專利名稱：一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療口腔疾病的藥物，特別是涉及一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制 備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，也稱復(fù)發(fā)性口瘡，在口腔諸多疾病中，除了齲齒與牙周病外，就 屬復(fù)發(fā)性潰瘍最令人困擾。它常反復(fù)地侵犯口腔中，非角化性的上皮，例如唇黏膜、頰黏膜 及舌黏膜等，造成患者說話、吞咽和飲食上的困擾與不便。早在十九世紀(jì)末，歷史上就已完 整地記載了復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病程，在最初M小時(shí)內(nèi)，其癥狀并不明顯，有些人可能會(huì)有 刺痛或灼痛的前驅(qū)癥狀，之后二至三天，患處產(chǎn)生紅色斑疹或丘疹，其上皮由腐蝕進(jìn)而在病 灶中央形成潰瘍，并逐漸往外擴(kuò)大，疼痛加劇，其外觀呈圓形或卵圓形，患部中央部位凹陷， 外圍的紅斑暈圈為其特色之一。大約五至七天，潰瘍表面漸由纖維性腐痂所覆蓋，疼痛漸 趨緩和，潰瘍也開始愈合，紅斑逐漸消失，黏膜表面又恢復(fù)光滑。除非潰瘍很深，通常都不 會(huì)留下疤痕。這種輕型的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，每次發(fā)作時(shí)，其病灶數(shù)目約一至五個(gè)，每個(gè)病灶 的直徑小于一公分，多發(fā)生于非角化口腔黏膜，整個(gè)病灶約兩個(gè)星期。另外，尚有重型和泡 疹型復(fù)發(fā)性潰瘍，其感染的范圍更廣，病灶數(shù)目與病情都更重，唯這兩類復(fù)發(fā)性潰瘍較為少 見。真正引起復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的原因，至今仍不十分清楚，只懷疑可能和口腔感染或交叉反 應(yīng)所造成的自體免疫性疾病有關(guān)。不過對(duì)于口腔潰瘍誘因的研究倒是不少。其中較受重視 的誘因如大多數(shù)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的患者都曾有先前創(chuàng)傷的病史，因此，創(chuàng)傷可能是誘因之一。體內(nèi)激素的變化也與潰瘍的發(fā)生率有關(guān)，女性患者常抱怨經(jīng)前一星期發(fā)生潰瘍的 情形較高，而在懷孕的婦女發(fā)生率則偏低。而壓力與情緒因素更是常被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性潰瘍 的重要誘因。另外，某些過敏原也可能透過一連串反應(yīng)而造成潰瘍。由于病因至今尚未確 定，因此對(duì)于此疾病的預(yù)防與治療結(jié)果的預(yù)期性仍然偏低。目前使用于治療此癥的藥物，大 多是類固醇劑、抗生素、免疫抑制劑、抗組織胺劑及收斂劑等。美國新近推出的氨來咕諾口 腔貼片，對(duì)輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有較好療效。因患者對(duì)各類藥物的反應(yīng)并不同，故應(yīng)以嘗試 療法的方式找出個(gè)別適當(dāng)?shù)乃幬锱c劑量，若能在病發(fā)早期，即與給藥，可使有效控制病情的 嚴(yán)重程度及縮短病程時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法。本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層貼片，一層為可溶性高分子組成含藥的粘貼層，另一 層為不溶性高分子組成的不含藥的保護(hù)層。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于 水的保護(hù)層組成，其中含藥粘附層含有0. 1 15mg的中藥提取物、卡波普、冰片、低取代羥 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由薄荷1. 5 12克，金銀花1. 5 20克，甘草5 10克，五倍子10 15克組成。本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物優(yōu)選含量為0. 5 5mg。本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物更加優(yōu)選含量為2_5mg。本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，最佳的技術(shù)方案為含藥的粘附層含有中 藥提取物5mg、卡波普:3mg、冰片8. 5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬 脂酸鎂0. ang、滑石粉0. 6mg ；不溶于水的保護(hù)層含有乙基纖維素0. 5 1. 5mg、食用色素 1 2 μ g0本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，中藥提取物的制備為將薄荷1. 5 12克 (優(yōu)選1. 5 5克)，金銀花1. 5 20克(優(yōu)選1. 5 3克)，甘草5 10克，五倍子10 15克，用60-95%乙醇回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹 脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉 碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。在生物粘附制劑的研究中，要使藥物能長時(shí)間的粘附在粘膜位置，就要使用生物 相容性的高分子材料，這種材料常常使藥物釋放很緩慢；但藥物釋放過緩會(huì)導(dǎo)致藥物濃度 低，影響療效的發(fā)揮。因此，生物粘附制劑的研究需要解決粘附有效性和藥物療效這一對(duì)矛盾，一般較難于兼顧。本發(fā)明處方工藝經(jīng)反復(fù)研究篩選，選擇了低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉 和卡波普(Carbopol)三種不同性質(zhì)的高分子材料為生物粘附劑和緩釋材料，使貼片粘附 在潰瘍膜部位，達(dá)到定位給藥的目的；同時(shí)使用冰片為致孔劑和填充劑，避免藥物釋放過 緩；最后加入適量潤滑劑和助流劑硬脂酸鎂和滑石粉，制成雙層片劑，很好的達(dá)到了既能有 效粘附給藥部位，又能在一定時(shí)間內(nèi)(兩餐之間3 4小時(shí))完全釋放藥物的目的，同時(shí)避 免了進(jìn)食對(duì)給藥的影響，由于所用的生物高分子材料有較強(qiáng)的粘附能力，在給藥期間可飲 水，不會(huì)影響的貼片的粘附。