專利名稱：以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物及其制備。具體涉及以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽固 體納米制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽，又名多烯紫杉醇，英文名docetaxel，其化學(xué)名稱為[hR-Qaa，4β， 4α β，6β，9α，(aR，，β S，)，11 α，12 α，12a α，12b α ) ] - β-[ [ (1，1-二甲基乙氧基)羰 基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，43a，5，6，9，10，ll，12， 12a，12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a, 8,13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-IH-環(huán)癸 五烯并_[3，4]苯并[1,2-b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯。分子式為C43H53NO14，分子量為807. 89。 多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管 網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微 管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的 有絲分裂。多西他賽與微管的結(jié)合不改變?cè)z的數(shù)目。這一點(diǎn)與目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)紡 錘體毒性藥物不同。多西他賽是由法國原Rhone-Poulenc Rorer、即現(xiàn)Sanofi_Aventis公 司開發(fā)的一種半合成抗腫瘤藥物，1995年4月在墨西哥首次上市，目前則已在包括中國和 歐、美、日等在內(nèi)的世界近百個(gè)國家或地區(qū)獲準(zhǔn)銷售。2003年9月27日安萬特(中國)投 資有限公司首先進(jìn)行進(jìn)口產(chǎn)品注冊(cè)，規(guī)格為20mg/支。多西他賽注射劑2004年列入我國醫(yī) 保目錄乙類品種。多西他賽目前已在全球各主要國家獲得了用于治療現(xiàn)今世界最為常見的 三種腫瘤即乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的多種適應(yīng)癥，并已正在成為這些癌種治療 的最常用或標(biāo)準(zhǔn)療法之一。多西他賽還廣泛用于治療胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、卵巢癌等 的后期臨床研究，對(duì)這些適應(yīng)癥的治療日后有望能獲得歐美批準(zhǔn)。目前在日本多西他賽用 于治療胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌已獲得批準(zhǔn)。惡性腫瘤一直是威脅 人類生命的重大疾病之一。目前，在我國每年平均約有150萬人患上各種腫瘤，每年約有80 萬人死于惡性腫瘤。如此眾多的腫瘤患者，迫切需要安全、有效、低毒的抗腫瘤藥物。因此， 研究開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物尤為重要。目前，國外已有多西他賽注射液上市，商品名為泰素帝；其具體制劑規(guī)格有 20mg/0. 5ml和80mg/2ml兩種，常規(guī)推薦劑量方案是每3周1次1小時(shí)靜脈輸注75mg/m2。 國內(nèi)也有包括江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的多西他賽注射液制劑。但是多西他賽水溶性 差。由于多西他賽不溶于水，略溶于乙醇，加水稀釋后即析出多西他賽沉淀。為制備多西他 賽注射劑，市售的多西他賽注射液或注射用多西他賽均系以高濃度的吐溫-80與乙醇1 1 的比例為溶劑，外加(包裝小盒內(nèi)再附帶1支)13%的乙醇制備而成的濃溶液，按中國藥典 的規(guī)定市售的注射用多西他賽實(shí)際上為溶液型注射劑。吐溫-80是常用的表面活性劑，而 吐溫-80具有嚴(yán)重的毒副作用，特別是高過敏性和溶血性，用于靜脈內(nèi)注射，會(huì)引起嚴(yán)重的 過敏反應(yīng)，包括休克、呼吸困難、低血壓、血管性水腫、風(fēng)疹等過敏樣反應(yīng)癥狀。