專利名稱：不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
馬來(lái)酸瘞嗎洛爾滴眼液用于預(yù)防、治療青光眼和高眼壓等癥。已上市的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多次重復(fù)使用。制劑 一旦開(kāi)封后，容易在使用和保存過(guò)程中被淚液及空氣中的微生物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開(kāi)封后重復(fù)使用過(guò)程中被微生
物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative)，《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長(zhǎng)與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí)踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的不良反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識(shí)。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對(duì)眼部的表面細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生刺激性(見(jiàn)文獻(xiàn)劉愛(ài)明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表?yè)p害"中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002， 22(6), 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注(見(jiàn)文獻(xiàn):寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制"中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007， 42(23), 1836-1838)。尤其對(duì)于需要經(jīng)常使用的滴眼液，其潛在的危險(xiǎn)性更大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴 眼液及其制備方法，它能避免在使用滴眼液過(guò)程中微生物的二次污染，同時(shí) 也能避免現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對(duì)眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，它包括以下組分 馬來(lái)酸漆嗎洛爾 3.0 ~ 7.5 g 等滲劑 0.1 ~50g
加注射用水定容至1000 mL 所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，它還包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn) 定劑、增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配 所述pH調(diào)節(jié)劑0.1~50g 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g 所述清涼劑為0.001 ~ 1.0 g 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氬鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氬氧化鈉、氬氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸p塞嗎洛爾滴眼液pH范圍為6.5 ~ 7.5。
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對(duì)眼的刺激性，提高 藥效。
所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復(fù)配。
所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液的制備方法，它包括以下步
驟
a. 精密稱取馬來(lái)酸噻嗎洛爾3.0-7.5 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑 0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，調(diào)pH范圍為6.5~7.5,攪拌混合，用注射用水定容至1000 mL， 得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 |_im微孔濾膜過(guò)濾1 至5次。
c. 藥液檢測(cè)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無(wú)菌操作灌裝工藝。在上述步驟b過(guò)程中也可首先使用0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔濾膜過(guò)濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過(guò)濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液應(yīng)符合《中國(guó)藥典》 對(duì)滴眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸瘞嗎洛爾滴眼液的制備方法，它包 括以下步驟
a. 精密稱取馬來(lái)酸嚷嗎洛爾3.0~7.5g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑 0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，調(diào)pH范圍為6.5~7.5，攪拌混合，用注射用水定容至1000 mL， 得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國(guó)藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無(wú)菌水 平不得高于1(T6，即無(wú)菌水平不得高于百萬(wàn)分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液釆用單劑量獨(dú)立包裝 (或稱小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，采用單劑量獨(dú)立 包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)滴眼液項(xiàng)下的要求，并應(yīng)符合國(guó)家對(duì) 馬來(lái)酸瘞嗎洛爾滴眼液的其它相關(guān)質(zhì)量要求。
8每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和 對(duì)眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無(wú)菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無(wú)菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。 實(shí)施例一 處方
馬來(lái)酸瘞嗎洛爾 3.42 g
甘油 24.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.42g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、24.0 g甘油，加200mL注射用水 溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 ^uiU效孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再用0.22 孩i孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。 實(shí)施例二
處方
馬來(lái)酸瘞嗎洛爾 3.42 g
磷酸二氬鈉 3.2 g
磷酸氫二鈉 5.6 g
甘油 ll.Og
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取3.42g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、3.2g磷酸二氫鈉、5.6g磷酸氫二 鈉、ll.Og甘油，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容 至1000 mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1次，再用0.22 pm微 孔濾膜過(guò)濾1次。
c. 過(guò)濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例三 處方
馬來(lái)酸瘞嗎洛爾
硼酸
硼砂
氯化鈉
玻璃酸鈉
6.8 g
1.1 g 1.8 g 0,6 g至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取6.8g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、11.5 g硼酸、l.lg硼砂、1.8 g氯化 鈉、0.6g玻璃酸鈉，加200mL注射用水溶解，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，用注射?水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 (am微孔濾膜過(guò)濾1次，再用0.22 iam微 孔濾膜過(guò)濾1次。
c. 過(guò)濾后的藥液，釆用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四 處方
馬來(lái)酸噻嗎洛爾 磷酸二氬鈉 磷酸氫二鈉 甘油
聚乙烯吡咯烷酮 乙二胺四乙二鈉
6.8 g 4.0 g 4.7 g ll.Og 1.0 g 0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱取1.0 g聚乙烯吡咯烷酮，加入300 mL注射用水使之溶解，恒 溫50 ~ 70 。C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密 稱取6.8g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、4.0g磷酸二氫鈉、4.7g磷酸氫二鈉、ll.Og甘
ii油、0.1 g乙二胺四乙二鈉，加200rnL注射用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再用0.22pm微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例五處方
馬來(lái)酸p塞嗎洛爾
硼酸
硼砂
氯化鈉
玻璃酸鈉
維生素C
乙二胺四乙二鈉
G.8g12.0 g0.7 g1.8 g1.0 g1.0 g0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱取1.0 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~70 'C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密稱取6.8g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、12.0 g硼酸、0.7g硼砂、1.8g氯化鈉、l.Og維生素C、O.lg乙二胺四乙二鈉，加200mL注射用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL，得藥液。
12b.將上述藥液用0.45 nm^f殷孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再用0.22pm微孔濾膜過(guò)濾2次。
c.藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下:量包裝塑料容器中，封口，即得成品。實(shí)施例六
處方:
馬來(lái)酸瘞嗎洛爾
硼酸
硼砂
氯化鈉
薄荷
95%乙醇
灌裝0.4 mL上述藥液至1 mL單劑
6.8 g12.0 g0.8 g
1.9 g0.01 g5.0 mL
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取6.8g馬來(lái)酸噻嗎洛爾、12.0 g硼酸、0.8 g硼砂、1.9 g氯化鈉，加200 mL注射用水溶解；將0.01 g薄荷溶于5.0 mL 95%乙醇，加入上述溶液中攪拌混合，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 nm微孔濾膜過(guò)濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再用0.22微孔濾膜過(guò)濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以1000mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，其特征是它包含以下組分馬來(lái)酸噻嗎洛爾3.0～7.5g等滲劑0.1～50g加注射用水定容至 1000mL所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，其特征 是它還包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配所述pH調(diào)節(jié)劑0.1~50g所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g所述增稠劑為0.01 ~ 10g所述清涼劑為0.001 ~ 1.0 g 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼石少、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氬氧化鈉、氬氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配；所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、疏代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 甲醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴 眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取馬來(lái)酸噻嗎洛爾3.0~7.5g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑 0.1 50g、穩(wěn)定劑0.01 5g、清涼劑0.001 ~ l.Og,加入注射用水總量的1/5 — 1/4溶解，調(diào)pH范圍為6.5~7.5，攪拌混合，用注射用水定容至1000 mL， 得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1 至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴 眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取馬來(lái)酸噻嗎洛爾3.0-7.5g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑 0.1 50g、穂、定劑0.01 5g、清涼劑0.001 ~ l.Og,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，調(diào)pH范圍為6.5~7.5,攪拌混合，用注射用水定容至1000 mL, 得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過(guò)濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，其特征是所述不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝，所 述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、如權(quán)利要求5所述的不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，其特征 是所述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種不含抑菌劑的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液及其制備方法，它包含馬來(lái)酸噻嗎洛爾、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑等，其制備方法采用無(wú)菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨(dú)立包裝，保證了產(chǎn)品的無(wú)菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡(jiǎn)便、衛(wèi)生。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101474146SQ20091007361
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)