本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層粘貼片含量為0. 1 15mg，較好為0. 5 5mg，最佳劑 量為2-3mg。權(quán)利要求中表述的處方是各輔料用量的最佳配比，在各輔料現(xiàn)有用量的基礎(chǔ)上增 減10%的量也能達(dá)到較好的藥物釋放效果和定位粘附的能力。雙層設(shè)計(jì)，保護(hù)層選用了乙基纖維素這種常用的、在口腔PH條件下難溶解的高分 子材料，減少了藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附， 盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感，使患者更容易接受。制備過程中采用的保護(hù)層高分子材料除乙基纖維素外，還可用其他在口腔pH條 件下難溶解的高分子材料，如丙烯酸樹脂等，雖然效果上相似，但在成本上比使用乙基纖 維素遜色。所述的色素一般為食用色素，可以是紅色素、黃色素、藍(lán)色素，優(yōu)選黃色素。本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層貼片通過如下方法制備(1)中藥提取物的制備為將薄荷8 12克，金銀花1.5 20克，甘草5 10克， 五倍子10 15克，用60-95%乙醇回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸 液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅 真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。(2)中藥提取物與冰片，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉混合，用30%乙醇制粒，干燥；加入處方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻后用平?jīng)_壓片，再 通過噴膜機(jī)將含有乙基纖維素和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層，自然干燥即可。本發(fā)明所采用的各藥材的理化性質(zhì)如下薄荷果實(shí)含揮發(fā)油為薄荷烯、羅勒烯、薄荷內(nèi)酯、薄荷內(nèi)酯醇等。還含薄荷酸。薄 荷煎劑(100%)對(duì)霍亂弧菌有較強(qiáng)抑制效力(瓊脂挖溝平板法)。10%水浸劑在試管內(nèi)對(duì) 絮狀表皮癬菌有抑制作用；用于寒證之胃痛、腹痛、胃寒惡心、嘔吐、吞酸。還可引火下行 治口舌生瘡。金銀花為菘藍(lán)、馬藍(lán)、蓼藍(lán)、草大青等葉中的色素。清熱解毒，涼血消斑，清瀉肝 火，息風(fēng)定驚.主治溫毒發(fā)斑，吐血衄血，熱毒瘡瘍，喉痹痄腮，咳痰帶血，驚風(fēng)抽搐。甘草甘草性平，味甘，有解毒、祛痰、止痛、解痙以至抗癌等藥理作用。在中醫(yī)上， 甘草補(bǔ)脾益氣，滋咳潤肺，緩急解毒，調(diào)和百藥。主治咽喉腫痛，痛疽瘡瘍，胃腸道潰瘍以及 解藥毒、食物中毒等；蜜炙主治脾胃功能減退，大便溏薄，乏力發(fā)熱以及咳嗽、心悸等。五倍子五倍子為漆樹科落葉灌木或小喬木植物鹽膚木，或同屬植物青麩楊葉上 寄生的蟲癭。功能斂肺澀腸，止血解毒。傳統(tǒng)主要用于久咳、久痢、自汗、盜汗等癥?，F(xiàn)代藥 理研究表明，五倍子具收澀、抗菌、抗病毒等作用，可用于口舌生瘡的治療。本產(chǎn)品參照中國藥典2000版釋放度測定方法，測定體外釋放情況，結(jié)果表明，中 藥提取物雙層口腔粘附片能持續(xù)釋放3 4小時(shí)，可以長時(shí)間發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼 痛。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品通過光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C )、室溫等條件下放置各10 天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(40°C、RH75% )三個(gè)月和室溫留樣對(duì)個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其 含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)量、溶解性、含量等均無明顯變化。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了粘膜刺激試驗(yàn)，采用中藥提取物粘附片外敷對(duì)豚鼠口腔粘 膜以及完整皮膚、破損皮膚的局部刺激實(shí)驗(yàn)，觀察敷藥后豚鼠口腔粘膜、皮膚反應(yīng)。結(jié)果中藥提取物口腔粘附片對(duì)豚鼠口腔粘膜及完整皮膚、破損皮膚敷藥后，豚鼠 口腔粘膜及背部皮膚未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應(yīng)，與自身對(duì)照一側(cè)的皮膚相比，無明 顯差異。說明本品對(duì)粘膜沒有刺激性。本發(fā)明產(chǎn)品用于治療口腔潰瘍和粘膜炎，進(jìn)行過共計(jì)120例病人的臨床實(shí)驗(yàn)，實(shí) 驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照法，試驗(yàn)組(中藥提取物口腔粘附片)80例，對(duì)照組(安慰組，空白片)40 例，劑量一次1片(ang/片)，一日4次。療程復(fù)發(fā)性口瘡4天，粘膜炎10天。結(jié)果試 驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率分別為95. 3%與31 %。其中復(fù)發(fā)性口瘡有效率分別為96%和38%， 粘膜炎有效率分別為97%和30%。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，具有顯著的療效。具體是按以下步驟制備的1.