專利名稱：：3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗真菌藥物的前體藥物,具體地說是一種3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)^4勿及其合成方法。
背景技術(shù)：
：3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，即苯烯莫德，是加拿大新研制的一種抗真菌藥物,但由于其水溶性較差，生物半衰期短,絕對生物利用度低，臨床應(yīng)用需大劑量多給藥才能iiJ'J治療目的，不能維持有效血藥濃度而發(fā)##久治療功效。聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、無毒和無免疫原性等其他高分子無法比擬的優(yōu)點,在修飾藥物的合成和制備中占有重要地位。利用聚乙二醇對某些藥物進行修飾，可有步&也解決原藥存在的水溶性和穩(wěn)定性問題,改變藥物體內(nèi)分布，提高生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、無毒和無免疫原性的特點，用其修飾具有抗真菌作用的藥物苯烯莫德,提供了一種3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物，即聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)。本發(fā)明所提供的復(fù)合物與原藥相比，水溶性大大增加，藥物半衰期延長且生物利用度提高。本發(fā)明的另外一個目的，是提供一種上述前藥的合成方法。本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題是通過以下的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的一種3，5-二羥基-4_異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物,化學(xué)名稱為4聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)，分子結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>該復(fù)合物的原藥為3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯,^^物為聚乙二醇,連接臂為溴乙酸乙酯。作為本發(fā)明上述復(fù)合物的優(yōu)化，所述分子結(jié)構(gòu)式中PEG段的分子量為4000~8000。本發(fā)明還提供了上述復(fù)合物的合成方法，它按照以下步驟順序進行(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制備取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解，加入氫化鈉或叔丁醇鉀，室溫攪拌，加入溴乙酸乙酯，回il^應(yīng)22~25h;減壓蒸出曱苯，用二氯曱烷萃取,減壓濃縮，加入無水乙醚,析出白色固體A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯；其中，所述聚乙二醇、氫化鈉/:權(quán)丁醇鉀、溴乙酸乙酯的摩爾比為1:2.8~3.2:10.5-11.5;(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制備聚乙二醇-二乙酸取A加入氫氧化鈉中，攪拌下反應(yīng)；反應(yīng)后在05。C用鹽酸調(diào)至pH-2-3,用二氯曱烷萃取，減壓蒸出二氯甲烷，異丙醇重結(jié)晶，得白色固體B，即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)的制備取B、原料藥，以l:2.2~2.8的摩爾比〉V給,加二氯曱烷,攪拌溶解,在0~5。C加入二曱Mp比啶、二環(huán)己基碳二亞胺,升至室溫下反應(yīng)，用稀鹽酸洗滌,異丙醇重結(jié)晶得灰色固體產(chǎn)品，即聚乙二醇-二(乙S史-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)；其中，所iiB與二曱Mp比咬、二環(huán)己基碳二亞胺R的摩爾比為1:4~5:3~4。作為上述合成方法的限定，所述干燥聚乙二醇的分子量為4000~8000。在本發(fā)明的上述原料配比中，最好是選擇分子量為4000~8000的PEG來修飾原料藥，因為低分子量的PEG^^藥物反而會導(dǎo)致力。藥物在體內(nèi)的半衰期越長;相MPEG分子量過高,會給合成帶來困難,端基活化不完全,藥物攜帶量少，質(zhì)量百分比更少;其合成方法中，制備丁二酸聚乙二醇酯時，加入氫化鈉或叔丁醇鉀可以為反應(yīng)提供強堿性的環(huán)境，有助于反應(yīng)的進行，另外用加入無水乙醚以析出白色固體聚乙二醇-二乙酸乙酯，是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于無水乙醚的特性來析出產(chǎn)品;制備聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)時，二氯曱烷用作溶劑，二曱氨基p比咬、二環(huán)己基碳二亞胺用作催化劑。本發(fā)明所提供的復(fù)合物與現(xiàn)有原藥相比，其所取得的技術(shù)進步在于利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、無毒和無免^^性的特點，用其修飾具有抗真菌作用的藥物苯烯莫德,經(jīng)酯化一水解一酯化三步,合成3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物-一-聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)，該復(fù)合物與原藥相比，水溶性和穩(wěn)定性大大增加，藥物半衰期延長，改變藥物體內(nèi)分布，同時提高生物利用度,使其抗真菌作用顯著;本發(fā)明的合成方法簡單易行，條件溫和,成本較低，無需大量繁瑣的實驗步驟，即可容易地制備3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙S旨-聚乙二醇復(fù)合物一一聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)。