專利名稱：一種黃芩苷黏附型納米滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，確切地說涉及一種黃芩苷黏附型納米滴眼 液，并涉及該黏附型納米滴眼液的制備方法。
黃芩苷是由唇形科植物黃芩的干燥根中提取的一種黃酮類化合物。黃 芩苷對臨床眼科常見病原菌，如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、白色葡萄球菌， 枯草桿菌等均有很強的抑菌殺菌作用，其對結(jié)膜炎，角膜炎的治療作用已
得到肯定；另據(jù)報道，采用硒性白內(nèi)障及體外晶狀體氧化損傷模型研究黃 芩苷對這兩類晶狀體抗氧化體系的影響，結(jié)果表明黃芩苷可提高它們的抗 氧化能力，因此黃芩苷還具有顯著治療白內(nèi)障的作用。目前國內(nèi)上市的黃 芩苷眼用產(chǎn)品主要是熊膽黃芩滴眼液，但由于滴眼液這一劑型本身存在的 缺點及黃芩苷本身的理化性質(zhì)，使得滴入眼部的黃芩苷大部分流失，生物 利用度較低。本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有滴眼液中存在的問題。
本發(fā)明的目的是提供一種黃芩苷黏附型納米滴眼液。本發(fā)明的黃芩苷 黏附型納米滴眼液是一種用于治療眼部感染及白內(nèi)障的眼用制劑，該制劑 在眼內(nèi)滯留時間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，且刺激性小，毒 性低，相容性好。它以抗菌消炎劑為活性成分，輔以等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào) 節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、水等制成眼用凝膠制劑。
本發(fā)明的黃芩苷黏附型納米滴眼液是由下列組分組成 黃苳苷 0.001-3重量％
脂質(zhì) 0.1-20重量％
表面活性劑 0.1-20重量％
基質(zhì) 0.1-10重量％
防腐劑 0.001-3重量％
等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-10重量％
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容滲透促進劑
pH調(diào)節(jié)劑
去離子水
0.005-10重量％
調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的
本發(fā)明黏附型納米滴眼液中的活性組分為黃芩苷；
所述的脂質(zhì)選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山崳酸 甘油酯和DC-CHOL，以及其任意組合；
所述的表面活性劑選自泊洛沙姆、labrasol、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、 Myrj52、 TranscutolP、吐溫80和司盤80，以及其任意組合；
所述的基質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、玻璃 酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素(MC)和卡波姆，以及其任意組合；
所述的防腐劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯銨、 苯扎溴銨和尼泊金甲、乙、丙酯，以及其任意組合；
所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇，以及其 任意組合；
所述的滲透促進劑選自去氧膽酸鈉、月桂氮卓酮、羥丙基-P-環(huán)糊精、 乙二胺四乙酸二鈉、芐澤和人參皂甙，以及其任意組合；
所述的pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉和/或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰 醋酸、三乙醇胺。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟
稱量各組分，將表面活性劑加入去離子水，水浴7(TC使溶解作為水相；
將黃芩苷、脂質(zhì)溶于適宜的溶劑(優(yōu)選為無水乙醇)中，加熱使所述 溶劑揮盡，構(gòu)成有機相；
將有機相或水相在水浴下攪拌，將水相緩慢注入攪拌的有機相，或?qū)?有機相緩慢注入攪拌的水相，繼續(xù)攪拌至形成初乳；
將所得初乳均質(zhì)，或超聲分散，或分散于冷水中；
再加入基質(zhì)、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、滲透促進劑攪拌溶解，用pH調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5-9，將溶液過濾，加去離子水至總量。
本發(fā)明的優(yōu)點是將黃芩苷制備成黏附型納米滴眼液(粒徑在 10 1000nm)，增大藥物的溶解度，增加藥物的角膜吸收，延長藥物作用時間而顯著增加療效，提高眼內(nèi)藥物濃度，提高安全性和有效性，其中基質(zhì) 材料具有生物黏附作用，延長藥物作用時間。


圖1實施例1制備的樣品的粒徑分布圖
圖2實施例1制備的樣品的電位分布圖
圖3黃芩苷滴眼液和黃芩苷黏附型納米滴眼液的眼內(nèi)在清醒家兔房 水中的平均血藥濃度曲線
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的詳細描述。 實施例1
