專利名稱：一種以s-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為活性成分的緩釋制劑及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種含有s-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的復方緩釋制劑及
制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
鈣通道阻滯劑在心血管疾病中的治療作用早已被國內(nèi)外臨床研究所確立。雖然這些藥物同屬一類，但各自的藥物動力學、藥效學特點卻明顯不同。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑能抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內(nèi)流，還能抑制交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而導致小動脈松弛和擴張，它主要作用周圍血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈。該藥與受體部位作用發(fā)生緩慢，使其擴張血管作用平穩(wěn)，因而大為減少了與其它降壓藥物快速血管擴張相關(guān)的不良反應。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對心臟傳導系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，近來有報道認為可安全地用于心力衰竭病人。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。研究表明，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達，延緩動脈粥樣硬化，減少膽固醇在動脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。臨床上可用于治療各種高血壓及心絞痛。
S-美托洛爾屬于選擇性13 1受體阻滯劑，可阻斷心肌|3 1受體，減慢心率，抑制心臟收縮力和房室傳導，使心輸出量和循環(huán)血流量減少，心肌耗氧量降低；還可減少腎素及醛固酮分泌，使血管張力下降，血容量減少和血壓下降?？捎糜谥委煾哐獕汉托慕g痛，減少心肌梗塞的發(fā)生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一項研究證實了 s-美托洛爾緩釋片治療高血壓療效。方法38例哈漢兩族高血壓病患者服用S-美托洛爾緩釋片4周，其中23例繼續(xù)服用12周。結(jié)果總有效率為84.2%，以哈族高血壓療效86.3%，漢族高血壓為81.2%。結(jié)論S-美托洛爾緩釋片對哈漢兩族均有明顯降壓作用，并能維持24h藥效，且口服簡便，副作用小。所以S-美托洛爾也是一種治療安全有效，可長期服用，的一種比較理想的降壓藥。 二氫吡啶類*丐通道阻滯劑與S-美托洛爾均均是比較理想的降壓藥，他們通過不同的作用途徑，達到了相同的降血壓的效果，如果將兩種藥物聯(lián)合應用來治療高血壓，將會很好的發(fā)揮藥物協(xié)同互補的作用，降低了兩種藥的服用劑量，減少了不良反應，對于高血壓的治療更加安全有效。如果將兩種藥物制成復方制劑來應用，將會更有利于臨床選擇與應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領域，具體是指以S-美托洛爾、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該制劑經(jīng)過科學設計，速效長效兼?zhèn)?，明顯減少病人服用次數(shù)，方便使用。 本發(fā)明所述的復方緩釋制劑的活性成分S-美托洛爾，包括其各種藥用鹽，如琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，包括但不限于硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、樂卡地平、尼伐地平及其各種光學異構(gòu)體和鹽。 所述的復方緩釋制劑的每個制劑單位含活性成份二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的量為2 20mg，優(yōu)選為2. 5 10mg，含活性成分S-美托洛爾的量為15 150mg。優(yōu)選為40 120mg。兩者優(yōu)選的復方劑量為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑5mg， S-美托洛爾50mg。
所述的S-美托洛爾及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑緩釋部分，在體外溶出度試驗中S-美托洛爾第1小時溶出釋放25 45%，第4小時釋放45 75%，第8小時釋放75%以上。 該復方緩釋制劑可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。 所述的復方緩釋制劑中，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與適當緩釋材料制備成顆?；蛐⊥?，s-美托洛爾為經(jīng)過特殊工藝包裹在固定丸芯材料上，然后包裹適當隔離層，二者以適當比例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。 所述的復方緩釋制劑中用于制備二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的緩釋材料包括但不限于羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。 所述的復方緩釋制劑中用于制備S-美托洛爾小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素。 所述的復方緩釋制劑中用于制備S-美托洛爾小丸的隔離層材料主要包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、 RLIOO、 RS 30D、 RL30D、NE30D)中的一種或幾種。 所述的復方緩釋制劑可以用于各種高血壓的治療。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發(fā)明的復方緩釋制劑及其制備方法做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。 實施例1復方S-美托洛爾非洛地平緩釋片
處方 _ 琥珀酸S-美托洛爾
HPMC-E
乙基纖維素
蔗糖
非洛地平
HPMC K15M
乳糖
80%乙醇溶液
膠態(tài)二氧化硅
lOOg(S-美托洛爾計)8g3254g10g250g36g適量10
共制成 1000片 _ 制備方法 1.以層積法將琥珀酸S-美托洛爾包覆于空白蔗糖丸芯上，形成直徑約O. 5mm的小 丸； 2.經(jīng)HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸 表面； 3.將非洛地平，HPMC K15M，乳糖，過100目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液 制軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆?，加入膠態(tài)二氧化硅，壓片。 實施例2復方S-美托洛爾非洛地平緩釋膠囊 處方 _酒石酸s-美托洛爾50g(以S-美托洛爾計)HPMC E8g乙基纖維素32微晶纖維素104g非洛地平5gHPMC K4M250g乳糖41g80%乙醇溶液適量膠態(tài)二氧化硅10共制成1000片制備方法 1.以層積法將琥珀酸S-美托洛爾包覆于空白微晶纖維素丸芯上，形成直徑約 0. 5mm的小丸； 2.將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸 表面； 3.將非洛地平，HPMC K4M，乳糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80 %乙醇溶液制 軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆颍尤肽z態(tài)二氧化硅，裝膠囊。 實施例3復方S-美托洛爾樂卡地平緩釋片 處方 _ 酒石酸s-美托洛爾 100g (以s-美托洛爾計) HPMC E 8g 乙基纖維素 32 蔗糖淀粉空白丸芯 54g
