專利名稱：：一種以右旋奧拉西坦為活性成分的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種合成的羥基氨基丁酸(GAB0B)環(huán)狀衍生物右旋奧拉西坦的制劑。它是單劑量右旋奧拉西坦與藥學(xué)上可接受的輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、薄膜衣片、腸溶片、硬膠囊和顆粒劑。使用單一光學(xué)異構(gòu)體的右旋奧拉西坦可以取得比消旋體更好的療效以及更低的毒副作用，本發(fā)明右旋奧拉西坦固體制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全有效，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：促智藥(nootropic奧拉西坦)又稱大腦激活素(cereboactivedrug奧拉西坦)是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。Glurgea首次定義為nootropicdrug。促智藥物要求選擇作用于大腦皮質(zhì)，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日倶增。奧拉西坦(oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BAB0B)環(huán)狀衍生物，僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。機(jī)理研究結(jié)果顯示，奧拉西坦可促進(jìn)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，提高血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路的剌激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg;膠囊，800mg;注射液，lg/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。而我們經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，右旋奧拉西坦與外消旋體比較，具有更好的療效和更少的毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容為提高藥物活性，降低毒性，本發(fā)明提供一種單一光學(xué)異構(gòu)體右旋奧拉西坦固體制劑。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，一種，包括如下結(jié)構(gòu)式所示的右旋奧拉西坦或其鹽或它們的純化水合物；化學(xué)名稱為奧拉西坦-4-羥基-吡咯烷_2-酮-1-乙酰胺；它是以單劑量右旋奧拉西坦與藥學(xué)上可接受的輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、薄膜衣片、腸溶片、硬膠囊、顆粒劑、口腔崩解片、泡騰片。HOCH2CONH2分子式C6H10N203分子量158.16右旋奧拉西坦的含量為每劑量50-1000mg;它包括右旋奧拉西坦、粘合劑、填充劑和崩解劑，填充劑和崩解劑的重量組成分別為10-60%，2-30%。還包括助流劑、潤滑劑和矯味劑，二者的重量組成分別為1-5%，0.2-3%，0.01-2%。其中填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉或者微晶纖維素；粘合劑包括但不限于淀粉、明膠糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa奧拉西坦以下羥丙纖維素；崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳豆膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素或者交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂；矯味劑包括但不限于甜菊素、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、干茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精或者玫瑰香精。本發(fā)明的藥物制劑還包括潤濕劑，為純化水或者乙醇等。本發(fā)明所用的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。本發(fā)明右旋奧拉西坦固體制劑的藥效學(xué)活性強(qiáng)于奧拉西坦外消旋體，藥理學(xué)毒性則比奧拉西坦外消旋體要低，且質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施案例用于解釋本發(fā)明，但并不局限于此。實(shí)施例1以如下重量配比的原料制成1000粒右旋奧拉西坦片。原輔料用量右旋奧拉西坦400g預(yù)膠化淀粉40g微晶纖維素37g羧甲基淀粉鈉20g硬脂酸鎂3g純化水適量4制備工藝1.右旋奧拉西坦原料與輔料分別過80目篩，備用。2.取右旋奧拉西坦與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素充分混合均勻，用純化水制軟材，18目篩制粒，干燥，整粒。3.加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例21.配制6%歐巴代腸溶包衣劑乙醇溶液；2.取實(shí)施例1所得素片，倒入包衣鍋中，開動(dòng)包衣鍋，并吹熱風(fēng)，將素片在30-40°C預(yù)熱10min，并吹掉粘附于片芯上的藥粉，均勻噴入包衣液，使藥液均勻涂布于片芯上，即得右旋奧拉西坦腸溶片。實(shí)施例3:以如下重量比的原料制成1000片右旋奧拉西坦片。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備工藝1.將右旋奧拉西坦原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2.取右旋奧拉西坦與山梨醇、微晶纖維素充分混合均勻，以水制軟材，18目制粒，7(TC烘干，18目整粒。3.加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例4:1.配制歐巴代普通胃溶包衣液2.取實(shí)施例3所得素片，倒入包衣鍋中，開動(dòng)包衣鍋，并吹熱風(fēng)，將素片在30-40°C預(yù)熱10min，并吹掉粘附于片芯上的藥粉，均勻噴入包衣液，使藥液均勻涂布于片芯上，即得右旋奧拉西坦普通薄膜衣片。實(shí)施例5:以如下重量配比的原料制成1000粒右旋奧拉西坦膠囊。原輔料用量'右旋奧拉西坦400g羧甲基淀粉鈉20g5%淀粉漿適量硬脂酸鎂3g制備工藝1.將右旋奧拉西坦原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2.取右旋奧拉西坦用5%淀粉漿制軟材，24目制粒，干燥后整粒。3.加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，填充入空膠囊中即得。