將7g泊洛沙姆加入500g去離子水中，水浴70。C使溶解作為水相；另 將0.08g黃芩苷、5g三硬脂酸甘油酯、5g大豆卵磷脂溶于適量無水乙醇， 加熱使乙醇揮盡，構(gòu)成有機相；有機相在水浴中進行磁力攪拌，將水相緩 慢注入攪拌的有機相，繼續(xù)攪拌0.5h使形成初乳；將所得初乳置于高壓均 質(zhì)機中，700bar均質(zhì)3次，經(jīng)微孔濾膜過濾后，再加入5g羥丙基甲基纖維 素、O.lg苯扎溴銨、8g氯化鈉、40g羥丙基-卩-環(huán)糊精攪拌溶解，用10%氫 氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.8，溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加去離子水至
實施例2
將100g泊洛沙姆加入500g去離子水中，水浴70'C使溶解作為水相； 另將10g黃芩苷、50g三硬脂酸甘油酯、50g大豆卵磷脂溶于適量無水乙醇， 加熱使乙醇揮盡，構(gòu)成有機相；有機相在水浴中進行磁力攪拌，將水相緩 慢注入攪拌的有機相，繼續(xù)攪拌0.5h使形成初乳；將所得初乳置于高壓均 質(zhì)機中，700bar均質(zhì)3次，經(jīng)微孔濾膜過濾后，再加入100g羥丙基甲基纖 維素、O.lg苯扎溴銨、8g氯化鈉、40g羥丙基-(3-環(huán)糊精攪拌溶解，用10% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.8，溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加去離子水 至總量。實施例3
將100g泊洛沙姆加入300g去離子水中，水浴70"C使溶解作為水相； 另將16g黃芩苷、70g三硬脂酸甘油酯、60g大豆卵磷脂溶于適量無水乙醇， 加熱使乙醇揮盡，構(gòu)成有機相；有機相在水浴中進行磁力攪拌，將水相緩 慢注入攪拌的有機相，繼續(xù)攪拌0.5h使形成初乳；將所得初乳置于高壓均 質(zhì)機中，700bar均質(zhì)3次，經(jīng)微孔濾膜過濾后，再加入150g羥丙基甲基纖 維素、O.lg苯扎溴銨、8g氯化鈉、100g羥丙基-卩-環(huán)糊精攪拌溶解，用10% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.8，溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加去離子水 至總量。
實施例4
將160g泊洛沙姆加入300g去離子水中，水浴7(TC使溶解作為水相； 另將24g黃芩苷、140g三硬脂酸甘油酯、60g大豆卵磷脂溶于適量無水乙 醇，加熱使乙醇揮盡，構(gòu)成有機相；有機相在水浴中進行磁力攪拌，將水 相緩慢注入攪拌的有機相，繼續(xù)攪拌0.5h使形成初乳；將所得初乳置于高 壓均質(zhì)機中，700bar均質(zhì)3次，經(jīng)微孔濾膜過濾后，再加入5g羥丙基甲基 纖維素、O.lg苯扎溴銨、8g氯化鈉、160g羥丙基-卩-環(huán)糊精攪拌溶解，用 10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.8，溶液通過微孔濾膜過濾，再從濾器上加去離 子水至總量。
試驗例5
為了解藥物在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點，給臨床合理用藥提供 參考，發(fā)明人還對本發(fā)明藥物黃芩苷黏附納米滴眼液(實施例1制備的樣 品)進行了臨床前動物藥代動力學(xué)研究，方法和結(jié)果如下
采用微滲析技術(shù)研究黃芩苷納米滴眼液在眼內(nèi)的藥代動力學(xué)。以生理 鹽水為灌注液，流速設(shè)定為3.OiaL'min.1 ，沖洗0.5h后，在結(jié)膜囊內(nèi)滴入1 OOpL 黃芩苷滴眼液及黃苓苷納米滴眼液，同時開始收集樣品，在最初的lh內(nèi)每 10分鐘收集樣品，然后每20分鐘收集樣品，所有樣品立即進行HPLC測定。
7表1參比給藥后房水藥物濃度測定(n=:3)
C/^g-mU1)
i/nA兔B兔c兔Mean士SD
0.1670.05040.07490.09990.0751±0.0248
0.3330.02720.03950.09370.0535±0.0354
0.5000.02390.02990.05450.0361±0.0162
0.667O馬l0.01530.02520.0189±0.0055
0.8330.00750.01030.01110.0096±0.0019
l扁----
表2黃芩苷納米滴眼液給藥后房水藥物濃度測定(n=3)
C/Oig'mL-1)
i/nA兔B兔c兔Mean士SD
0.1670.52490.03930.31510.2931±0.2435
0.3330.29950.34400.27960.3077±0.0330
0.5000.23150.30420.34280.2928±0.06
0.6670.24320.32570.37040.3131±0.06
0.8330.25130.27320.34230.2889±0.05
1.0000.24780.27120.28450.2678±0.02
1.3330.22180.26540.24320.2435±0.02
1.6670.19540.23470.22150.2172±0.02
2.0000.16420.16150.15480.1602±0.00
2.3330,12050.15120.14050.1374±0.02
2,6670.10420.12310.10080.1094±0.01
3,0000.08420.11080.08410.0930±0.02
3.3330.06210.07540.05450.0640±0.01
