專利名稱：一種制備奧拉西坦的方法、產(chǎn)品及產(chǎn)品用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領域，具體地，本發(fā)明涉及一種制備奧拉西坦的方法、由該方 法得到的產(chǎn)品及該產(chǎn)品的用途。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)，其化學名為4_羥基-吡咯烷_2_酮基乙酰胺，化學 結構式如式(1)所示 該產(chǎn)品在醫(yī)藥上用做大腦功能改善劑。1984年，由意大利ISF公司開發(fā)上市，1977 年首次合成，參見U. S. 4118396。截止目前，報道該產(chǎn)品的合成路線及制備方法較多，有些存在反應步驟多、操作煩 瑣、中間體純度差，有些必須用色譜洗脫的方法純化后，才能進行下一步反應，不適合于工 業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，其中現(xiàn)有技術中所記載的奧拉西坦(Oxiracetam)合成路線如下所示 具體地，請參見US 1978，4118396 (DE，1977,2635853)、EP 1985,154490, piffer C et al. Farmaco Ed Sci，1977，32 :602、DE 1978，2758937、ibid 1978，2759033、EP 1987,224256、ibid 1987,216325、日本公開特許 87-72661、EP1985,156655、日本公開特 許 87-26267、EP 1987，223328、日本公開特許 91-181458、ibid 1987，286964、ES 1985， 537842、日本公開特許 88-132872 和 EP 1987,249018。為了克服過去反應步驟多、雜質(zhì)多、需要多次分離純化、操作繁瑣、成本高的諸多 缺點，本發(fā)明提供了一種新的制備奧拉西坦的方法，該方法采用一步反應即可得到最終產(chǎn) 物，奧拉西坦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，提供一種新的制備奧拉西坦的方法，采用4-羥基-2-吡 咯烷酮為起始原料，與2-鹵代乙酰胺反應直接合成奧拉西坦。本發(fā)明的另一個目的在于，提供了由上述方法制備得到的奧拉西坦。本發(fā)明的又一個目的在于，提供了由上述方法制備得到的奧拉西坦的用途。一方面，本發(fā)明提供了一種式(1)所示的奧拉西坦的制備方法，該方法包括將式 ⑵所示的4-羥基-2-吡咯烷酮和式(3)所示的2-鹵代乙酰胺進行反應，得到式⑴所示 的奧拉西坦，所述反應的反應式如下所示其中，式(3)中的X為鹵素原子，優(yōu)選為氯或溴；優(yōu)選地，所述式(3)所示的2-鹵代乙酰胺為2-氟乙酰胺、2-氯乙酰胺、2-溴乙酰 胺、2-碘乙酰胺，或其混合物，更優(yōu)選為2-氯乙酰胺和/或2-溴乙酰胺。其中式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮購自南京Chemlin化工有限公司及上海 騰飛化工有限公司，式(3)所示的2-鹵代乙酰胺購自上海邁坤化工有限公司。優(yōu)選地，所述式(3)所示的2-鹵代乙酰胺的摩爾量不多于式⑵所示的4-羥 基-2-吡咯烷酮的摩爾量，例如，所述式(3)所示的2-鹵代乙酰胺的摩爾量與式(2)所示 的4-羥基-2-吡咯烷酮的摩爾量相等。優(yōu)選地，所述方法還包括在反應前對式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮進行堿處 理，所述堿處理使用的材料選自氫化鉀、氫化鈉、氨基鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、二乙氨基鋰、 醇鹽及其混合物，優(yōu)選為醇鹽，因為它們價格低，可燃性小，更優(yōu)選為甲醇鈉和/或乙醇鈉。優(yōu)選地，所述堿處理使用材料的摩爾量不多于式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮 的摩爾量，例如，該材料的摩爾量與式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮的摩爾量相等，如果 過量會導致副反應。優(yōu)選地，所述堿處理在無水體系中進行，因為水的存在會導致副反應。優(yōu)選地，所述反應在有機溶劑中進行，當所述方法包括堿處理步驟時，所述的堿處 理也在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選自苯類化合物例如，苯、甲苯、二甲苯；烴類衍生 物例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷；非質(zhì)子性溶劑例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基 亞砜(DMSO)；酯類化合物例如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚類化合物例如，四氫呋喃、1，4_ 二 氧六環(huán)、1，2_ 二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、單乙基醚；酮類化合物例如， 丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮；腈類化合物，例如，乙腈；氰類化合物，例如，乙氰；醇類化合 物，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇；及其混合物，優(yōu)選為非質(zhì)子性溶劑，例如，二 甲基亞砜(DMSO)和/或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；進一步優(yōu)選地，所述反應中和堿處理中 所使用的有機溶劑相同。
