專利名稱：：蔗糖鐵原料藥及注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于畜牧養(yǎng)殖業(yè)中仔豬補(bǔ)鐵劑領(lǐng)域，尤其是一種蔗糖鐵原料藥及注射液的制備方法。技術(shù)背景在仔豬的飼養(yǎng)過程中，鐵元素的攝取是非常重要的，鐵元素是機(jī)體所必須的一種微量元素，是機(jī)體合成血紅蛋白必不可少的成分，同樣也是肌紅蛋白、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素酶、過氧化物酶等組成成分。原發(fā)性缺鐵可以引起新生仔豬貧血，具資料統(tǒng)計(jì)約30%的仔豬死亡是由于缺鐵引起的，患貧血癥的仔豬主要發(fā)生在24周齡，而且仔豬生長越快，鐵元素貯量消耗的越快，貧血的發(fā)病率也就越高。若不及時(shí)補(bǔ)充鐵元素，會(huì)給仔豬帶來如下不利因素-(l)不能形成血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素酶及多種過氧化物酶，從而影響體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的輸送；(2)血紅蛋白含量低，攜氧、供氧能力低，容易造成機(jī)體器官衰竭；(3)下痢、水腫、白肌病等發(fā)病率升高，生長緩慢，背毛粗亂，皮膚及粘膜蒼白，食欲不振；(4)生理機(jī)能下降，免疫力低下，易感染發(fā)生繼發(fā)性疾病。目前應(yīng)用于臨床的仔豬補(bǔ)鐵藥物主要為右旋糖酐鐵，雖然該藥物能夠?qū)ψ胸i缺鐵性貧血有療效，但是對(duì)于長期應(yīng)用存在如下問題右旋糖酐鐵的合成是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，一般用三價(jià)鐵氫氧化物與葡聚糖分子進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)制得，該絡(luò)合反應(yīng)非常不穩(wěn)定，受反應(yīng)體系的PH值和FeCb溶液濃度的影響較大，產(chǎn)品收率較低、質(zhì)量較差，而且右旋糖酐原材料成本較高，導(dǎo)致成品藥價(jià)格居高不下，在一定程度上影響了其臨床應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，該制備方法得到的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，生產(chǎn)成本較低，反應(yīng)過程易控制。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種蔗糖鐵注射液的制備方法一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其步驟為(l)結(jié)晶用醋酸將濃度為50%80%的蔗糖溶液的PH值調(diào)至14,將濃度為0.1mol/L10mol/L的鐵鹽溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用濃度為30%50%的Na2C03溶液將該混合液的PH值調(diào)至13，攪拌2040分鐘，繼續(xù)加入濃度為20。/。50。/。的Na2C03溶液至混合液中出現(xiàn)渾濁且混合液的PH值調(diào)至47，過濾，向過濾得到的結(jié)晶中加入水將結(jié)晶溶解即可，得到鐵餅溶液；(2)絡(luò)合將濃度為50%80%的蔗糖溶液加熱，溫度控制在卯12(TC，然后加入濃度為2040%堿液進(jìn)行堿化，PH值控制在1014，堿化1030分鐘，向堿化后的蔗糖溶液中加入鐵餅溶液，絡(luò)合13小時(shí)后，在半小時(shí)內(nèi)降溫至306(TC以下，靜止過夜，得到絡(luò)合液；(3)精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用23倍的95%乙醇沉淀，過濾，得到的沉淀物溶于水中，再用乙醇沉淀，將沉淀物在5070'C條件下烘干，即為蔗糖鐵原料藥。而且，所述的步驟(l)中蔗糖溶液與鐵鹽溶液的體積比為2:110:1。而且，所述的步驟(2)中蔗糖溶液與鐵餅溶液的體積為2:110:1。而且，所述的鐵鹽溶液為三氯化鐵溶液、硝酸鐵溶液、檸檬酸鐵溶液、醋酸鐵溶液、高氯酸鐵溶液，檸檬酸鐵銨溶液、硝酸鐵銨溶液或者甘油磷酸鐵溶液的其中一種。