薄荷8 12克，金銀花15 20克，甘草5 10克，五倍子10 15克，經(jīng)水煎 煮1-3次，每次2-3小時(shí)，水提液濃縮至比重1. 2-1. 4時(shí)，高速離心；2.離心液或濃縮干燥得粗提物；3.大孔樹脂，經(jīng)水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過 濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。本發(fā)明的劑型和現(xiàn)有的膜劑、單層貼劑相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)1、該產(chǎn)品具有一側(cè)為含藥的粘附層，另一層為不溶于水的保護(hù)層的雙層設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，可以減少藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡 量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。2、與現(xiàn)有劑型不同的是，該產(chǎn)品具有長達(dá)3-4小時(shí)持續(xù)釋放的緩釋作用，可長時(shí) 間定位于病灶部位發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛。使局部有較高的、較長時(shí)間的濃度而獲 得較好的療效，從而減輕全身副作用。3、本劑型經(jīng)藥理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)粘膜無刺激性，又經(jīng)初步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，潰瘍治 療率可高達(dá)96%以上，療效顯著，是目前較理想的治療口腔潰瘍的新劑型。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例一1.薄荷8克，金銀花15克，甘草5克，五倍子10克，經(jīng)水煎煮3次，每次2小時(shí)，水 提液濃縮至比重1.2-1. 4時(shí)，高速離心；2.離心液或濃縮干燥得粗提物；3.大孔樹脂，經(jīng)水 洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴 霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。實(shí)施例二將薄荷12克，金銀花20克，甘草10克，五倍子15克，用75%乙醇回流，提取3次， 濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹脂D301，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以 95 %乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提 取物。實(shí)施例三薄荷10克，金銀花150克，甘草8克，五倍子15克，將薄荷10克，金銀花150克，甘 草8克，五倍子15克，用95%乙醇回流，提取2次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液， 經(jīng)大孔樹脂D301，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空 干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。實(shí)施例四制備中藥提取物雙層口腔粘附片(1000片)
權(quán)利要求
1.一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護(hù)層組成，其中含藥 粘附層含有0. 1 15mg的中藥提取物、卡波普、冰片、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由薄荷1. 5 12 克，金銀花15 20克，甘草5 10克，五倍子10 15克組成。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物含量為0.5 5mg。
3.如權(quán)利要求1所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物含量為2-5mg。
4.如權(quán)利要求1所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中含藥的粘附層含有中藥提取物 5mg、卡波普:3mg、冰片8. 5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉、、17mg、硬脂酸鎂、0.ang、滑石粉0. 6mg ；不溶于水的保護(hù)層含有乙基纖維素0. 5 1. 5mg、食用色素1 2 μ g。
5.如權(quán)利要求1-4所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中中藥提取物的制備為將薄荷、1.5 12克，金銀花15 20克，甘草5 10克，五倍子10 15克，用60-95%乙醇回流， 提取2-3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃 縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白 色細(xì)粉狀提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中含藥粘附層含有0.1～15mg的中藥提取物、卡波普、冰片、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由薄荷8～12克，金銀花15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克組成。本發(fā)明給出的雙層貼片藥物可充分改善局部潰瘍組織，早日修復(fù)痊愈，以達(dá)到治療的目的，此中成藥對(duì)人體無毒無害，無須煎煮，服用方便。標(biāo)本兼治，臨床療效顯著，有效率達(dá)96％。
文檔編號(hào)A61P1/02GK102048816SQ20091007119
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者宋德成 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司