鹽酸樂卡地平 10g HPMC K4M 250g 乳糖 36g 80%乙醇溶液 適量 膠態(tài)二氧化硅 10 共制成 1000片 _ 制備方法 1.以層積法將酒石酸S-美托洛爾包覆于蔗糖-淀粉丸芯空白上，形成直徑約 0. 5mm的小丸； 2.將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸 表面； 3.將鹽酸樂卡地平，HPMC K4M，乳糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶 液制軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆?，加入膠態(tài)二氧化硅，混合均勻，壓片。實施例4復方S-美托洛爾氨氯地平緩釋片
處方琥珀酸s-美托洛爾100g(以S-美托洛爾計)HPMC E8g乙基纖維素32蔗糖-淀粉空白丸芯54g苯磺酸氨氯地平2. 5g(以氨氯地平計)HPMC K4M250g葡萄糖43. 5g80%醇溶液適量膠態(tài)二氧化硅10共制成1000片制備方法 1.以層積法將琥珀酸S-美托洛爾包覆于蔗糖_淀粉丸芯空白上，形成直徑約 0. 5mm的小丸； 2.將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸 表面； 3.將苯磺酸氨氯地平，HPMC K4M，葡萄糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80%醇 溶液制軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆?，加入膠態(tài)二氧化硅，混合均勻，壓片。
實施例5復方S-美托洛爾硝苯地平緩釋片
處方













丸；
表面；
制軟材














丸；
表面；
琥珀酸S-美托洛爾 lOOg(以S-美托洛爾計)
HPMC E 8g
乙基纖維素 32
蔗糖空白丸芯 54g
硝苯地平 5g
HPMC K4M 250g
葡萄糖 41g
80%乙醇溶液 適量
膠態(tài)二氧化硅 10
共制成 1000片
制備方法
1. 以層積法將琥珀酸S-美托洛爾包覆于蔗糖丸芯空白上，形成直徑約O. 5mm的小
2. 將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸
3. 將硝苯地平，HPMC K4M，葡萄糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液 16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒；
4. 將上述小丸與顆粒混合均勻，加入膠態(tài)二氧化硅，混合均勻，壓片。 實施例6復方S-美托洛爾尼伐地平緩釋片
處方
琥珀酸s-美托洛爾lOOg(以S-美托洛爾計)
HPMC E8g
乙基纖維素32
蔗糖空白丸芯54g
尼伐地平2g
HPMC K4M250g
乳糖44g
80%乙醇溶液適量
膠態(tài)二氧化硅10
共制成1000片
制備方法
1. 以層積法將琥珀酸S美托洛爾包覆于蔗糖丸芯空白上，形成直徑約0. 5mm的小
2. 將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸
3.將尼伐地平，HPMC K4M，乳糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80 %乙醇溶液制 軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆?，加入膠態(tài)二氧化硅，混合均勻，壓片。 實施例7復方S-美托洛爾尼莫地平緩釋片 處方 _ 琥珀酸S-美托洛爾 HPMC E 乙基纖維素 蔗糖空白丸芯 尼莫地平 HPMC K4M 乳糖 80%乙醇溶液 膠態(tài)二氧化硅 共制成 _ 制備方法 1.以層積法將琥珀酸S-美托洛爾包覆于蔗糖丸芯空白上，形成直徑約O. 5mm的小 丸； 2.將HPMC E與乙基纖維素溶于適量80X乙醇，制成薄膜包衣劑，包裹于上述小丸 表面； 3.將尼莫地平，HPMC K4M，乳糖過100目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液制 軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒； 4.將上述小丸與顆?；旌暇鶆颍尤肽z態(tài)二氧化硅，混合均勻，壓片。
lOOg(以S-美托洛爾計) 8g 32 54g 30g 222g 44g 適量 10
1000片
權(quán)利要求
一種含有活性成分S-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的緩釋制劑，其特征在于，其中活性成分S-美托洛爾，包括其各種藥用鹽，如琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，包括但不限于硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、樂卡地平、尼伐地平及其各種光學異構(gòu)體和鹽。
2. 權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個制劑單位含活性成份二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的量為2 20mg，優(yōu)選為2. 5 10mg，含活性成分S-美托洛爾的量為15 150mg。優(yōu)選為40 120mg。兩者優(yōu)選的復方劑量為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑5mg， S-美托洛爾50mg。
3. 權(quán)利要求1的緩釋制劑，其特征在于，所述的S-美托洛爾及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑緩釋部分，在體外溶出度試驗中S-美托洛爾第1小時溶出釋放25 45% ，第4小時釋放45 75%，第8小時釋放75%以上。
4. 權(quán)利要求1 3所述的任一緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、
5. 權(quán)利要求1 4所述的任一緩釋制劑，其特征在于，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與適當緩釋材料制備成顆?；蛐⊥?，s-美托洛爾為經(jīng)過特殊工藝包裹在固定丸芯材料上，然后包裹適當隔離層，二者以適當比例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。
6. 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，用于制備二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的緩釋材料包括但不限于羥丙甲基纖維素HPMC-4M、 HPMC-15M、 HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。
7. 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，用于制備S-美托洛爾小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素。
8. 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，用于制備S-美托洛爾小丸的隔離層材料主要包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。
9. 權(quán)利要求2 8所述的緩釋制劑，可用于各種類型高血壓的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以S-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為活性成分的緩釋制劑及其制備方法、用途。S-美托洛爾及非洛地平均通過緩釋骨架釋放藥物，第1小時釋放25～45％，第4小時釋放45～75％，第8小時釋放75％以上。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。
文檔編號A61P9/12GK101773485SQ20091007614
公開日2010年7月14日 申請日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者李寶齊 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司