而且，所述的堿液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化銨溶液或者碳酸鉀溶液的其中一種。一種蔗糖鐵注射液的制備方法，其中把按照上述的蔗糖鐵原料藥的制備方法得到的蔗糖鐵原料藥加入到注射用水中配制成每毫升含鐵元素100300mg的溶液，加入2040X的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值控制在ll，加熱溫度控制在4080°C，然后再加入13%。的活性炭，攪拌1560分鐘后過濾，將濾液除菌以及除不溶性顆粒后，進(jìn)行濾液滅菌，即得蔗糖鐵注射液成品。而且，所述的除菌以及不溶性顆粒為用0.22um微濾膜過濾。而且，所述的濾液滅菌為將濾液灌裝到容器中，用蒸汽加熱溫度控制在110120°C，保持30分鐘。而且，所述的注射用水為常規(guī)無菌去離子注射用水。發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果是1、本蔗糖鐵原料藥及注射液的制備方法采用成本十分低廉的蔗糖為原料，生產(chǎn)中穩(wěn)定性較好，水溶性較高，能以分子形式吸收，毒副作用小于傳統(tǒng)的右旋糖酐鐵，是符合國際標(biāo)準(zhǔn)的理想補(bǔ)鐵劑。2、本蔗糖鐵注射液的制備方法以納米技術(shù)為指導(dǎo)，以蔗糖和三價(jià)鐵鹽為主要原料，經(jīng)過合成羥基氧化鐵鐵母核，進(jìn)而與堿化的蔗糖配體絡(luò)合、精制、配制及滅菌得到蔗糖鐵注射液，該注射液能夠有效提高仔豬血液血紅蛋白含量，快速增加仔豬的體重，提高仔豬的存活率。53、本蔗糖鐵原料藥的制備方法能夠提高原料藥中鐵離子的含量，增強(qiáng)鐵離子在原料藥中的穩(wěn)定性，減少注射劑量和注射次數(shù)，提高治療效率和治療效果。4、本蔗糖鐵注射液的制備方法能夠提高針劑穩(wěn)定性，利于吸收，可顯著提高治療效果。5、本發(fā)明工藝步驟簡單、反應(yīng)過程易控制、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，生產(chǎn)成本較低，是一種創(chuàng)新性較高的蔗糖鐵原料藥及注射液的制備方法。具體實(shí)施方式本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳述。需要說明的是下述實(shí)施例是說明性的，不是限定性的，不能以下述實(shí)施例來限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例l一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其步驟為-(1)、結(jié)晶用醋酸將濃度為60X的蔗糖溶液的PH值調(diào)至1.5，將濃度為lmol/L的鐵鹽溶液50ml加入到100ml蔗糖溶液中形成混合液，鐵鹽溶液為三氯化鐵溶液、硝酸鐵溶液、檸檬酸鐵溶液、醋酸鐵溶液、高氯酸鐵溶液，檸檬酸鐵銨溶液、硝酸鐵銨溶液或者甘油磷酸鐵溶液的其中一種，本實(shí)施例鐵鹽溶液采用三氯化鐵溶液，用濃度為30X的Na2CO3溶液將混合液的PH值調(diào)至1.7，攪拌30分鐘，繼續(xù)加入濃度為30X的Na2CO3溶液至混合液中剛有渾濁且混合液的PH值調(diào)至4，過濾，向過濾得到結(jié)晶中加入水將結(jié)晶溶解即可，得到鐵餅溶液；(2)、絡(luò)合將濃度為60X100ml的蔗糖溶液加熱，溫度控制在10(TC,然后加入濃度為2040%堿液堿化，所述的堿液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化銨溶液、碳酸鉀溶液的其中一種，本實(shí)施例采用濃度為20。/。的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值控調(diào)至ll，堿化15分鐘后加入鐵餅溶液50ml，絡(luò)合2小時(shí)后，在半小時(shí)內(nèi)降溫至5(TC以下，靜止過夜后，得到絡(luò)合液；(3)、精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用2倍的95%乙醇沉淀，過濾，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，將沉淀物在6crc條件下烘干，即為蔗糖鐵原料藥。