專利名稱：納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，確切的說是一種微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)。
技術(shù)背景體內(nèi)植入型藥物釋放系統(tǒng)為一類植入體內(nèi)或皮下的控制釋藥制劑，適用于長期給藥體系。 早期的埋植給藥系統(tǒng)主要由不可生物降解的材料構(gòu)建，代表材料如硅橡膠等，采用手術(shù)或者 特殊的注射裝置將載體注入埋植部位，藥物釋放完成后，再將載體取出。這類埋植給藥統(tǒng)由 于材料的穩(wěn)定性較好，藥物的釋放速率相對(duì)穩(wěn)定，已經(jīng)在臨床獲得了應(yīng)用。但由于其材料的 生物相容性差，埋植部位的異物感嚴(yán)重，植入和取出埋植劑程序復(fù)雜等問題，沒有得到廣泛 應(yīng)用。采用環(huán)境響應(yīng)水凝膠構(gòu)建的原位成型埋植系統(tǒng)，通過系統(tǒng)在埋植前后的相態(tài)變化，可實(shí) 現(xiàn)注射埋植、骨架可降解、載藥量高等特點(diǎn)，成為體內(nèi)植入式藥物傳輸技術(shù)中最具有潛力的 技術(shù)之一。目前研究和應(yīng)用最廣泛的反向溫敏型水凝膠，其特點(diǎn)是將藥物分散在生物可降 解的溫敏材料的溶膠中，通過皮下注射方式植入體內(nèi)，材料由環(huán)境溫度過渡到人體溫度時(shí)發(fā) 生溶膠一凝膠相變；溶膠凝固后作為藥庫釋放藥物，并被逐漸降解。雖然采用環(huán)境響應(yīng)凝膠解決了手術(shù)埋植和生物相容性差的問題，但幾乎所有的研究都指 出這類制劑存在的釋藥動(dòng)力學(xué)上的缺限在注射植入初期高速釋放("突釋")和釋藥速率 隨骨架結(jié)構(gòu)變化而大幅度的波動(dòng)。為控制藥物在凝膠骨架中的擴(kuò)散，近幾年來， 一些研究者 將微粒給藥系統(tǒng)和凝膠骨架的給藥系統(tǒng)結(jié)合，抑制藥物的"突釋"，控制藥物釋放。例如， 國外有報(bào)道將載藥脂質(zhì)體分散在殼聚糖-甘油磷酸溫敏凝膠中延長藥物的釋藥時(shí)間，將微球分 散在殼聚糖、Pluronic(R)PF-127和羧甲基纖維素等溫敏凝膠中，抑制藥物的"突釋"。美國 專利US20060188583-A1報(bào)道了將載藥聚合物微粒分散在溫敏凝膠中，制備用于治療疼痛的 定位注射劑等。納曲酮為一種阿片受體拮抗劑，能阻斷海洛因等阿片類藥物對(duì)受體的激動(dòng)作用，不產(chǎn)生 欣快感，是目前唯一公認(rèn)有效的防復(fù)吸輔助治療藥物。在使用納曲酮防復(fù)吸治療過程中，一 般都需要3 6個(gè)月的連續(xù)給藥方案，已上市的鹽酸納曲酮片劑需堅(jiān)持半年以上每日服用才能 達(dá)到治療目的，患者不易長期按時(shí)服藥， 一旦接觸毒品，又重新成癮。植入劑在一次給藥之 后，能在一段相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)維持藥效，使患者被迫接受治療。目前，國際上一些醫(yī)藥公司 和研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了大量的納曲酮埋植劑的研究工作。美國Valem醫(yī)藥公司Valer^植入劑為代表的不可降解型的納曲酮植入劑，釋放納曲酮的時(shí)間達(dá)到六個(gè)月以上。但由于植入劑的 植入和取出過程需要使用手術(shù)，因此患者的依從性較低。美國Alkermes公司研制的Vivitrex , 以PLGA為微球載體材料，開發(fā)出每月肌肉注射一次的生物可降解型微球注射埋植劑，已結(jié) 束III期臨床試驗(yàn)，但持續(xù)時(shí)間較短、易發(fā)生移位等問題仍是困擾該類制劑的主要因素。本發(fā)明就是針對(duì)納曲酮在臨床應(yīng)用中存在的上述問題，利用載藥微粒和溫敏水凝膠骨架 開發(fā)一種納曲酮的原位埋植給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)納曲酮的長期恒速釋放。發(fā)明人在中國發(fā)明專利 CN 1698902A中公開了一種反向溫敏型注射式埋植骨架，本發(fā)明是基于上述發(fā)明中的反向溫 敏型注射式埋植骨架實(shí)現(xiàn)的。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種納曲酮的原位埋植給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)納曲酮的長期恒速釋放。