專利名稱：硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的有機(jī)硒化合物，特別涉及硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合
物及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
CN1166651C、 CN1281593C、 CN1242999C、 CN1280279A、 CN1704408A、 CN1704409A、 CN1704410A、 CN1853627A和CN1990475A分別公開(kāi)了 "具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯 丙異硒唑取代化合物"、"苯并異硒唑衍生物的免疫調(diào)節(jié)和生物治療作用"、"苯并異硒唑衍 生物及其應(yīng)用"、"雙苯并異唑酮類化合物及其合成和應(yīng)用"、"異硒唑酮類化合物和其配合 物及其應(yīng)用"、"具有抗纖維化及抑制明膠酶活性的化合物及其應(yīng)用"、"苯并異硒唑酮衍生 物及其制備方法與應(yīng)用"、"雙苯并異硒唑乙烷環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法 和其用途"、"取代苯并異硒唑酮類化合物及其用途"。這些申請(qǐng)或?qū)＠_(kāi)了具有抗腫 瘤活性、免疫調(diào)節(jié)和生物治療活性、抗纖維化及抑制明膠酶活性的2-苯基-1， 2-苯并異硒 唑-3(2)-酮乙烷(下稱"乙烷硒啉")及其衍生物，但這些有機(jī)硒化合物的溶解性不好，限 制了其醫(yī)藥用途和應(yīng)用范圍。因此，改善這些有機(jī)硒化合物的溶解性成為人們迫切需要解 決的問(wèn)題。前述申請(qǐng)或?qū)＠_(kāi)的內(nèi)容均作為本申請(qǐng)的參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種更好溶解性的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或
其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有下述式I和式II所述結(jié)構(gòu),C——CH / \
O NH2 ， 其中 Rl是(V12亞烷基、亞苯基、亞聯(lián)苯基、亞三苯基、亞環(huán)己烷、環(huán)戊 烷、_RaSSRa-、 _ (Ra0) nRa-、 _ (CH2) (Ra0) 3Ra-、 _RaN (CH3) 2Ra-或_RaNHRa_ ; Rl、 R3各自獨(dú)立為氫、鹵素J青基、Q-Ce烷基、C「(；烷氧基、C「(；烷硫基、N(C「(； 烷基)2、 NH(C「C6烷基)、C00H、 -C0Rb、 C0NHRb、 C0NReRd、 5031 、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基， 所述基團(tuán)可以任選被C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、鹵素、腈基、芳基、雜芳基取代，其中R1、R3不 能同時(shí)為零； Ra是C卜6亞烷基；Rb為H、 Q-Ce烷基、C「C6烷氧基；RC、 Rd獨(dú)立選自H、 烷基或 苯基，或RE、 Rd與連接的N形成含氮雜環(huán)或含氮雜芳環(huán)；
n為0-4。 進(jìn)一步，所述化合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
與半胱氨酸的摩爾比為i : i或i : 2。 進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選保護(hù)下述結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽1)1，2[二 (2-硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺)]乙烷
6
2)3-(2-(N-(苯并異硒唑3(2H)酮)乙基甲酰氨)苯硒巰基_2_氨基丙酸
<formula>formula see original document page 7</formula>o nh2 為了清楚表述本發(fā)明的保護(hù)范圍，發(fā)明人對(duì)下列基團(tuán)作如下定義 "C1-C6烷基"包括具有1 6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、
丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。 "C1-C6烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧 基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。 "C1-C12亞烷基"包括具有1 12個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，優(yōu)選為1-6個(gè)碳原子 的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、l，3-亞丙基、l，4-亞丁基、l，5-亞戊基或1，6-亞己基。
"亞苯基、亞聯(lián)苯基、亞三苯基"、"亞環(huán)己烷、亞環(huán)戊烷"是指含有兩個(gè)連接鍵的取 代基，比如，亞苯基包括1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基，亞環(huán)己烷包括1，2-亞己 基、1 ， 3-亞己基、1 ， 4-亞己基，亞環(huán)戊基包括1 ， 2-環(huán)戊基或1 ， 3-環(huán)戊基。
"芳基"包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一個(gè)或多個(gè)(最好是1 3個(gè)) 合適的取代基，例如鹵素、腈基、氨基、Cl-6烷基、Cl-C6烷氧基、單(或二或三)鹵代(低 級(jí))烷基等。 所述"雜芳基"是指包括1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)諸如氮、氧或硫的雜原子的5-元芳
7環(huán)或6元芳環(huán)以及與芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的這類環(huán)(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物。所述雜芳基可以任選包括l-4個(gè)取代基，合適的取代基選自例如鹵素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基等取代基；"環(huán)烷基"是指4-元、5_元、6_元或7-元飽和或部分不飽和的碳環(huán)，所述環(huán)可以被合適的取代基例如鹵素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基等取代。"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)"是指4-元、5_元、6_元或7-元飽和或部分不飽和的環(huán)，包括l-2個(gè)諸如氮、氧和/或硫的雜原子。可以具有一個(gè)或多個(gè)(最好是1 3個(gè))合適的取代基，例如，鹵素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基等。 所謂"含氮"雜環(huán)或雜芳環(huán)，指至少含有一個(gè)N的環(huán)。 所述藥物上可接受的鹽包括其無(wú)機(jī)酸加合鹽、有機(jī)酸加合鹽、無(wú)機(jī)堿加合鹽或有機(jī)堿加合鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、鎂鹽或f丐鹽、嗎啉鹽、哌啶鹽、三烷基胺鹽、吡啶鹽、二甲胺鹽或二乙胺鹽。 本發(fā)明的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有下述優(yōu)點(diǎn) 1、該類化合物的凍干產(chǎn)品水溶性良好，性質(zhì)更穩(wěn)定。經(jīng)HPLC測(cè)定，該類化合物的凍干品含有可溶性的乙烷硒啉高達(dá)8. 87%，溶解度可達(dá)1. 2mg/ml以上；
2、該類化合物的水溶液穩(wěn)定，且其含藥量明顯優(yōu)于乙烷硒啉及其衍生物的HP-P-CD包合物。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，所述組合物由上述通式(I )或(II )所示結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸組成。
進(jìn)一步，所述組合物中通式(I )或(II )所示結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類
化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸的摩爾比為i : i-i : io，優(yōu)選為i : 2-1 : 8，更優(yōu)選為i : 3-i : 6，最優(yōu)選為i : 4-i : 5。 前述組合物可以提高通式(I )或(II)所示結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶解性和藥效(抗癌作用)，二者組合具有協(xié)同增效作用。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述通式(I )或(II )的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括下述步驟