一種蔗糖鐵注射液的制備方法，其中把按照上述蔗糖鐵原料藥的制備方法得到的蔗糖鐵原料藥加入到注射用水中配制成每毫升含鐵元素150mg的溶液，所述的注射用水為常規(guī)無菌去離子注射用水，加入20%的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值調(diào)至ll，加熱溫度控制在60'C，然后再加入2%。的活性炭，攪拌30分鐘后過濾，將濾液除菌以及除不溶性顆粒，除菌以及不溶性顆粒為用0.22um微濾膜過濾，進(jìn)行濾液滅菌，濾液滅菌為將濾液灌裝到容器中，用蒸汽加熱溫度控制在115X:，保持30分鐘，即得蔗糖鐵注射液成品。實(shí)施例2一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其步驟為(1)、結(jié)晶用醋酸將濃度為50%的蔗糖溶液的PH值調(diào)至1，將濃度為1Omol/L的鐵鹽溶液30ml加入到300ml蔗糖溶液中形成混合液，鐵鹽溶液為三氯化鐵溶液、硝酸鐵溶液、檸檬酸鐵溶液、醋酸鐵溶液、高氯酸鐵溶液，擰檬酸鐵銨溶液、硝酸鐵銨溶液或者甘油磷酸鐵溶液的其中一種，本實(shí)施例采用硝酸鐵溶液，用濃度為30X的Na2CO3溶液將混合液的PH值調(diào)至1，攪拌20分鐘，繼續(xù)加入濃度為20%的Na2C03溶液至混合液中剛有渾濁且混合液的PH值調(diào)至4，過濾，向得到結(jié)晶中加入水將結(jié)晶溶解即可，得到鐵餅溶液；(2)、絡(luò)合將濃度為50%300ml的蔗糖溶液加熱，溫度控制在9(TC，然后加入濃度為20%堿液堿化，所述的堿液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化銨溶液、碳酸鉀溶液的其中一種，本實(shí)施例采用氫氧化鉀溶液，PH值控制在IO，堿化10分鐘后加入鐵餅溶液30ml，絡(luò)合1小時(shí)后，在半小時(shí)內(nèi)降溫至3(TC以下，靜止過夜后，得到絡(luò)合液；(3)、精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用2倍的95%乙醇沉淀，過濾，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，將沉淀物在5(TC條件下烘干，即為蔗糖鐵原料藥。一種蔗糖鐵注射液的制備方法，其中把按照上述蔗糖鐵原料藥的制備方法得到的蔗糖鐵原料藥加入到注射用水中配制成每毫升含鐵元素100mg的溶液，注射用水為常規(guī)無菌去離子注射用水，加入20X的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值控制在ll，加熱溫度控制在4(TC，然后再加入1%。的活性炭，攪拌15分鐘后過濾，將濾液除菌以及除不溶性顆粒，除菌以及不溶性顆粒為用0.22um微濾膜過濾，再進(jìn)行濾液滅菌，濾液滅菌為將濾液灌裝到容器中，用蒸汽加熱溫度控制在110°C，保持30分鐘即得蔗糖鐵注射液成品。實(shí)施例3一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于該方法的步驟為(1)、結(jié)晶用醋酸將濃度為80%的蔗糖溶液的PH值調(diào)至4，將濃度為lmol/L的鐵鹽溶液60ml加入到120ml蔗糖溶液中形成混合液，鐵鹽溶液為三氯化鐵溶液、硝酸鐵溶液、檸檬酸鐵溶液、醋酸鐵溶液、高氯酸鐵溶液，檸檬酸鐵銨溶液、硝酸鐵銨溶液或者甘油磷酸鐵溶液的其中一種，本實(shí)施例采用高氯酸鐵溶液，用濃度為50%的Na2C03溶液將混合液的PH值調(diào)至3,攪拌40分鐘，繼續(xù)加入濃度為50%的Na2C03溶液至混合液中剛有渾濁且混合液的PH值調(diào)至7，過濾，向得到結(jié)晶中加入水將結(jié)晶溶解即可，得到鐵餅溶液；(2)、絡(luò)合將濃度為80%200ml的蔗糖溶液加熱，溫度控制在120°C,然后加入濃度為40%堿液堿化，堿液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化銨溶液或者碳酸鉀溶液的其中一種，本實(shí)施例采用氫氧化銨溶液，PH值控制在14，堿化30分鐘后加入鐵餅溶液40ml，絡(luò)合3小時(shí)后，在半小時(shí)內(nèi)降溫至6(TC以下，靜止過夜后，得到絡(luò)合液；(3)、精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用3倍的95%乙醇沉淀，過濾，得到沉淀物溶于水中再用乙醇沉淀，將沉淀物在7(TC條件下烘干，即為蔗糖鐵原料藥。