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)由載有藥物納曲酮的微球和和反向溫敏凝膠構(gòu) 成。藥物納曲酮包埋在生物可降解材料的微球中，微球分散在甲基纖維素的反向溫敏水溶膠 中，水溶膠在體溫下凝固成水凝膠骨架，形成微球-水凝膠骨架的復(fù)合系統(tǒng)。所述的生物可降解材料的微球?yàn)橛删廴樗?乙醇酸共聚物(PLGA)物制備的、粒徑在10 100)am的微球。微球材料PLGA中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之比為50:50 75:25，分子量為 20k 80k。微球中藥物納曲酮和載體材料乳酸/乙醇酸共聚物的質(zhì)量比為1:1 1:6。所述甲基纖維素的反向溫敏水溶膠為專利CN 1698902A實(shí)施例3中公開的水凝膠，由甲 基纖維素(粘度400mPa'S)、聚乙二醇(分子量11000)、檸檬酸鹽和海藻酸鹽(低粘度)的 水溶膠在體溫下凝同形成，四者的質(zhì)量比(其中檸檬酸鹽和海藻酸鹽分別以鈉鹽計(jì))甲基纖 維素聚乙二醇檸檬酸根海藻酸根=1.5 2:8 12: 1: 3.5。甲基纖維素的含量為每mL 水溶膠中含有10~30mg甲基纖維素。用檸檬酸鹽將溶膠pH調(diào)節(jié)為7.4，在微球-水凝膠骨架的復(fù)合系統(tǒng)中，微球在凝膠骨架中的含量為每lml水溶膠中含有 10 50mg的微球。微球采用機(jī)械攪拌分散的方式分散在水溶膠中。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果是本發(fā)明的納曲酮的原位埋植給藥系統(tǒng)，綜合了載藥控釋微 粒和溫敏凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果1) 可以實(shí)現(xiàn)注射埋植，埋植后納曲酮微粒均勻分散在水凝膠骨架中，納曲酮的釋放速率更穩(wěn)定本發(fā)明有效減小藥物在埋植初期和埋植后期骨架降解后的高速釋放，可在體外實(shí)現(xiàn)納曲酮60天的恒速釋放，2) 制劑的穩(wěn)定性和安全性明顯提高凝膠中加入一定含量的微?？梢愿纳颇z骨架的機(jī)械性能，減小凝膠由于受到外部擠壓等機(jī)械作用而發(fā)生崩解等現(xiàn)象的發(fā)生幾率，，使得制 劑的穩(wěn)定和安全性明顯提高。3) 可以通過調(diào)整水凝膠中納曲酮微球的含量，調(diào)整納曲酮的釋藥速率。本發(fā)明開發(fā)的納曲酮的原位埋植給藥系統(tǒng)上述釋藥特點(diǎn)，對(duì)于提高納曲酮的臨床應(yīng)用效 果，解決戒毒過程中的復(fù)吸問題具有重要意義。


圖1為納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)在體溫下的粘度變化。 圖2為納曲酮微球-水凝膠骨架系統(tǒng)的掃描電鏡照片(放大倍數(shù)100倍)。 圖3為納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥曲線及其與單純微球和凝膠系統(tǒng) 的對(duì)比。圖4為不同處方的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥曲線。 圖5為微球的含量不同時(shí)納曲酮微球-水凝膠骨架系統(tǒng)的體外釋藥曲線。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
如下首先，制備載有納曲酮的PLGA微球。微球材料PLGA中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之比 為50:50 75:25,分子量為20k 80k。微球中藥物納曲酮和載體材料乳酸/乙醇酸共聚物的質(zhì) 量比為1:1 1:6。制備方法可采用0/W乳化溶劑蒸發(fā)法，溶劑可采用二氯甲垸，乳化助劑可 采用PVA。可通過調(diào)整PLGA和PVA的濃度，可制備得到粒徑在10 100 pm的微球。微球 可凍干保存。接著制備甲基纖維素溶膠，其制備方法可參照中國發(fā)明專利CN 1698902A。該溶膠由甲 基纖維素(粘度400mPa'S)、聚乙二醇(分子量11000)、檸檬酸鹽和海藻酸鹽(低粘度)構(gòu) 成，四者的質(zhì)量比(其中檸檬酸鹽和海藻酸鹽以為鈉鹽計(jì))甲基纖維素聚乙二醇檸檬酸 根海藻酸根=1.5 2:8 12: 1: 3.5，甲基纖維素的含量為每mL水溶膠中含有10 30 mg甲 基纖維素。