專利名稱：一種硫酸鏈霉素白蛋白微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種主要用于防治革蘭氏陰性菌感染的硫酸 鏈霉素白蛋白微球的制備方法。
背景技術(shù)：
微球制劑有明顯的控釋作用，可延長藥物作用時(shí)間、提高生物利用度、降低不良反 應(yīng)。藥物達(dá)到靶向目的時(shí)可克服有機(jī)體內(nèi)的許多生物屏障，如血腦屏障、真皮、網(wǎng)狀內(nèi)皮系 統(tǒng)和病原體本身的生物膜系統(tǒng)。其作用機(jī)理分為(1)微球靜脈給藥的靶向效應(yīng)微球懸浮 液經(jīng)靜注后，首先將與肺部毛細(xì)血管網(wǎng)接觸，而肺部毛細(xì)血管網(wǎng)的直徑為一般為3 llum， 因此大于3um的微球?qū)⒈环斡行У亟孬@?，F(xiàn)已證實(shí)，大小合適的微球體系靜注后能產(chǎn)生可 靠的肺部靶向作用，而且相當(dāng)安全。能穿過毛細(xì)血管網(wǎng)的微小顆粒，靜注后在體內(nèi)的分布將 不同于大顆粒微球，眾所周知，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)能迅速捕獲血循環(huán)中的外源性顆粒，因此直徑 小于3um的微球靜注后，主要集中于肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的組織。這種靶向有益的一 面是利用它治療肝、脾寄生蟲、真菌感染和酶缺乏癥常能取得較為滿意的療效。( 微球制 劑的非靶向給藥微球體系除用于靶向目的外，還經(jīng)常用于系統(tǒng)給藥。根據(jù)藥物的特性，可 選擇不同的給藥途徑，微球制劑的非靶向給藥形式有粘膜給藥、口腔給藥和肌肉注射等。微 球的粘膜給藥除胃腸道粘膜外，其它如眼、口腔、舌下、鼻腔等部位的粘膜吸收藥物后，都有 直接進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)，，避免肝臟首過效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)在研究較多的是微球鼻腔給藥。鼻粘膜 因其表面有大量的微絨毛存在，表面積較大，有利于藥物吸收，不利因素是鼻腔對異物清除 很快，液體和固體粉末在其中滯留半衰期僅為15min。因此增加藥物吸收的關(guān)鍵之一，是增 加藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。微球的口服給藥可制成片劑、膠囊劑等供口服，以提高所含藥 物的生物利用度，微球制劑口服給藥后增加藥物的生物利用度，其機(jī)制是防止了胃腸道中 酶類與藥物的接觸。由于球材種類不斷增加，選擇不同聚合物單體以適當(dāng)比例混合，制得的 微球在體內(nèi)代謝時(shí)間符合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，且吸收完全。其次，給藥方式種類較多，現(xiàn)在可采用肌 注、皮下植人、子宮內(nèi)植人等方式。再者就是包裹的藥物越來越多，有抗癌藥、促甲狀腺素釋 放激素、抗病毒藥、疫苗等。這些主動(dòng)靶向微球體系，現(xiàn)在正越來越受到國內(nèi)外藥劑學(xué)工作 者的重視。鏈霉素(str印tomycin)是一種氨基葡萄糖型抗生素，分子SC21H39N7012。1943年 美國S.A.瓦克斯曼從鏈霉菌中析離得到，是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。 它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。此外鏈霉素對許多革蘭陰性桿 菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、布魯菌屬、巴斯 德桿菌屬等也具有較強(qiáng)抗菌作用；腦膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌亦對本品敏感，鏈霉素主要 與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。從而從而起到強(qiáng)效殺菌或抑菌作 用。鏈霉素也常與四環(huán)素或氯霉素合用來治療兔熱癥、鼠疫、嚴(yán)重布氏桿菌病和鼻疽病，效 果明顯。本發(fā)明所述的硫酸鏈霉素白蛋白微球幾乎適用于各種方式的給藥途徑，可采用靜 脈注射、肌肉注射、口服、粘膜給藥、皮內(nèi)植人和關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥等。微球制劑有明顯的控釋作3用，可延長藥物作用時(shí)間、提高生物利用度、降低不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于本制劑是以硫酸鏈霉素主藥，并加以適當(dāng) 的藥物輔料，經(jīng)微球化制成的粉末狀微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于硫酸鏈霉素含量為 0. 1 50% (W/V)，優(yōu)選 5. 0% (W/V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于藥用輔料包括混合 溶媒、分散劑、主藥載體、防腐劑和抗氧化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于藥用輔料中的 混合溶媒包括氯仿、甲苯、飽和戊二醛的甲苯溶液、2%甘氨酸水溶液、丙酮、無水乙醇及其 部分溶媒的混合液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于藥用輔料中的 分散劑包括三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸鈉、甲基戊醇、纖維素衍生物、聚丙烯酰胺、脂肪 酸聚乙二醇酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉，用量為0.01% 0. 1% (W/V)，最佳用量為0.05% (W/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于主藥載體包括 卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麥白蛋白、豆白蛋白，優(yōu)選為卵白蛋白，用量為 0. 01-50. 0% (W/V)，最佳用量為 2. 5% (W/V)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于防腐劑包括 苯甲酸鈉、山梨酸鉀、苯酚等，優(yōu)選為山梨酸鉀，用量為0.01 2. 5% (W/V)，最佳用量為 0. 05% (W/V) ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于藥用輔料中抗 氧化劑包括無水亞硫酸鈉、無水亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、維生 素E，優(yōu)選為維生素C，用量為0. 1 2. 5% (W/V)，最佳用量為0.5% (W/V)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于它包括以下步驟(1)先將分散劑溶入氯仿-甲苯(1 1)的混合溶劑中溶解，得溶液A。(2)取白蛋白溶于適量水中，再依次加入硫酸鏈霉素、抗氧化劑和防腐劑，攪拌溶解得 溶液B。(3)將溶液B逐滴加入溶液A中，邊滴邊攪拌，用液體快速混合器混合2.證后將溶液通 過高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行分散和微粉化，選擇適宜的壓強(qiáng)以保證藥物的粒度和確保制劑溫度不要 過高。得到溶液C。(4)向溶液C中加入適量戊二醛飽和的甲苯溶液，旋轉(zhuǎn)膠聯(lián)固化5h，離心后棄去上清 液，加入2%甘氨酸水溶液適量，攪拌旋轉(zhuǎn)lh，離心棄去上清液，依次加入氯仿-甲苯混合 溶媒、丙酮，無水乙醇洗滌，40°C干燥，得硫酸鏈霉素白蛋白微球。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的一種硫酸鏈霉素白蛋白微球，其特征在于，所述微球可制 成粉劑、顆粒劑、溶液劑、粉針劑、注射劑供臨床使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸鏈霉素白蛋白微球及制備方法，本發(fā)明所述的硫酸鏈霉素白蛋白微球幾乎適用于各種方式的給藥途徑，可采用靜脈注射、肌肉注射、口服、粘膜給藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥等。微球制劑有明顯的控釋作用，可延長藥物作用時(shí)間、提高生物利用度、降低不良反應(yīng)。藥物達(dá)到靶向目的時(shí)可克服有機(jī)體內(nèi)的許多生物屏障，如血腦屏障、真皮、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和病原體本身的生物膜系統(tǒng)。硫酸鏈霉素白蛋白微球的這些特性，能使藥物在生物體內(nèi)產(chǎn)生有效而可靠的靶向效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K47/42GK102048698SQ200910071138
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月4日
發(fā)明者劉愛玲, 富艷玲, 聶麗娜 申請人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司