子形成氫鍵，這個乙醇的羥基質(zhì)子又與另一個非布司他的噻唑環(huán)的3—位氮原子形成氫鍵，就是這樣通過結(jié)晶乙醇分子將非布司他分子彼此聯(lián)系起來。如此反復，也就是在固體狀態(tài)時非布司他是與結(jié)晶乙醇以1:l的形式，形成多分子締合體存在的，形成了非布司他特有的單晶。2.2.3非布司他晶體的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式-分子式C18H22N204S=C16H16N203S+C2H60分子量362.44=316.37+46.07?；瘜W結(jié)構(gòu)式CH3非布司他晶體的X-射線粉末衍射結(jié)果見圖3及圖3-l。數(shù)據(jù)如下儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀耙Cu-Ka輻射(X=1.5405A)，29=2-40°C管壓40KV管流100mA20在8.10，9.48，12.80,17.04，19.14，23.42，25.90有特征峰。本發(fā)明進一步公開了含有治療有效量的非布司他晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。其中所述的藥物組合物為含有l(wèi)-240mg非布司他晶體的片劑、膠囊、注射液或凍干粉針。本發(fā)明優(yōu)選的組合物為含有20-120mg非布司他晶體的注射液或凍干粉針。本發(fā)明另一個優(yōu)選的組合物為含有20-120mg非布司他晶體的片劑或膠囊。含有本發(fā)明所述的作為活性成分的非布司他晶體的藥物組合物可以按照常規(guī)藥物配制技術(shù)，通過將非布司他晶體與可藥用載體組合來制備。載體可以采用各種各樣的形式，這取決于希望的給藥途徑(例如口服、腸胃外給藥)。因此對于口服液體制劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、乙醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對于口服固體制劑如散劑、膠囊劑或片劑，合適的載體和添加劑包括乳糖、淀粉、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮等稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等?？诜腆w制劑也可以用如丙7烯酸樹脂等物質(zhì)包衣或包腸溶衣以便調(diào)整吸收的主要部位。對于腸胃外投藥，如局部給藥、透皮給藥和粘膜給藥等制劑，載體通常包括高分子材料如卡波姆、吸收促進劑氮酮等等。注射液也可利用水載體與適當添加劑如支架劑甘露醇、甘氨酸、增溶劑丙二醇、抗氧劑焦亞硫酸鈉等等制備。因為易于給藥，片劑和膠囊劑代表最方便的口服單元劑量形式。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位例如片、膠囊、注射劑等等應包含必需釋放如上所述的有效劑量的非布司他晶體。例如普通壓片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠、以及其他藥用稀釋劑。例如水混合，以形成包含本發(fā)明非布司他晶體的固體處方設(shè)計組合物。對于液體形式包括水溶液、適當?shù)脑鱿愕奶菨{劑、水或含有食用油，例如棉花子油、芝麻油的增香的乳劑、以及酏劑和相似的藥用載體。本發(fā)明非布司他晶體所具有的特點文獻CN1642546A介紹的晶型A平均粒徑要求在3pm以上50pm以下；當文獻晶型A平均粒徑大于50nm時，制成的固體制劑溶出不完全且不均勻，導致給藥后生物利用度低，療效不好，個體差異大。而含有本發(fā)明的非布司他晶體所制成的制劑對粒徑?jīng)]有特別的要求。例如參考中國專利CN1642546A，其處方主藥82.05g，乳糖328.61g，預膠化淀粉77.03g，羥丙基纖維素12.31g,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.25g，硬脂酸鎂2.56g。制備方法離子交換水制粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(加入量每1200g顆粒加入24.6g，約211/。)，加硬脂酸鎂(加入量每1200g顆粒加入6.15g,約0.5%)，混勻、7mm沖壓片(約150mg/片)，包衣(蒸餾水、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素組成)。本發(fā)明人將文獻晶型A、非布司他晶體(不同粒徑)依照以上處方，釆用濕法制粒，壓制成片，測定其溶出，結(jié)果見圖4，結(jié)果表明不同粒徑非布司他晶體所制得片劑的溶出曲線一致。因此，非布司他晶體比文獻CN1642546A公開的晶型A具有更好的制劑性能。溶出度測定方法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC，第二法)，以pH6.8磷酸鹽緩沖液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分，依法操作，在5min、10min、15min、20min、830min、45min時取樣5ml并及時補液，過濾，精密量取續(xù)濾液lml置10ml量瓶中，加pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取對照品適量，加95%乙醇溶液制成每lml含0.2mg非布司他的溶液，精密量取lml置25ml量瓶中，加pH6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。分別取供試品溶液和對照溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在314nm的波長處測定吸收度，外標法計算每片溶出量。本發(fā)明進一步公開了非布司他晶體在制備治療高尿酸血癥及其相關(guān)的各種病癥的藥物中的應用。其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥。所述高尿酸血癥相關(guān)的各種病癥包括由高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風，痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風性腎病及腎結(jié)石。下面是非布司他晶體治療高尿酸血癥動物模型的實驗情況及結(jié)果1實驗材料U藥品及試劑非布司他晶體，白色結(jié)晶，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。苯溴馬隆，白色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所產(chǎn)品，批號20080516。1.2動物昆明種小鼠，SPF，中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所實驗動物中心提供，許可證號為SCXK津2005-0001。1.3儀器PK121R低溫冷凍離心機，意大利ALC公司生產(chǎn)。722光柵分光光度計，上海第三分析儀器廠生產(chǎn)。2方法與結(jié)果2.1對正常動物尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予非布司他晶體、苯溴馬隆，給藥體積為20ml/kg。給藥后6h，摘眼球取血0.5mL，室溫靜置lh后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平。結(jié)果見表l。表1非布司他晶體與苯溴馬隆對正常小鼠血清尿酸的影響(義士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與對照組比較(方差分析)**P<0.01.2.2對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予非布司他晶體、苯溴馬隆，給藥體積為20ml/kg。給藥后3h，灌胃給予次黃嘌呤1000mg/kg，并同時皮下注射氧嗪酸鉀300mg/kg造成高尿酸血癥模型，再過3h，摘眼球取血0.5ml，室溫靜置lh后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平。2.2.1非布司他晶體與苯溴馬隆的作用情況比較高尿酸血癥小鼠灌胃分別給予非布司他晶體與苯溴馬隆，結(jié)果見表2。表2非布司他晶體與苯溴馬隆對高尿酸血癥小鼠血清尿酸的影響(文土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*P〈0.05.3.實驗結(jié)論試驗結(jié)果表明非布司他晶體能快速降低正常小鼠和高尿酸血癥小鼠血清中尿酸的濃度。圖1為合成非布司他的晶胞圖2為合成非布司他的分子結(jié)構(gòu)圖3為非布司他晶體X—射線粉末衍射圖,其中圖3-1為非布司他晶體X—射線粉末衍射圖數(shù)據(jù)；圖4為不同粒徑非布司他晶體所得制劑的溶出曲線。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其中的非布司他可參見美國專利US5614529的制備方法制備。實施例1非布司他晶體的制備-取非布司他2克，60ml95n/。乙醇熱溶，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得到非布司他晶體1.94克，收率85%，然后進行SXRD和X射線粉末衍射測定，結(jié)果見圖1、圖2、圖3及圖3-l。其單晶X-射線衍射(SXRD)數(shù)據(jù)如下單斜晶系，其空間群為P2(1),晶胞參數(shù)為a=4.7179(9)A，b=17.813(4)A，c二10.6卯(2)A，a=Y=90°，e=99.20(3)。，具有2859個獨立的衍射點且晶胞體積為886.8(3)A3。晶體密度1.357mg/mm3;外形呈針狀，尺寸為0.18X0.10X0,04mm。非布司他晶體的X-射線粉末衍射結(jié)果見圖3及圖3-1。數(shù)據(jù)如下儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀耙Cu-Ka輻射(入=1.5405A)，20=2-40°C管壓40KV;管流100mA20在8.10，9.48，12.80,17.04，19.14，23.42，25.90有特征峰。實施例2非布司他晶體的制備取非布司他5克，加入300ml60%乙醇熱溶，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾,干燥，得到非布司他晶體5.1克，收率89.2%，然后進行SXRD和X射線粉末衍射測定，結(jié)果同實施例1。實施例3非布司他晶體的制備取非布司他2克，加入45ml無水乙醇熱溶，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾,干燥，得到非布司他晶體1.83克，收率80.0%,然后進行SXRD和X射線粉末衍射測定，結(jié)果同實施例1。制劑實施例實施例1將非布司他晶體80.19g(相當于非布司他70g)，加乳糖43g，微晶纖維素16g，混合均勻，加入適量10%羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉5.3g,硬脂酸鎂1.5g,混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片。實施例2非布司他晶體114.6g(相當于非布司他100g)，加乳糖397g，預凝膠化淀粉93g，羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉29.8g，硬脂酸鎂7.5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣，制成1000片。實施例3非布司他晶體68.7g(相當于非布司他60g)，加乳糖28.5g，微晶纖維素10.5g，混合均勻，加入適量10%聚乙烯吡咯院酮溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉4.7g，硬脂酸鎂l,2g,混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片。