用檸檬酸鹽將溶膠的pH調(diào)節(jié)為7.4。然后，將載有納曲酮的PLGA微球分散到甲基纖維素溶膠中。分散方法采用低速攪拌分 散法，在lml水溶膠中加入10 50mg的微球，攪拌至微球均勻分散且靜置30min不出現(xiàn)沉 淀。含有PLGA微球的溶膠注射在皮下時(shí)，即凝固為微球-凝膠骨架埋植釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明的具有實(shí)施方式可用下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步說明，但本發(fā)明保護(hù)的范圍并不僅 限于實(shí)施例。實(shí)施例l本實(shí)施例為納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的凝固特征。微球PLGA中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之比為75:25，分子量為80k。微球中藥物納曲 酮和載體材料乳酸/乙醇酸共聚物的質(zhì)量比為1:2。微球平均粒徑為52±2 nm，包封率為95%。凝膠骨架甲基纖維素聚乙二醇檸檬酸根海藻酸根-2:8:l:3.5，甲基纖維素的含 量為每mL水溶膠中含有20 mg甲基纖維素。 凝膠骨架中微球的含量為30mg/mL納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)在體溫下的粘度變化曲線如圖1所示，曲線分為慢 速與快速增加兩段，兩段切線的交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間可看作凝固遲滯吋間，由圖可見，該系統(tǒng)的 凝固遲滯時(shí)間少于5min。在小鼠背部皮下注射的實(shí)驗(yàn)表明，該系統(tǒng)在小鼠皮下的凝固遲滯時(shí) 間少于10min。凝固后的微球-水凝膠骨架系統(tǒng)的掃描電鏡照片如圖2。實(shí)施例2本實(shí)施例為納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)中微球含量對(duì)凝固特征的影響。微球和 凝膠骨架同實(shí)施例3。凝膠骨架中微球的含量分別為10mg/mL、 30 mg/mL和50 mg/mL微 球含量不同時(shí)納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)在體溫下凝固時(shí)間列于表1。雖然隨著微 球含量增加，凝固時(shí)間增加，但是當(dāng)微球含量達(dá)到50mg/mL時(shí)，凝固時(shí)間仍在10 min內(nèi)。表1不同時(shí)納曲酮微球-水凝膠骨架系統(tǒng)體溫下的凝固時(shí)間微球含量/mgmi;1103050凝固時(shí)間/min578實(shí)施例3本實(shí)施例為納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥特征。微球PLGA中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之比為75:25，分子量為SOk。微球中藥物納曲 酮和載體材料乳酸/乙醇酸共聚物的質(zhì)量比為l:l。微球平均粒徑為43土l Mm，包封率為87y。。凝膠骨架甲基纖維素聚乙二醇檸檬酸根海藻酸根=2:8:1:3.5，甲基纖維素的含 量為每mL水溶膠中含有20 mg甲基纖維素。凝膠骨架中微球的含量為30mg/mL。釋放條件:37'C水浴振蕩儀，振蕩速率100 r/min;溶出介質(zhì)為PBS緩沖液"11=7.4 0.15M)。納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)在的體外釋藥曲線如圖3所示，其中參照組為僅使 用本實(shí)施例中的微球或骨架(載藥量不變)為給藥載體時(shí)的釋放曲線，微球-水凝膠骨架原位 埋植系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)納曲酮60天的恒速，無"突釋"，累計(jì)釋藥曲線的線性相關(guān)系數(shù)達(dá)0.99 。實(shí)施例4本實(shí)施例為不同處方的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥特征的。 