這些不良反 應(yīng)在人的臨床試驗(yàn)中可以十分嚴(yán)重，且有死亡的報(bào)道。故臨床用藥常規(guī)實(shí)施預(yù)處理從多西他賽治療前1天開始口服地塞米松8mg，每天2次，連服3 5天。即使這樣，一些病人仍 然會(huì)過敏，6. 5%的病人會(huì)產(chǎn)生過敏水腫。5%的病人會(huì)因?yàn)檫^敏而不得不停止使用。為了 提醒醫(yī)生和病人認(rèn)識(shí)到該藥毒副反應(yīng)的嚴(yán)重性，美國的藥物產(chǎn)品說明書中對(duì)該產(chǎn)品的過敏 休克副反應(yīng)加有嚴(yán)重警告術(shù)語；并且吐溫-80黏性大，給臨床用藥也帶來不便。另外，雖然 吐溫-80能增加多西他賽的溶解度，但在溶液狀態(tài)的多西他賽穩(wěn)定性差，有效期短；在包裝 小盒內(nèi)附帶1支13%的乙醇，這樣既增加了生產(chǎn)成本，又給患者的使用帶來不便。因此，迫 切需要改變多西他賽的劑型，消除由吐溫-80等溶媒引起的過敏反應(yīng)和降低多西他賽自身 的毒副作用。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)此做了多種嘗試，其中包括對(duì)多西他賽的衍生物及制劑進(jìn)行研 究。中國專利C08M83/06將聚乙二醇與多西他賽鍵接起來構(gòu)成多西他賽的前藥，增加了多 西他賽的水溶性；中國專利A61K31/337采用透明質(zhì)酸、葡萄糖或甘露醇、乙醇、丙二醇、非 離子表面活性劑等制備了多西他賽的注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有多西他賽藥物水溶性差的問題。多西他賽注射液或注射用多 西他賽均系以高濃度的吐溫-80與乙醇1 1的比例為溶劑，而吐溫-80具有嚴(yán)重的毒副 作用，特別是高過敏性和溶血性，用于靜脈內(nèi)注射，會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括休克、呼吸 困難、低血壓、血管性水腫、風(fēng)疹等過敏樣反應(yīng)癥狀的問題。本發(fā)明提供了一種以白蛋白與 磷脂為載體的多西他賽納米制劑及其制備方法。解決該問題的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，按重量百分比由多西他 賽、白蛋白、磷脂、維生素E、凍干賦形劑和酸性緩沖鹽組成。按重量百分比多西他賽為1 15%、白蛋白為10 43%、磷脂為10 43%、維生素E為1 10%、凍干賦形劑為1 20%和酸性緩沖鹽為1 15%組成，添加有機(jī)溶劑，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥的制備工藝 制備出100 700納米的粉末制劑。所述的白蛋白采用人血清白蛋白、牛血清白蛋白或通過生物技術(shù)所得到的白蛋 白。但不限于上述所列。所述的磷脂采用大豆磷脂、蛋黃脂或合成磷脂。但不限于上述所列。所述的凍干賦形劑采用蔗糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇或海藻糖。但不限于上述所列。所述的酸性緩沖鹽采用鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸或醋酸。但不限于上述所列。所述的有機(jī)溶劑采用乙醇或氯仿。但不限于上述所列。以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑的制備方法如下步驟一、按重量百分比取多西他賽為1 15%、磷脂為10 43%和維生素E為 1 10%，加入10 43ml的有機(jī)溶劑，超聲溶解，作有機(jī)相；步驟二、按重量百分比取白蛋白為10 43%和酸性緩沖鹽為1 15%，加入 100 IOOOml的注射用水，配制成水溶液，溶液的PH值為6. 7 (用HCl調(diào)節(jié))，步驟三、將步驟一的有機(jī)相加入到步驟二的水溶液中，在高速剪切下制備成初 乳；步驟四、將步驟三制備成的初乳在高壓均質(zhì)機(jī)上進(jìn)行處理，先在低壓30 40兆帕 下處理一次，然后在高壓130 150兆帕下處理兩次，將上述處理的納米乳與按重量百分比 1 20%的水溶液凍干賦形劑混勻，水溶液的PH值為6. 7 ；