式(2)
式(3) 優(yōu)選地，所述方法還包括向反應中加入催化劑，所述催化劑選自四丁基溴化 銨(TBAB)、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、三辛基甲基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、乙二胺四乙 酸(EDTA)及其混合物，其加入摩爾量與兩種反應物式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷 酮的與式(3)所示的2-鹵代乙酰胺的摩爾量之和的摩爾比值為1 100-1 1，優(yōu)選為 1 40-1 20。優(yōu)選地，所述方法的反應溫度為0_150°C，優(yōu)選為20_100°C，更優(yōu)選為30_80°C。另一方面，本發(fā)明提供了由上述方法制備的奧拉西坦。又一方面，本發(fā)明提供了由上述方法制備的奧拉西坦在制備用于治療腦功能不 足、記憶力障礙和老年性癡呆等腦部疾病的藥物中的應用。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于本發(fā)明的方法簡化了反應步驟，原料易得，操作簡單，成本低，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量 好，適應于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅 用于說明本發(fā)明的目的，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1在配有攪拌、溫度計、回流冷凝器及干燥管的500ml四口燒瓶中，加入甲醇90ml， 分次慢慢加入金屬鈉9. 4g，室溫攪拌溶解后，加入40. 4g(0. 4mol)的4-羥基-2-吡咯烷酮， 加熱至回流。攪拌回流lh，蒸除甲醇，加入IOOml的干燥甲苯，繼續(xù)蒸餾，待甲苯蒸盡，冷至 室溫。加入IOOml的二甲基亞砜，4. 6g、0. 02mol的芐基三乙基氯化銨(TEBA)，于30°C下滴 加41.2g、0. 4mol的2-氯乙酰胺，使其溶于200ml的二甲基亞砜溶液中，待滴加完畢后，升 溫至80°C，反應2h。待反應結束后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，將IOOml殘留物用異丙醇重結 晶，得18. 5g白色結晶。經(jīng)YRT-3熔點儀(天津大學精密儀器廠)測試，m.p. 166 169°C。 因此可知，得到的白色結晶為奧拉西坦，且收率為58. 5%。實施例2在配有攪拌、溫度計、回流冷凝器及干燥管的500ml四口燒瓶中，加入甲醇90ml， 分次慢慢加入金屬鈉9. 4g，室溫攪拌溶解后，加入40. 4g(0. 4mol)的4-羥基-2-吡咯烷 酮，加熱至回流。攪拌回流lh，蒸除甲醇，加入IOOml干燥甲苯，繼續(xù)蒸餾，待甲苯蒸盡，冷 至室溫。加入IOOml的N，N-二甲基甲酰胺，4. 6g、0. 02mol的芐基三乙基氯化銨(TEBA)，于 30°C下滴加55. 2g、0. 4mol的2-溴乙酰胺，使其溶于200ml的N，N- 二甲基甲酰胺的溶液 中，待滴加完畢后，升溫至80°C，反應2h。待反應完畢后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物 用IOOml異丙醇重結晶，得18g白色結晶。經(jīng)YRT-3熔點儀(天津大學精密儀器廠)測試， m.p. 166 169°C。因此可知，得到的白色結晶為奧拉西坦，且收率為57%。實施例3在配有攪拌、溫度計、回流冷凝器及干燥管的500ml四口燒瓶中，加入甲醇90ml， 分次慢慢加入金屬鈉9. 4g，室溫攪拌溶解后，加入40. 4g(0. 4mol)的4-羥基-2-吡咯烷酮， 加熱至回流。，攪拌回流lh，蒸除甲醇，加入干燥甲苯(IOOml)，繼續(xù)蒸餾，待甲苯蒸盡，冷至 室溫。加入IOOml干燥甲苯，6. 4g、0. 02mol的四丁基溴化銨(TBAB)，于50°C下滴力口 41. 2g、
70. 4mol 2-氯乙酰胺，使其溶于200ml甲苯的溶液中，待滴加完畢后，升溫至100°C，反應2h。 待反應結束后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物用IOOml異丙醇重結晶，得13g白色結晶。 經(jīng)YRT-3熔點儀(天津大學精密儀器廠)測試，m.p. 166 169°C。因此可知，得到的白色 結晶為奧拉西坦，且收率為41%。
權利要求