處方A微球PLGA中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之比為75:25，分子量為20k。微球中藥物納曲 酮和載體材料乳酸/乙醇酸共聚物的質(zhì)量比為1:6。微球粒徑為14±1 pm，包封率為92%。 凝膠骨架處方和凝膠骨架中微球的含量同實(shí)施例3。 處方B微球的處方同實(shí)施例3。凝膠骨架甲基纖維素聚乙二醇檸檬酸根海藻酸根=1.5:10:1:3.5，甲基纖維素的 含量為每mL水溶膠中含有30 mg甲基纖維素。 凝膠骨架中微球的含量為30mg/mL釋放條件同實(shí)施例3.納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥曲線如圖4所示， 兩種處方可實(shí)現(xiàn)納曲酮接近60天的恒速釋放，基本沒有"突釋"，累計(jì)釋藥曲線的線性相關(guān) 系數(shù)達(dá)0.98;處方A的釋藥速率略高于處方B。實(shí)施例5本實(shí)施例為凝膠骨架中微球的含量不同時(shí)納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的體外釋藥 特征。微球、凝膠骨架處方和釋放條件同實(shí)施例3。凝膠骨架中微球的含量分別為20mg/mL 、 30mg/mL和50mg/mL，體外釋藥曲線如圖5所示，可實(shí)現(xiàn)納曲酮60天的恒速，累計(jì)釋藥 曲線的線性相關(guān)系數(shù)達(dá)0.98。
權(quán)利要求
1、納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于所述藥物納曲酮包埋在生物可降解材料的微球中，微球分散在甲基纖維素的反向溫敏水溶膠中，水溶膠在體溫下凝固成水凝膠骨架，形成微球-水凝膠骨架的復(fù)合系統(tǒng)。
2 、根據(jù)權(quán)利要求l所述的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于所述生物可降解材料的微球?yàn)橛删廴樗峄蛞掖妓峁簿畚镂镏苽涞摹⒘皆?0 100 nm的微球。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于所 述甲基纖維素的反向溫敏水溶膠由甲基纖維素、聚乙二醇、擰檬酸鹽和海藻酸鹽溶解在水中形成，四者的質(zhì)量比甲基纖維素聚乙二醇檸檬酸根海藻酸根=1. 5 2:8 12: 1: 3.5; 甲基纖維素的含量為每ml水溶膠中含有10 30 mg甲基纖維素，以擰檬酸鹽調(diào)pH為7. 4。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于 所述的聚乳酸或乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的物質(zhì)的量之為50:50 75:25，分子量為 20k 80k。
5 、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于 藥物納曲酮和載體材料乳酸或乙醇酸共聚物的質(zhì)量比為1:1 1:6。
6 、根據(jù)權(quán)利要求l所述的納曲酮微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，其特征在于微 球在凝膠骨架中的含量為每lml水溶膠中含有10 50 mg的微球。
全文摘要
本發(fā)明公開了戒毒藥物納曲酮的微球-水凝膠骨架原位埋植給藥系統(tǒng)，屬于藥物制劑領(lǐng)域。藥物納曲酮包埋在生物可降解材料聚乳酸/乙醇酸共聚物的微球中，微球分散在甲基纖維素的反向溫敏水溶膠中，該水溶膠注射入皮下時(shí)在體溫下凝固成水凝膠骨架，形成微球-水凝膠骨架的復(fù)合系統(tǒng)，控制納曲酮的釋放。本發(fā)明綜合了載藥控釋微粒和溫敏凝膠骨架原位埋植系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)注射埋植，埋植后可實(shí)現(xiàn)長達(dá)60天的恒速釋放，并可通過調(diào)整水凝膠中納曲酮微球的含量調(diào)整釋藥速率，對(duì)于提高納曲酮的臨床應(yīng)用效果，解決戒毒過程中的復(fù)吸問題具有重要意義。
文檔編號(hào)A61M31/00GK101612437SQ20091007628
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者丁富新, 孫佳麗, 瑩 林, 蔣國強(qiáng) 申請(qǐng)人:清華大學(xué)