步驟五、采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除步驟四混勻液體內(nèi)的有機(jī)溶劑，將去除有機(jī)溶劑的 液體濃縮至500ml，用0. 22 μ m微孔濾膜無菌過濾，取納米乳液樣品用激光粒度儀進(jìn)行粒徑 測(cè)定，粒徑呈正態(tài)分布，粒徑為IOnm lOOnm，納米乳液分裝到凍干瓶中；步驟六、將步驟五分裝未封口的凍干瓶放入凍干箱內(nèi)，凍干箱內(nèi)的溫度 為-381 -421，維持10 12小時(shí)，然后對(duì)凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度小 于100X KT3Hibar，再按_38°C _42°C保持45 50小時(shí)，-33°C _37°C保持20 24小 時(shí)， -32°C保持10 14小時(shí)，-25°C _27°C保持10 14小時(shí)，-18°C _22°C保 持5 7小時(shí)，-8°C -12°C保持5 7小時(shí)，_3°C _7°C保持3 7小時(shí)，0°C保持4 6 小時(shí)，2 6°C保持3 5小時(shí)后封裝，即制得本發(fā)明的多西他賽納米制劑。本發(fā)明將多西他賽制成納米粒制劑，納米粒是一種新型的載藥系統(tǒng)，它的粒徑通 常在幾百納米的范圍內(nèi)，是一種理想的靜脈注射的藥物載體。藥物可以溶解或包裹于納米 粒中，尤其適合于包載脂溶性藥物，能解決水溶性差的藥物如多西他賽的溶解性問題。由于 不使用吐溫-80等易過敏的輔料和溶劑，本發(fā)明的產(chǎn)品無輔料或溶劑帶來的過敏反應(yīng)，故 無須在給藥前后進(jìn)行抗過敏預(yù)處理，顯著增加了患者用藥的順應(yīng)性。這種新劑型已經(jīng)受到 越來越多的關(guān)注。目前國外已上市的納米制劑有治療乳腺癌藥物紫杉醇(Abraxane)、免疫 抑制劑西羅莫司(Rapamime)及止吐藥阿瑞吡坦(Emend)。另外，布地奈德、白消安、胰島素、 非諾貝特等藥物的納米制劑已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段，Thymectacin和一種細(xì)胞因子抑制 劑也已分別進(jìn)入II期、I/II期臨床試驗(yàn)階段。此外，對(duì)于抗癌藥物多西他賽來說，選擇納米粒的另一個(gè)重要原因是它的生物相 容性好，對(duì)內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)、腫瘤等部位有生物靶向性，可被機(jī)體內(nèi)的酯酶生物降解后緩釋藥 物并能降低藥物的毒副作用，材料降解后易被機(jī)體清除等。采用納米技術(shù)制備的納米粒， 能夠高選擇性地到達(dá)癌細(xì)胞并作用于癌細(xì)胞內(nèi)外的小分子或基因物質(zhì)，充分顯示了其優(yōu)越 性。納米顆粒進(jìn)入血循環(huán)后往往被巨噬細(xì)胞吞噬，富集于肝、脾、肺、骨髓、淋巴結(jié)等，這些 器官和組織是載藥納米粒的天然靶器官。其中分布于肝(60% 90% )、脾 10% )、 肺(3% 10%)。因此，人們常利用納米藥物的這個(gè)特點(diǎn)來治療腫瘤。納米粒緩釋抗腫瘤 藥物可延長藥物在腫瘤內(nèi)的存留時(shí)間，減慢腫瘤生長；與游離藥物相比能延長實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的 存活時(shí)間。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，靜脈注射載柔紅霉素聚氰基丙烯烷酯納米粒后，肝臟枯否細(xì) 胞吞噬大量的納米粒，成為一種有效的儲(chǔ)藥庫，降解的納米粒不斷地釋放出游離的藥物至 肝腫瘤組織內(nèi)，同時(shí)被激活的吞噬細(xì)胞也釋放細(xì)胞毒性因子，潛在地提高了藥物的療效。阿 霉素葡聚糖復(fù)合物包封制成殼聚納米粒子經(jīng)靜脈注人荷瘤小鼠后，不僅延長藥物血漿半衰 期，而且可借助增強(qiáng)的滲透保留效應(yīng)，使藥物富集到腫瘤組織，并能緩慢釋放藥物而延長藥 效。此外，采用阿霉素聚氰基丙烯烷酯納米粒研究顯示，可使癌細(xì)胞的耐藥性大為降低，藥 效比游離阿霉素增加10倍。一種正在研究中的、用于治療艾滋病患者鳥型分枝桿菌感染的 抗微生物藥物——氯法齊明。該藥由于溶解度低、毒性和副作用較大，應(yīng)用受到了限制。將 其制成納米制劑后給接種病菌的實(shí)驗(yàn)鼠靜脈注射使用，用藥1周后的結(jié)果表明，與等劑量 的氯法齊明脂質(zhì)體組比較，雖然兩種制劑在對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠肺部感染的療效上沒有顯著差異，但 納米制劑組實(shí)驗(yàn)鼠肝臟和脾臟的感染程度明顯低于氯法齊明脂質(zhì)體組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，給實(shí)驗(yàn) 鼠注射氯法齊明納米制劑后兩小時(shí)，藥物在肝臟中的濃度是其脂質(zhì)體制劑的1.62倍。組織 分布數(shù)據(jù)還表明，納米粒子的藥物更適合靶向于網(wǎng)狀內(nèi)皮質(zhì)系統(tǒng)。
