專利名稱：一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧 氟沙星滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
乳酸左氧氟沙星滴眼液用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚 嚢炎等外眼感染。已上市的乳酸左氧氟沙星滴眼液均為多劑量包裝，多次重 復(fù)使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生 物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復(fù)使用過程中
被微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative),《中國醫(yī) 院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐 劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí)踐中 的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對眼部的表面細(xì)胞會產(chǎn)生刺 激性(參考文獻(xiàn)劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害" 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002, 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(參考文 獻(xiàn)寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制，， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007， 42(23)， 1836-1838)。尤其對于需要經(jīng)常使用的 滴眼液，其潛在的危險(xiǎn)性更大。
4市場上從日本進(jìn)口的多劑量包裝乳酸左氧氟沙星滴眼液未添加抑菌劑
(2002年和2004年日本參天先后進(jìn)口到中國乳酸左氧氟沙星滴眼液(0.3% ) 和左乳酸左氧氟沙星滴眼液(0.5%)，處方中未添加抑菌劑)。盡管乳酸左 氧氟沙星本身具有一定的抗菌功效，但其抑菌功效不能作為眼用制劑是否添 加抑菌劑的判定標(biāo)準(zhǔn)(參考文獻(xiàn)寧黎麗，趙德恒，"對多劑量眼用制劑不 添加抑菌劑的思考，，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評申中心，電子期刊 2008-9-12)。因此，對于不含抑菌劑多劑量眼用制劑的安全性仍存在很大 爭議，尚未得到一致認(rèn)可。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種 一 次性使用的不含抑菌劑的乳酸 左氧氟沙星滴眼液及其制備方法，它能避免因使用含抑菌劑的眼用制劑對眼 睛引起的不良反應(yīng)；并能夠防止使用不含抑菌劑多劑量的眼用制劑可能產(chǎn)生 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液，它包括以 下組分
乳酸左氧氟沙星 3.37 ~ 4.12 g
pH調(diào)節(jié)劑 0.1~50g
等滲劑 0.1~50g
加注射用水定容至1000 mL 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氳氧化鈉、氬氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸石威度與淚液的酸堿度相等或接
5近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑
的乳酸左氧氟沙星滴眼液pH范圍為5.0-7.0。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的 一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液，它還包括穩(wěn) 定劑、增稠劑中的一種或幾種組配 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸石更脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 甲醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對眼的刺激性，提高 藥效。
所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液的制備方法， 它包括以下步驟
a.精密稱取乳酸左氧氟沙星3.37 ~ 4.12 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲
6劑0.1-50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌 混合，調(diào)pH值范圍為5.0-7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22-0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45pm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液應(yīng)符合《中國藥 典》對滴眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液的制 備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱取乳酸左氧氟沙星3.37-4.12 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲 劑0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌 混合，調(diào)pH值范圍為5.0-7.0，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于1(T6，即無菌水平不得高于百萬分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液采用 單劑量獨(dú)立包裝(或稱小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的 容積范圍為0.1~5.0毫升/支。
7滴眼液成品通常釆用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。
優(yōu)選的，所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液，采
用單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼液項(xiàng)下的要求，并應(yīng)符合國家對乳酸左氧氟沙星滴眼液的其它相關(guān)質(zhì)量要求。
每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和對眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例一處方
乳酸左氧氟沙星 3.75 g
磷酸二氬鈉 7.24 g
磷酸氬二鈉 0.94 g
甘油 12.0 g加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、7.24g磷酸二氫鈉、0.94g磷酸氫二鈉、12.0 g甘油，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45拜微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22Hm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.5mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例二處方
乳酸左氧氟沙星 3.75 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.6 g
氯化鈉 2.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、12.0 g硼酸、0.6g硼砂、2.1 g氯化鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至lOOOmL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 [xm微孔濾膜過濾1次，再用0.22 jim微孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4 mL上述藥液至1 mL單劑
9即得成品,實(shí)施例三
處方
乳酸左氧氟沙星
磷酸二氫鈉
磷酸氫二鈉
氯化鈉
玻璃酸鈉
3.75 g
1.9 g《6g1.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、6.4g磷酸二氫鈉、1.9g磷酸氫二鈉、4.6g氯化鈉、l.Og玻璃酸鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22pm孩i孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四處方
乳酸左氧氟沙星 3.75 g
檸檬酸 1.0 g
甘油 22.0 g
加注射用水定容至1000 mL
10其制備方法
a. 精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、l.Og檸檬酸、22.0 g甘油，加200mL注射用水溶解，用5。/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0-7.0,攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 (im微孔濾膜過濾1次，再用0.22 pm微孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液4企驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例五處方
乳酸左氧氟沙星
硼酸
硼砂
氯化鈉
玻璃酸鈉
"5 g12.0 g0.6 g
2.1 g1.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取1.0 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~70 'C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、12.0 g硼酸、0.6g硼砂、2.1g氯化鈉，以200mL注射用水?dāng)嚢枞芙?，得溶?備用；將溶液1和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm^:孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22
iipm微孔濾膜過濾2次。
c.藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下:量包裝塑料容器中，封口，即得成品。實(shí)施例六
處方:
乳酸左氧氟沙星
磷酸二氫鈉
磷酸氫二鈉
葡萄糖
亞石克酸氬鈉
灌裝1.0 mL上述藥液至2mL單劑
"5g
1.9 g28.0 g1.0 g
乙二胺四乙二鈉
0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.75g乳酸左氧氟沙星、6.4g磷酸二氫鈉、1.9g磷酸氫二鈉、28.0g葡萄糖、l.Og亞硫酸氫鈉、O.lg乙二胺四乙二鈉，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 [xm微孔濾膜過濾1次，再用0.22 pm微孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，釆用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4 mL上述藥液至1 mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以1000mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方比例相應(yīng)增加配制量。
1權(quán)利要求
1、一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液，其特征是它包含以下組分乳酸左氧氟沙星 3.37～4.12gpH調(diào)節(jié)劑0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復(fù)配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、如權(quán)利要求1所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴 眼液，其特征是它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑中的一種或幾種組配 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞疏酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、疏脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥甲基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸 左氧氟沙星滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取乳酸左氧氟沙星3.37 4.12 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲 劑0.1-50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌 混合，調(diào)pH值范圍為5.0-7.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22-0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸 左氧氟沙星滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取乳酸左氧氟沙星3.37-4.12 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲 劑0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌 混合，調(diào)pH值范圍為5.0 ~ 7.0,用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙 星滴眼液，其特征是所述不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴眼液采用單劑 量獨(dú)立包裝，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~5.0毫升/支。
6、 如權(quán)利要求5所述的一次性使用的不含抑菌劑的乳酸左氧氟沙星滴 眼液，其特征是所述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一次性使用的乳酸左氧氟沙星滴眼液及其制備方法，它包含乳酸左氧氟沙星、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝、一次性使用，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡便、衛(wèi)生。
文檔編號A61K9/08GK101455633SQ20091007360
公開日2009年6月17日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請人:河北科技大學(xué)