一種蔗糖鐵注射液的制備方法，其中把按照上述蔗糖鐵原料藥的制備方法得到的蔗糖鐵原料藥加入到注射用水中配制成每毫升含鐵元素300mg的溶液，注射用水為常規(guī)無菌去離子注射用水，加入40X的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值控制在ll，加熱溫度控制在8(TC，然后再加入3%。的活性炭，攪拌60分鐘后過濾，將濾液除菌以及除不溶性顆粒后，除菌以及不溶性顆粒為用0.22um微濾膜過濾，進(jìn)行濾液滅菌，濾液滅菌為將濾液灌裝到容器中，用蒸汽加熱溫度控制在120°C，保持30分鐘，即得蔗糖鐵注射液成品。本發(fā)明蔗糖鐵原料藥的相對(duì)分子質(zhì)量檢測(cè)利用凝膠滲透色譜法(gelpermeationchromatography,GPC)檢測(cè)，用7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)分子質(zhì)量右旋糖酐作出標(biāo)準(zhǔn)曲線，重均相對(duì)分子質(zhì)量從4，000430，000，色譜分析流動(dòng)相為純水，樣品質(zhì)量濃度lg/L，流速0.16mL/min，檢測(cè)器溫度4(TC，凝膠色譜柱溫度60°C。根據(jù)美國藥典要求，蔗糖鐵的表觀分子量要求為34,000Da60,OOODa，重均分子量與數(shù)均分子量的比值小于1.7。本發(fā)明蔗糖鐵原料藥中鐵元素含量測(cè)定采用ICP方法儀器為美國PerkinElmer公司產(chǎn)Optima3300DV，也可以按照2005年獸藥典的檢測(cè)方法，采用氧化還原滴定法通過比較，這兩種方法檢測(cè)，鐵元素含量基本一致。同樣，氯離子檢測(cè)方法也可按藥典標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)均得到標(biāo)準(zhǔn)要求。本發(fā)明蔗糖鐵注射液的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)-將出生23天后的仔豬，隨機(jī)每窩仔豬分為兩組。一組做實(shí)驗(yàn)，一組對(duì)照，試驗(yàn)組每頭注射蔗糖鐵注射液l毫升，對(duì)照組不注射。各組均于試驗(yàn)后兩周采血測(cè)定其血液血紅蛋白含量(g/dl);各組仔豬均于試驗(yàn)時(shí)和21日齡斷奶時(shí)分別稱重，并統(tǒng)計(jì)其增重和存活情況。其結(jié)果如下表所示表l仔豬注射蔗糖鐵注射液后血液血紅蛋白含量表-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從上表可以看出，注射本發(fā)明所研制的蔗糖鐵注射液與對(duì)照組進(jìn)行比較血紅蛋白增加80.9%。表2仔豬注射蔗糖鐵注射液后增重情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表2可知，仔豬注射蔗糖鐵注射液后日增重增加43.6%<表3仔豬注射蔗糖鐵注射液后存活情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表3可知，仔豬注射蔗糖鐵注射液后存活率增加5.6%。本發(fā)明制得蔗糖鐵注射液與國產(chǎn)補(bǔ)鐵劑"牲血素"(右旋糖酐鐵注射液)實(shí)驗(yàn)對(duì)照如下表l注射不同鐵制劑仔豬血液血紅蛋白含量表:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表3可知，仔豬注射蔗糖鐵注射液與注射牲血素(右旋糖酐鐵注射液)進(jìn)行比較，存活率增加2.6%。蔗糖鐵注射液為透明深褐色膠體溶液，用小白鼠肌肉注射蔗糖鐵注射液，采用改良Karber法測(cè)定半數(shù)致死量(LD50)，結(jié)果為800,58mg/kg，按照急性毒性分級(jí)，屬于實(shí)際無毒級(jí)。