本發(fā)明的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑及制備方法，不采用對(duì)人體 產(chǎn)生危害的輔料和溶劑，消除了由吐溫-80等輔料引起的過敏反應(yīng)，大大提高了多西他賽 固體納米藥物制劑的安全性以及患者用藥的順應(yīng)性；注射用多西他賽納米粒是以凍干后的 固體狀態(tài)保存，臨用前加注射用水分散后使用，因此，多西他賽的穩(wěn)定性大大提高，同時(shí)也 有利于藥物的貯存和運(yùn)輸；注射用多西他賽納米制劑的生物相容性好，對(duì)內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)、腫 瘤等部位有被動(dòng)的生物靶向性，能夠高選擇性地到達(dá)癌細(xì)胞并作用于癌細(xì)胞內(nèi)外的小分子 或基因物質(zhì)，對(duì)于其抗腫瘤作用充分顯示了潛在的優(yōu)勢(shì)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的方法采用高壓勻 質(zhì)和冷凍干燥技術(shù)，可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
一本實(shí)施方式按重量百分比由多西他賽、白蛋白、磷脂、維生素E、 凍干賦形劑和酸性緩沖鹽組成，按重量百分比多西他賽為1 15%、白蛋白為10 43%、 磷脂為10 43%、維生素E為1 10%、凍干賦形劑為1 20%和酸性緩沖鹽為1 15% 組成，添加有機(jī)溶劑，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥的制備工藝制備出100 700納米的固體粉 末制劑。
具體實(shí)施方式
二 本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)在于按重量百分比多西 他賽為8 %、白蛋白30 %、磷脂為30 %、維生素E為5 %、凍干賦形劑為15 %和酸性緩沖鹽 12%組成，添加35ml的乙醇，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥的制備工藝制備出100 700納米 的粉末制劑。
具體實(shí)施方式
三本實(shí)施方式所述的白蛋白采用人血清白蛋白、牛血清白蛋白或 通過生物技術(shù)所得到的白蛋白。但不限于上述所列。
具體實(shí)施方式
四本實(shí)施式所述的磷脂采用大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂。但不 限于上述所列。
具體實(shí)施方式
五本實(shí)施方式所述的凍干賦形劑采用蔗糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇 或海藻糖。但不限于上述所列。
具體實(shí)施方式
六本實(shí)施方式以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑的制備 方法如下步驟一、按重量百分比取多西他賽為1 15%、磷脂為10 43%和維生素E為 1 10%，加入10 43ml的有機(jī)溶劑，超聲溶解，作有機(jī)相；步驟二、按重量百分比取白蛋白為10 43%和酸性緩沖鹽為1 15%，加入 100 IOOOml的注射用水，配制成水溶液，溶液的PH值為6. 7 (用HCl調(diào)節(jié))，步驟三、將步驟一的有機(jī)相加入到步驟二的水溶液中，在高速剪切下制備成初 乳；步驟四、將步驟三制備成的初乳在高壓均質(zhì)機(jī)上進(jìn)行處理，先在低壓30 40兆帕 下處理一次，然后在高壓130 150兆帕下處理兩次，將上述處理的納米乳與按重量百分比 1 20%的水溶液凍干賦形劑混勻，水溶液的PH值為6. 7 ；步驟五、采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除步驟四混勻液體內(nèi)的有機(jī)溶劑，將去除有機(jī)溶劑的 液體濃縮至500ml，用0. 22 μ m微孔濾膜無菌過濾，取納米乳液樣品用激光粒度儀進(jìn)行粒徑 測(cè)定，粒徑呈正態(tài)分布，粒徑為IOnm lOOnm，納米乳液分裝到凍干瓶中；
