專利名稱：一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一 次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星 滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
氧氟沙星滴眼液屬喹諾酮類抗生素眼用制劑，用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、 角膜炎、角膜潰瘍、淚嚢炎、術(shù)后感染等外眼感染。已上市的氧氟沙星滴眼 液均為多劑量包裝，多次重復(fù)使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過 程中被淚液及空氣中的微生物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制 劑在開封后重復(fù)使用過程中被微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑
(preservative)，《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用 了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的 化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí)踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對眼部的表面細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生刺 激性(參見文獻(xiàn)劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002, 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(參見文 獻(xiàn)寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制，， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007， 42(23)， 1836-1838 )。尤其對于需要經(jīng)常使用的 滴眼液，其潛在的危險(xiǎn)性更大。市場上從日本進(jìn)口的多劑量包裝氧氟沙星滴眼液未添加抑菌劑(2002年 和2004年曰本參天先后進(jìn)口到中國氧氟沙星滴眼液(0.3%)和左氧氟沙星 滴眼液(0.5%)，處方中未添加抑菌劑)。盡管氧氟沙星本身具有一定的抗 菌功效，但其抑菌功效不能作為眼用制劑是否添加抑菌劑的判定標(biāo)準(zhǔn)(參考 文獻(xiàn)寧黎麗，趙德恒，"對多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考"國家食 品藥品監(jiān)督管理局藥品評申中心，電子期刊2008-9-12)。因此，對于不含 抑菌劑多劑量眼用制劑的安全性仍存在很大爭議，尚未得到 一致認(rèn)可。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種一次性使用的不含抑菌劑的氧氟 沙星滴眼液及其制備方法，它能避免因使用含抑菌劑的眼用制劑對眼睛引起 的不良反應(yīng)；并能夠防止使用不含抑菌劑多劑量的眼用制劑可能產(chǎn)生的潛在 風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明一次性^吏用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，它包括以下組分
氧氟沙星 2.7 ~ 3.3 g
pH調(diào)節(jié)劑 0.1~50g
等滲劑 0.1~50g
加注射用水定容至1000 mL 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氳鈉、碳酸氳鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并4吏藥物穩(wěn)定，」提高藥效。所述的不含抑菌劑 的氧氟沙星滴眼液pH范圍為6.0-7.0。所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、碌^酸鈉、碌u酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，^提高藥效。
所述的 一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，它還包括穩(wěn)定劑、
增稠劑中的一種或幾種組配
所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、疏脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酴乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 甲醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對眼的刺激性，提高 藥效。
所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的制備方法，它包括 以下步驟
a.精密稱取氧氟沙星2,7-3.3 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 -50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g ,加入注射用水50 ~ 100 mL溶解，攪拌混合，調(diào)pH 值范圍為6.0-7.0，用注射用水定容至1000mL,得藥液。b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22-0.45 nm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45 pm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22nm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液應(yīng)符合《中國藥典》對滴 眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的制備方 法，它包括以下步驟
a. 精密稱取氧氟沙星2.7 ~ 3.3 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 5g，加入注射用水50 100mL溶解，攪拌混合，調(diào)pH 值范圍為6.0~7.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 (am微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于1(T6,即無菌水平不得高于百萬分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述一次性^使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液釆用單劑量獨(dú) 立包裝(或稱小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍 為0.1 ~5.0毫升/支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。
優(yōu)選的，所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，采用單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼液項(xiàng)下的要求，并應(yīng)符合國家對 氧氟沙星滴眼液的其它相關(guān)質(zhì)量要求。
每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和 對眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明釆用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例一 處方
氧氟沙星 3.0 g
磷酸二氫鈉 4.6 g
磷酸氫二鈉 4.1 g
氯化鈉 4.4 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法a. 精密稱取3.0g氧氟沙星，加0.1摩爾濃度的稀鹽酸85mL溶解；精密稱取4.6g磷酸二氫鈉、4.1 g磷酸氫二鈉、4.4g氯化鈉，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22pm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例二
處方
氧氟沙星 3.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.6 g
氯化鈉 2.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g氧氟沙星，加0.1摩爾濃度的稀鹽酸85mL溶解；精密稱取12.0g硼酸、0.6g硼砂、2.1g氯化鈉，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 ^m微孔濾膜過濾1次，再用0.22 pm微孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例三
9處方
氧氟沙星
醋酸
氯化鈉
3.0 g2.5 g8.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0 g氧氟沙星，加入含有2.5 g醋酸的50 mL注射用水中，攪拌溶解；再精密稱取8.0g氯化鈉，加入上述溶液中，攪拌溶解，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0 7.0,用注射用水定容至lOOOmL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 (im微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22pm孩t孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四處方
氧氟沙星磷酸二氫鈉磷酸氫二鈉甘油
3.0 g4.0 g4.7 g12.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱取3.0g氧氟沙星，加0.1摩爾濃度的稀鹽酸85mL溶解；精密稱取4.0g磷酸二氫鈉、4.7g磷酸氫二鈉、12.0 g甘油，加入上述溶液中，
10攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液
b. 將上述配制的藥液，用0.45 nm微孔濾膜過濾1次，再用0.22)im微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例五 處方
氧氟沙星 3.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 1.0 g
氯化鈉 2.1 g
玻璃酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g氧氟沙星，加0.1摩爾濃度的稀鹽酸85mL溶解；精 密稱取12.0g硼酸、l.Og硼砂、2.1g氯化鈉、l.Og玻璃酸鈉，加入上述溶 液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 nm^f鼓孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 Hm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例六 處方氧氟沙星 3.0 g
磷酸二氫鈉 4.8 g
磷酸氫二鈉 3.7 g
葡萄糖 26.0 g
亞石充酸氬鈉 1.0 g
乙二胺四乙二4內(nèi) 0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.0g氧氟沙星，加0.1摩爾濃度的稀鹽酸85mL溶解；精 密稱取4.8g磷酸二氫鈉、3.7g磷酸氫二鈉、26.0g葡萄糖、l.Og亞硫酸氫 鈉、O.lg乙二胺四乙二鈉，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定 容至1000 mL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 fim微孔濾膜過濾1次，再用0.22 pm微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以1000mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方 比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，其特征是它包含以下組分氧氟沙星 2.7～3.3gpH調(diào)節(jié)劑 0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復(fù)配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、如權(quán)利要求1所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液， 其特征是它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑中的一種或幾種組配 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10g所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸釣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的 一種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟 沙星滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取氧氟沙星2.7 ~ 3.3 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑0.1-50 g、穩(wěn)定劑0.01 5g,加入注射用水50~ lOOmL溶解，攪拌混合，調(diào)pH 值范圍為6.0-7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 jum微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟 沙星滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取氧氟沙星2.7 ~ 3.3 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1-50 g、等滲劑0.1-50 g、穩(wěn)定劑0.01 5g,加入注射用水50 100mL溶解，攪拌混合，調(diào)pH 值范圍為6.0~7.0,用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22-0.45 )im微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼 液，其特征是所述氧氟沙星滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝，所述單劑量獨(dú) 立包裝的容器的容積范圍為0.1-5.0毫升/支。
6、 如權(quán)利要求5所述的一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液， 其特征是所述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一次性使用的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法，它包含氧氟沙星、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝、一次性使用，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡便、衛(wèi)生。
文檔編號A61K9/08GK101461779SQ20091007360
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請人:河北科技大學(xué)