權(quán)利要求1、一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于制備方法的步驟為(1)結(jié)晶用醋酸將濃度為50％～80％的蔗糖溶液的PH值調(diào)至1～4，將濃度為0.1mol/L～10mol/L的鐵鹽溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用濃度為30％～50％的Na2CO3溶液將該混合液的PH值調(diào)至1～3，攪拌20～40分鐘，繼續(xù)加入濃度為20％～50％的Na2CO3溶液至混合液中出現(xiàn)渾濁且混合液的PH值調(diào)至4～7，過濾，向過濾得到的結(jié)晶中加入水將結(jié)晶溶解即可，得到鐵餅溶液；(2)絡(luò)合將濃度為50％～80％的蔗糖溶液加熱，溫度控制在90～120℃，然后加入濃度為20～40％堿液進(jìn)行堿化，PH值控制在10～14，堿化10～30分鐘，向堿化后的蔗糖溶液中加入鐵餅溶液，絡(luò)合1～3小時(shí)后，在半小時(shí)內(nèi)降溫至30～60℃以下，靜止過夜，得到絡(luò)合液；(3)精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用2～3倍的95％乙醇沉淀，過濾，得到的沉淀物溶于水中，再用乙醇沉淀，將沉淀物在50～70℃條件下烘干，即為蔗糖鐵原料藥。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于所述的步驟(l)中蔗糖溶液與鐵鹽溶液的體積比為2:110:1。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中蔗糖溶液與鐵餅溶液的體積為2:110:1。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于所述的鐵鹽溶液為三氯化鐵溶液、硝酸鐵溶液、檸檬酸鐵溶液、醋酸鐵溶液、高氯酸鐵溶液，檸檬酸鐵銨溶液、硝酸鐵銨溶液或者甘油磷酸鐵溶液的其中一種。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法，其特征在于所述的堿液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化銨溶液或者碳酸鉀溶液的其中一種。6、一種蔗糖鐵注射液的制備方法，其特征在于把按照權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵原料藥的制備方法得到的蔗糖鐵原料藥加入到注射用水中配制成每毫升含鐵元素100300mg的溶液，加入2040%的NaOH溶液進(jìn)行堿化，PH值控制在ll，加熱溫度控制在408(TC，然后再加入13%。的活性炭，攪拌1560分鐘后過濾，將濾液除菌以及除不溶性顆粒后，迸行濾液滅菌，即得蔗糖鐵注射液成品。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的蔗糖鐵注射液的制備方法，其特征在于所述的除菌以及不溶性顆粒為用0.22um微濾膜過濾。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的蔗糖鐵注射液的制備方法，其特征在于所述的濾液滅菌為將濾液灌裝到容器中，用蒸汽加熱溫度控制在110120°C,保持30分鐘。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的蔗糖鐵注射液的制備方法，其特征在于所述的注射用水為常規(guī)無菌去離子注射用水。全文摘要本發(fā)明涉及一種蔗糖鐵原料藥的制備方法，其步驟為(1)結(jié)晶用醋酸將蔗糖溶液的pH值調(diào)至1～4，將鐵鹽溶液加入到蔗糖溶液中形成混合液，用Na₂CO₃溶液將該混合液的pH值調(diào)至1～3，攪拌，繼續(xù)加入Na₂CO₃溶液至混合液中出現(xiàn)渾濁且混合液的pH值調(diào)至4～7，過濾，加水得到鐵餅溶液；(2)絡(luò)合將蔗糖溶液加熱，加入堿液進(jìn)行堿化，向堿化后的蔗糖溶液中加入鐵餅溶液，靜止過夜，得到絡(luò)合液；(3)精制將靜止過夜后的絡(luò)合液過濾，濾液用2～3倍的95％乙醇沉淀，過濾，即為蔗糖鐵原料藥。本發(fā)明工藝步驟簡單、反應(yīng)過程易控制、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，生產(chǎn)成本較低，是一種創(chuàng)新性較高的蔗糖鐵原料藥及注射液的制備方法。文檔編號(hào)A61K9/08GK101671373SQ20091007076公開日2010年3月17日申請(qǐng)日期2009年10月10日優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日發(fā)明者建孫,安同偉,張福合,曹桂敏,丹李,嘉郭,陳慶忠申請(qǐng)人:天津中敖生物科技有限公司