步驟六、將步驟五分裝未封口的凍干瓶放入凍干箱內(nèi)，凍干箱內(nèi)的溫度 為-381 -421，維持10 12小時(shí)，然后對(duì)凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度小 于100X KT3Hibar，再按_38°C _42°C保持45 50小時(shí)，-33°C _37°C保持20 24小 時(shí)， -32°C保持10 14小時(shí)，-25°C _27°C保持10 14小時(shí)，-18°C _22°C保 持5 7小時(shí)，-8°C -12°C保持5 7小時(shí)，_3°C _7°C保持3 7小時(shí)，0°C保持4 6 小時(shí)，2 6°C保持3 5小時(shí)后進(jìn)行封裝，即制得本發(fā)明的多西他賽納米瓶裝制劑。
具體實(shí)施方式
七本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
六的不同點(diǎn)在于步驟一中按重量 百分比取8 %的多西他賽、30 %的大豆磷脂和5 %的維生素E，加入35ml的氯仿，超聲使溶 解，作有機(jī)相；步驟二中取上述有機(jī)相加入到800ml的水溶液中，該溶液含有包括有機(jī)相物 質(zhì)在內(nèi)的、占總固體物質(zhì)12%的酸性緩沖鹽和30%的白蛋白，溶液的PH值為6. 7，用HCl 調(diào)節(jié)，在高速剪切后制備成初乳；將步驟三制備成的初乳在高壓均質(zhì)機(jī)上進(jìn)行處理，先在 低壓35兆帕下處理一次，然后在高壓140兆帕下處理兩次，將上述處理的納米乳與按重量 百分比15%的水溶液凍干賦形劑混勻，水溶液的PH值為6. 7 ；步驟五中凍干箱內(nèi)的溫度 為-40°C，維持12小時(shí)，然后對(duì)凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度小于lOOXlOibar， 再按_40°C保持48小時(shí)，_35°C保持M小時(shí)，_30°C保持12小時(shí)，_25°C保持12小時(shí)，_20°C 保持6小時(shí)，-10°C保持6小時(shí)，_5°C保持5小時(shí)，0°C保持5小時(shí)，4°C保持4小時(shí)后凍干結(jié) 束封裝，即制得本發(fā)明的多西他賽納米制劑。使用時(shí)用0. 9% NaCl溶液進(jìn)行復(fù)溶，復(fù)溶后粒徑呈正態(tài)分布，大小為100 700nm。
具體實(shí)施方式
八本實(shí)施方式所述的有機(jī)溶劑采用乙醇或氯仿。
權(quán)利要求
1.以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，按重量百分比由多西他賽、白蛋白、 磷脂、維生素E、凍干賦形劑和酸性緩沖鹽組成，其特征在于按重量百分比多西他賽為1 15%、白蛋白為10 43%、磷脂為10 43%、維生素E為1 10%、凍干賦形劑為1 20%和酸性緩沖鹽為1 15%組成，添加有機(jī)溶劑，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥的制備工藝 制備出100 700納米的粉末制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于按 重量百分比多西他賽為8 %、白蛋白30 %、磷脂為30 %、維生素E為5 %、凍干賦形劑為15 % 和酸性緩沖鹽12%組成，添加35ml的乙醇，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥的制備工藝制備出 100 700納米的粉末制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于所 述的白蛋白采用人血清白蛋白、牛血清白蛋白或通過生物技術(shù)所得到的白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于所 述的磷脂采用大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于所 述的凍干賦形劑采用蔗糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇或海藻糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于所 述的酸性緩沖鹽采用鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸或醋酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑，其特征在于所 述的有機(jī)溶劑采用乙醇或氯仿。