實施例4非布司他晶體114.6g(相當于非布司他100g),加糊精100g，乳糖270g,用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。實施例5U000粒)非布司他晶體45.8g(相當于非布司他40g),加入100g熔融的聚乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持6(TC恒溫條件下，滴入液體石蠟(510'C)中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例6非布司他晶體91.6g(相當于非布司他80g)，加入2MNaOH調(diào)節(jié)pH8.0，加注射用水至5000ml，0.22um微孔濾膜微濾，分裝(每瓶5ml)，滅菌即得非布司他注射液。實施例7非布司他晶體45.8g(相當于非布司他40g)，加入2MNaOH調(diào)節(jié)pH8.0，加甘氨酸200g，加注射用水至2000ml，0.22"m微孔濾膜微濾，無菌條件下分裝(每瓶2ml)，冷凍干燥，壓蓋，即得含非布司他晶體的凍干粉針。權(quán)利要求1、一種非布司他晶體，它為單斜晶系，其空間群為P2(1)，晶胞參數(shù)為id="icf0001"file="A2009100685580002C1.tif"wi="17"he="3"top="30"left="169"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0002"file="A2009100685580002C2.tif"wi="11"he="4"top="38"left="25"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0003"file="A2009100685580002C3.tif"wi="32"he="3"top="38"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0004"file="A2009100685580002C4.tif"wi="32"he="3"top="38"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞體積為id="icf0005"file="A2009100685580002C5.tif"wi="26"he="4"top="45"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2、一種制備權(quán)利要求1所述非布司他晶體的方法，其特征在于取非布司他與乙醇水溶液加熱溶解，降溫，自然放置，析出結(jié)晶，過濾,干燥。3、權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的非布司他與乙醇水溶液的重量/體積比為1:20-80。4、權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其中所述乙醇水溶液的濃度為50-100%。5、一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述非布司他晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。6、權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中的組合物為含有l(wèi)-240mg非布司他晶體的片劑、膠囊、注射液或凍干粉針。7、權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中的組合物為含有20-120mg非布司他晶體的注射液或凍干粉針。8、權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中的組合物為含有20-120mg非布司他晶體的片劑或膠囊。9、權(quán)利要求l所定義的非布司他晶體在制備治療高尿酸血癥及其相關(guān)各種病癥藥物中的應用。10、權(quán)利要求9所述的應用，其中的高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥；所述各種病癥包括由高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風，痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風性腎病及腎結(jié)石。全文摘要本發(fā)明涉及非布司他及其藥物組合物。其中所述的非布司他為非布司他晶體，該晶體為單斜晶系，其空間群為P2(1)，晶胞參數(shù)為a＝4.7179(9)，b＝17.813(4)，c＝10.690(2)，α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞體積為886.8(3)³。另外本發(fā)明還涉及含有上述非布司他晶體藥物組合物及其該晶體的制備方法，同時本發(fā)明進一步公開了非布司他晶體在治療高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥，由高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風，痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風性腎病及腎結(jié)石方面的應用。文檔編號A61K31/426GK101525319SQ200910068558公開日2009年9月9日申請日期2009年4月22日優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日發(fā)明者周學福,健趙,魏文濤申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司