本發(fā)明下面將結(jié)合實施例作進一步詳細說明。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>0PEG0其合成方法按照以下的步-驟順序進^":(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制備其反應(yīng)式如下OBOH0'd』+rr/^0b隨已氣10P早G十曰r丫-，PEG0iOEtOH操作過程如下:取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解，加入氫化鈉或叔丁醇鉀以l:3的摩爾比，室溫攪拌，加入溴乙酸乙酯，回流反應(yīng)22~25h;減壓蒸出曱苯，用二氯曱烷萃取，減壓濃縮,加入無水乙醚，析出白色固體A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯；(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制備聚乙二醇-二乙酸反應(yīng)式如下0OEt00NaOHPEG0OEtHCIPEG0OHOH0,^U刻乍過程如下:取A加入氫氧化鈉中，攪拌下反應(yīng)；反應(yīng)后在0~5。C用鹽酸調(diào)至pH-23,二氯曱烷萃取，減壓蒸出二氯甲烷，異丙醇重結(jié)晶，得白色固體B，即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)的制備其反應(yīng)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其操作過程如下:取B、原料藥，加二氯曱烷，攪拌溶解,在0~5。C加入二甲絲p比咬、二環(huán)己基碳二亞胺，升至室溫下反應(yīng)，用稀鹽酸洗滌,異丙醇重結(jié)晶得灰色固體產(chǎn)品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)。權(quán)利要求1、一種3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物，其特征在于所述復(fù)合物的化學(xué)名稱為聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)，分子結(jié)構(gòu)式如下該復(fù)合物的原藥為3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，修飾物為聚乙二醇，連接臂為溴乙酸乙酯。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物，其特征在于所述分子結(jié)構(gòu)式中PEG段的分子量為4000~8000。3、一種如權(quán)利要求1或2中3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物的合成方法,其特征在于所述合成方法按照以下的步驟順序進行(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制備取干燥的聚乙二醇，曱苯溶解,加入氬化鈉或叔丁醇鉀，室溫攪拌，加入溴乙酸乙酯，回流022~25h;減壓蒸出曱苯，用二氯甲烷萃取，減壓濃縮，加入無水乙醚,析出白色固體A，即聚乙二醇-二乙酸乙酯；其中，所述聚乙二醇、氫化鈉/叔丁醇鉀、溴乙酸乙酯的摩爾比為1:2.8~3.2:10.5~11.5;(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制備聚乙二醇-二乙酸取A加入氫氧化鈉中，攪拌下反應(yīng)；反應(yīng)完畢后在0~5。C用鹽酸調(diào)至pH-2~3，用二氯曱烷萃取，減壓蒸出二氯曱烷，用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體B,即聚乙二醇-二乙酸；(3)聚乙二醇-二(乙S臾-4-異丙基-5-羥l^苯乙烯-3-酚酯)的制備取B、原料藥以l:2.2~2.8的摩爾比';fA,加二氯甲烷，攪拌溶解，在0~5。C加入二曱Jl^p比咬、二環(huán)己基碳二亞胺，升溫至室溫下^，反應(yīng)結(jié)束后用稀鹽酸洗滌，異丙醇重結(jié)晶得灰色固體產(chǎn)品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)；其中，所站與二曱嚴(yán)J^比咬、二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為l:4~5:3~4。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物合成方法，其特征在于所述干燥聚乙二醇的分子量為4000~8000。全文摘要本發(fā)明公開了一種3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物聚乙二醇-二(乙酸-4-異丙基-5-羥基二苯乙烯-3-酚酯)，原藥為3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯(苯烯莫德)，修飾物為聚乙二醇，連接臂為溴乙酸乙酯；該復(fù)合物的合成方法包括酯化—水解—酯化三步反應(yīng)。本發(fā)明所提供的復(fù)合物與原藥相比，水溶性和穩(wěn)定性大大增加，改變藥物體內(nèi)分布，同時提高生物利用度；其合成方法簡單易行，條件溫和，成本較低，無需大量繁瑣的實驗步驟，即可容易地制備3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇復(fù)合物。文檔編號A61K31/047GK101564537SQ20091007467公開日2009年10月28日申請日期2009年6月8日優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日發(fā)明者于奕峰,越張,趙小林,韓玉翠申請人:河北科技大學(xué)