8.權(quán)利要求1所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑的制備方法，其特征 在于該方法的步驟如下步驟一、按重量百分比取多西他賽為1 15%、磷脂為10 43%和維生素E為1 10%，加入10 43ml的有機(jī)溶劑，超聲溶解，作有機(jī)相；步驟二、按重量百分比取白蛋白為10 43%和酸性緩沖鹽為1 15%，加入100 IOOOml的注射用水，配制成水溶液，溶液的PH值為6. 7，采用HCl調(diào)節(jié)，步驟三、將步驟一的有機(jī)相加入到步驟二的水溶液中，在高速剪切下制備成初乳；步驟四、將步驟三制備成的初乳在高壓均質(zhì)機(jī)上進(jìn)行處理，先在低壓30 40兆帕下 處理一次，然后在高壓130 150兆帕下處理兩次，將上述處理后的納米乳與按重量百分比 1 20%的水溶液凍干賦形劑混勻，水溶液的PH值為6. 7 ；步驟五、采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除步驟四混勻液體內(nèi)的有機(jī)溶劑，將去除有機(jī)溶劑的液體 濃縮至500ml，用0. 22 μ m微孔濾膜無菌過濾，取納米乳液樣品用激光粒度儀進(jìn)行粒徑測(cè) 定，粒徑呈正態(tài)分布，粒徑為IOnm lOOnm，納米乳液分裝到凍干瓶中；步驟六、將步驟五分裝未封口的凍干瓶放入凍干箱內(nèi)，凍干箱內(nèi)的溫度 為-38°C -42°C，維持10 12小時(shí)，然后對(duì)凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度小 于100X KT3Hibar，再按_38°C _42°C保持45 50小時(shí)，-33°C _37°C保持20 24小 時(shí)， -32°C保持10 14小時(shí)，-25°C _27°C保持10 14小時(shí)，-18°C _22°C保 持5 7小時(shí)，-8°C -12°C保持5 7小時(shí)，_3°C _7°C保持3 7小時(shí)，0°C保持4 6 小時(shí)，2 6°C保持3 5小時(shí)后封裝，即制得本發(fā)明的多西他賽納米制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽納米制劑的制備方法，其特征在于步驟一中按重量百分比取8%的多西他賽、30%的大豆磷脂和5%的維生素E，加 入35ml的乙醇，超聲使溶解，作有機(jī)相；步驟二中取上述有機(jī)相加入到800ml的水溶液中， 該溶液含有包括有機(jī)相物質(zhì)在內(nèi)占總固體物質(zhì)12 %的酸性緩沖鹽和30 %的白蛋白，溶液 的PH值為6. 7，用HCl調(diào)節(jié)，在高速剪切后制備成初乳；將步驟三制備成的初乳在高壓均質(zhì) 機(jī)上進(jìn)行處理，先在低壓35兆帕下處理一次，然后在高壓140兆帕下處理兩次，將上述處理 后的納米乳與按重量百分比15%的水溶液凍干賦形劑混勻，水溶液的PH值為6. 7 ；步驟五 中凍干箱內(nèi)的溫度為-40°C，維持12小時(shí)，然后對(duì)凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度小 于100X KT3Hibar，再按_40°C保持48小時(shí)，_:35°C保持24小時(shí)，_30°C保持12小時(shí)，-25°C 保持12小時(shí)，_20°C保持6小時(shí)，-10°C保持6小時(shí)，_5°C保持5小時(shí)，0°C保持5小時(shí)，4°C 保持4小時(shí)后凍干結(jié)束封裝，即制得本發(fā)明的多西他賽納米制劑。
全文摘要
以白蛋白與磷脂為載體的多西他賽固體納米制劑及其制備方法，它涉及抗腫瘤藥物制劑及其制備。它解決了多西他賽藥物水溶性差，具有毒副作用，特別是高過敏性和溶血性，用于靜脈注射時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)癥狀的問題。本發(fā)明按重量百分比由多西他賽為1～15％、白蛋白為10～43％、磷脂為10～43％、維生素E為1～10％、凍干賦形劑為1～20％和酸性緩沖鹽為1～15％組成，添加溶劑，采用高壓勻質(zhì)和冷凍干燥工藝制成。本發(fā)明不采用對(duì)人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)的輔料或溶劑，消除了由吐溫-80輔料和溶劑引起的過敏反應(yīng)，大大提高了多西他賽固體納米藥物制劑的安全性以及患者用藥的順應(yīng)性。使藥物制劑的穩(wěn)定性大大提高，利于藥物的貯存和運(yùn)輸。
文檔編號(hào)A61K47/24GK102078301SQ20091007329
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者孫璐 申請(qǐng)人:孫璐