3.6670.05240.06120.04210.0519±0.01
4.0000,04110.03120.03580.0360±0.00
4.3330.02050.02480.02260.0226±.00
4.6670.01700.02050.01590.0178±0.00
5,0000.01320.01080.01250.0122±0.00
結(jié)果表明黃芩苷粘附納米滴眼液單劑it給藥其Ke為
0.0.9313士0.2954h—1， t1/2為0.80士0.25h， AUC為0.7025±0.0183 (pg/ml)七， Cmax為0.3947±0.1137昭/ml， Tmax為0.22士0.10h;黃苳苷滴眼液單劑量 給藥其Ke為3.8196土0.8419h-1， t1/2為0.19士0.0.04h， AUC為0.0314±0.0136 (fig/ml) .h， Cmax為0.0754士0.0248嗎/ml， Tmax為0.17士0.00h。與黃苳苷 滴眼液相比，在相同劑量下黃芩苷粘附納米滴的Tmax顯著延長、Cmax顯 著增大，AUC顯著增大，其相對生物利用度為2237.26%，生物利用度得到 了極大提高。
權(quán)利要求
1、黃芩苷黏附型納米滴眼液，其特征在于是由下列組分組成黃芩苷 0.001-3重量％脂質(zhì) 0.1-20重量％表面活性劑 0.1-20重量％基質(zhì) 0.1-10重量％防腐劑 0.001-3重量％等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-10重量％滲透促進劑 0.005-10重量％pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的量去離子水 余量。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃苓苷黏附型納米滴眼液，其特征在于所述的脂質(zhì)選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山崳酸 甘油酯和DC-CHOL，以及其任意組合；所述的表面活性劑選自泊洛沙姆、labrasol、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、 Myrj52、 TranscutolP、吐溫80和司盤80,以及其任意組合；所述的基質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、玻璃 酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素(MC)和卡波姆，以及其任意組合；所述的防腐劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯銨、 苯扎溴銨和尼泊金甲、乙、丙酯，以及其任意組合；所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇，以及其 任意組合；所述的滲透促進劑選自去氧膽酸鈉、月桂氮卓酮、羥丙基-(3-環(huán)糊精、 乙二胺四乙酸二鈉、節(jié)澤和人參皂甙，以及其任意組合；所述的pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉和/或鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰 醋酸、三乙醇胺。黃芩苷 脂質(zhì)表面活性劑基質(zhì)防腐劑等滲調(diào)節(jié)劑滲透促進劑pH調(diào)節(jié)劑去離子水`0.001 - 3重量％ 0.1-20重量％ 0.1-20重量％ 0.1-10重量％ 0.001 -3重量％ 0.1-10重量％ 0.005 - 10重量％調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的
3、制備如權(quán)利要求1所述的黃芩苷黏附型納米滴眼液的方法，所述方法包括稱量各組分，將表面活性劑加入去離子水，水浴7(TC使溶解作為水相； 將黃芩苷、脂質(zhì)溶于適宜的溶劑中，或加熱使所述溶劑揮盡，構(gòu)成有 機相；將有機相或水相在水浴下攪拌，將水相緩慢注入攪拌的有機相，或?qū)⒂袡C相緩慢注入攪拌的水相，繼續(xù)攪拌至形成初乳； 將所得初乳均質(zhì)，或超聲分散，或分散于冷水中；再加入基質(zhì)、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、滲透促進劑攪拌溶解，用pH調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5-9，將溶液過濾，加去離子水至總量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種黃芩苷黏附型納米滴眼液及其制備方法。本發(fā)明的黃芩苷黏附型納米滴眼液由下列組分組成黃芩苷0.001-3重量％、脂質(zhì)0.1-20重量％、表面活性劑0.1-20重量％、基質(zhì)0.1-10重量％、防腐劑0.001-3重量％、等滲調(diào)節(jié)劑0.1-10重量％、滲透促進劑0.005-10重量％、調(diào)節(jié)制劑pH值為5-9的量的pH調(diào)節(jié)劑，并且余量為去離子水。
文檔編號A61K9/00GK101642426SQ200910070298
公開日2010年2月10日 申請日期2009年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者睿 劉, 劉志東, 張伯禮, 張欣華, 楠 李, 李佳瑋, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)