一種式(1)所示的奧拉西坦的制備方法，其特征在于，該方法包括將式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮和式(3)所示的2-鹵代乙酰胺進行反應，得到式(1)所示的奧拉西坦，所述反應的反應式如下所示其中，式(3)中的X為選自鹵素原子，優(yōu)選為氯或溴；優(yōu)選地，所述式(3)所示的2-鹵代乙酰胺為2-氟乙酰胺、2-氯乙酰胺、2-溴乙酰胺、2-碘乙酰胺或其混合物，更優(yōu)選為2-氯乙酰胺和/或2-溴乙酰胺。F2009100688769C0000011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(3)所示的2-鹵代乙酰胺的摩爾 量不多于式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮的摩爾量，優(yōu)選地，所述式(3)所示的2-鹵代 乙酰胺的摩爾量與式(2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮的摩爾量相等。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在反應前對式(2) 所示的4-羥基-2-吡咯烷酮進行堿處理，所述堿處理使用的材料選自氫化鉀、氫化鈉、氨 基鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、二乙氨基鋰、醇鹽及其混合物，優(yōu)選為醇鹽，更優(yōu)選為甲醇鈉和/ 或乙醇鈉。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，所述堿處理使用材料的摩爾量不多于式 (2)所示的4-羥基-2-吡咯烷酮的摩爾量，優(yōu)選地，該材料的摩爾量與式(2)所示的4-羥 基-2-吡咯烷酮的摩爾量相等。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述堿處理在無水體系中進行。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述的反應在有機溶劑中進 行，當所述方法包括堿處理步驟時，所述的堿處理也在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選 自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞 砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲氫呋順、1，4_ 二氧、1，2_ 二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇 二甲醚、單乙基醚、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙氰、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙 二醇及其混合物，優(yōu)選為甲苯、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；進一步優(yōu)選地，所述反應 中和堿處理中所使用的有機溶劑相同。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括向反應 中加入催化劑，所述催化劑選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、 四丁基硫酸氫銨、乙二胺四乙酸及其混合物，其加入摩爾量與兩種反應物式(2)所示 的4-羥基-2-吡咯烷酮的與式(3)所示的2-鹵代乙酰胺的摩爾量之和的摩爾比值為 1 100-1 1，優(yōu)選為 1 40-1 20。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法的反應溫度為 0-150°C，優(yōu)選為 20-100°C，更優(yōu)選為 30-80°C。
9.由上述權利要求1-8中任一項所述方法制備的奧拉西坦。
10.權利要求9所述的奧拉西坦在制備用于治療腦功能不足、記憶力障礙和老年性癡式(2)式(3)呆的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備奧拉西坦的方法，該方法包括以下步驟對4-羥基-2-吡咯烷酮進行堿處理，所述堿處理在無水條件下進行；將處理后的4-羥基-2-吡咯烷酮與2-氯乙酰胺在有機溶劑中，并在催化劑的存在下，進行反應；待反應結束后，過濾蒸餾、重結晶，得到奧拉西坦。該方法采用一步反應即可得到最終產(chǎn)物，操作簡單、方便，適應于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明還提供了由上述方法得到的奧拉西坦，其具有收率高，純度高，療效好的特點。本發(fā)明還提供了由上述方法得到的奧拉西坦在制備用于治療腦功能不足、記憶力障礙和老年性癡呆的藥物中的應用。
文檔編號A61P25/28GK101885697SQ20091006887
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權日2009年5月15日
發(fā)明者趙世明 申請人:天津藥物研究院