實(shí)施例6:以如下重量配比的原料制成1000粒右旋奧拉西坦膠囊。原輔料用量右旋奧拉西坦400g5%PVP溶液適量交聯(lián)羧甲基纖維酸鈉10g硬脂酸鎂2g制備工藝1、將右旋奧拉西坦原料粉碎，過80目篩。2、取右旋奧拉西坦，用5%PVP溶液制軟材，制粒，干燥后整粒。3、加入交聯(lián)羧甲基纖維酸鈉產(chǎn)、硬脂酸鎂充分混合均勻，填充入空膠囊中即得。實(shí)施例7以如下重量配比的原料制成1000袋右旋奧拉西坦顆粒劑，.原輔料用量右旋奧拉西坦400g蔗糖400g甘露醇200g甜橙粉末香精lg純化水適量制備工藝取右旋奧拉西坦及其它各輔料，分別粉碎，過80目篩，充分混勻，用純化水制軟材，14目篩制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實(shí)施例8以如下重量配比的原料制成1000袋右旋奧拉西坦顆粒劑，6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝取右旋奧拉西坦及蔗糖，粉碎，過80目篩，備用。香精加入純化水100ml溶解，以此溶液制軟材，14目篩制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實(shí)施例9以如下重量配比的原料制成1000片右旋奧拉西坦顆口腔崩解片<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝1.將右旋奧拉西坦原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2.取右旋奧拉西坦與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉充分混合均勻，以水為粘合劑制軟材，24目篩制粒，干燥后，24目篩整粒。3.加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖、檸檬香精和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例10以如下重量配比的原料制成1000片右旋奧拉西坦顆口腔崩解片原輔料用量右旋奧拉西坦200g'羧甲基淀粉鈉10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素77.5g阿司帕坦lg檸檬香精lg硬脂酸鎂0.5g純化水適量制備工藝1.將右旋奧拉西坦原料與輔料分別過80目篩。2.將各原輔料混合均勻，計(jì)算片重，壓片。實(shí)施例11以如下重量配比的原料制成1000片右旋奧拉西坦泡騰片原輔料用量右旋奧拉西坦400g碳酸氫鈉300g酒石酸250g葡萄粉末香精10g三氯蔗糖10gPEG600020g3%PVP水溶液適量制備工藝1.將右旋奧拉西坦原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2.取右旋奧拉西坦和酒石酸，以3%PVP水溶液分別制軟材，干燥，控制水份在2X以下，整粒，備用。3.碳酸氫鈉以3%PVP水溶液分別制軟材，干燥，控制水份在2%以下，整粒，備用。4.將兩部分顆粒、硬脂酸鎂、香精及三氯蔗糖充分混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例12以如下重量配比的原料制成1000片右旋奧拉西坦泡騰片8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝將各原輔料分別過60目篩，并在烘箱中烘干，水份控制在2%，將各輔料充分混合均勻，測(cè)定中間體含量，計(jì)算片重，壓片。權(quán)利要求本發(fā)明為一種以右旋奧拉西坦為活性成分的固體制劑，其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的右旋奧拉西坦或其鹽或它們的純化水合物；化學(xué)名稱為奧拉西坦-4-羥基-吡咯烷-2-酮-1-乙酰胺；它是以單劑量右旋奧拉西坦與藥學(xué)上可接受的輔料通過制劑技術(shù)而制成的固體制劑，包括但不限于以下劑型普通片、薄膜衣片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、硬膠囊、顆粒劑。F2009100764368C0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于，所述各個(gè)組方中的右旋奧拉西坦的規(guī)格為每單位劑量50-1500mg，優(yōu)選為200-1200mg。3.如權(quán)利要求1所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于，其藥學(xué)上可接受的輔料可以是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑(必要的話)和包衣劑。4.如權(quán)利要求3所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素。5.如權(quán)利要求3所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇類或者羥丙纖維素。6.如權(quán)利要求3所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或者泡騰崩解劑。7.如權(quán)利要求3所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、亮氨酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂。8.如權(quán)利要求3所述的右旋奧拉西坦固體制劑，其特征在于，泡騰片的制備工藝如下，是將主藥與酸性泡騰崩解劑或其它輔料混合并制粒，干燥，控制水份在2%以下，再與堿性干燥顆粒(水份在2%以下)混合壓片；或是將處方各原輔料進(jìn)行烘干，混合物水份控制在2%以下，粉末直接進(jìn)行壓片而得。全文摘要一種以右旋奧拉西坦為活性成分的固體制劑。本發(fā)明涉及一種羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物右旋奧拉西坦的口服制劑。其包含如下結(jié)構(gòu)所示的右旋奧拉西坦或其鹽或它們的純化水合物；化學(xué)名稱為奧拉西坦4-羥基-吡咯烷-2-酮-1-乙酰胺；它是以右旋奧拉西坦與藥學(xué)上可接受的輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服固體制劑。使用單一光學(xué)異構(gòu)體的右旋奧拉西坦可以取得比消旋體更好的療效以及更低的毒副作用，本發(fā)明右旋奧拉西坦固體制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全有效。文檔編號(hào)A61K31/4015GK101766596SQ20091007643公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2009年1月4日優(yōu)先權(quán)日2009年1月4日發(fā)明者路洪書申請(qǐng)人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司