1)將乙烷硒啉類化合物用乙醇潤(rùn)濕，超聲分散；
2)將0. 242g_半胱氨酸用5ml水溶解； 3)攪拌條件下，將1)步所得的乙烷硒啉類化合物乙醇溶液加入2)步所得的L-半胱氨酸水溶液中，混合均勻，用1M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至堿性，完全溶解后，干燥，即得。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，該組合物由上述通式(I )或(II )的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、半胱氨酸與藥物學(xué)上可接受的載體組成。 進(jìn)一步，組合物中通式(I )或(II )所示結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化
合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸的摩爾比為i : 1-1 : io，優(yōu)選為i : 2-1 : s，更 優(yōu)選為1:3-1: 6，最優(yōu)選為i:4-i: 5。
進(jìn)一步，組合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽輔
料的重量比為0. 001-99 : 1-99，優(yōu)選為0. 001-90 : 1-95，更優(yōu)選為0. 001-80 : l-90，最 優(yōu)選為0. 001-70 : 1-85。 進(jìn)一步，組合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 重量百分含量為1_99%，優(yōu)選為5-95%，還優(yōu)選為10-90%，更優(yōu)選為15-85%，最優(yōu)選為 20-80%。 本發(fā)明的組合物可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型。適合于本發(fā)明的劑型可以為口服制 劑、外用制劑或注射劑，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。所述口服制劑選自包合制劑、分散劑、口 服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、丸劑、散劑、糖漿劑、合劑、露劑、懸浮劑、泡騰劑、糊劑、混 懸液、乳劑或茶劑；優(yōu)選為包合制劑、或分散劑；優(yōu)選所述懸浮劑選自干懸劑或懸浮液；所
述外用制劑選自凝膠齊U、膏齊U、貼膏齊iJ、膏藥、霜齊iJ、軟膏齊iJ、搽齊iJ、洗齊iJ、栓齊iJ、涂抹劑或凝膏
劑；所述注射劑選自針劑(注射液)、輸液或凍干粉針等?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的制劑技術(shù)手 段制備得到本發(fā)明的組合物。 所述的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔 料，口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(又稱稀釋劑)、潤(rùn)滑 劑(又稱助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳 化劑、矯味劑或賦香劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其 衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲 基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生 物、纖維素及其衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸 氫鈣或沉降碳酸鈣；潤(rùn)滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油 或聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或微晶 纖維素，優(yōu)選的淀粉衍生物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基 淀粉或玉米淀粉；濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。 所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于抗氧劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸 氫鈉和焦亞硫酸鈉；抑菌劑，例如0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇；酸堿調(diào)節(jié)劑， 例如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉及緩沖劑磷酸鹽及其緩沖液；乳化劑，例 如聚山梨酯_80、沒(méi)酸山梨坦、普羅尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶劑，例如吐溫_80、膽汁、 甘油等。 另外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體按其制備要求加以混合，再 按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦?成微丸，如緩釋微丸或控釋微丸；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠 體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑選自單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧 烷或二甲基硅氧烷的任一種或其組合；所述的親水膠體選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普的任一種或其組合；所述的包衣阻滯劑選自乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸 醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹(shù)脂的任一種或其組合。 本發(fā)明的另一目的在于提供硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接
受的鹽或其組合物在制備具有抗腫瘤活性藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括實(shí)體瘤或白血病，
優(yōu)選為實(shí)體瘤，所述實(shí)體瘤選自甲狀腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、黑色素瘤、肝癌、肺
癌、結(jié)腸癌、胃癌、頜下腺癌、鼻咽癌或乳腺癌，優(yōu)選為結(jié)腸癌、胃癌或頜下腺癌。 本發(fā)明的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療腫
瘤的給藥劑量約為0. 05-250mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 5-200mg/Kg體重，更優(yōu)選為2-100mg/Kg
體重，最優(yōu)選為5-80mg/Kg體重?；衔颕和II的實(shí)際給藥劑量可根據(jù)患者的病情、體質(zhì)、
體重、年齡、性別等因素進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。


圖11，2[二 (2-硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺)]乙烷的質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方 案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。 實(shí)施例1 1，2[二 (2-硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺)]乙烷的制備
1)將100mg乙烷硒啉用10ml乙醇潤(rùn)濕，超聲分散； [OO51 ] 2)將0. 28g-半胱氨酸用5ml水溶解； 3)攪拌條件下，將1)步所得的乙烷硒啉乙醇溶液加入2)步所得的L-半胱氨酸， 混合均勻，用1M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至堿性，使其完全溶解，冷凍干燥或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)， 干燥，即得。 所得1，2[二 (2-硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺)]乙烷(下稱"乙烷硒啉/CYS")水 溶液pH值在7. 5-12之間，其凍干物用生理鹽水溶解，表現(xiàn)復(fù)溶良好，且制成的靜脈注射液 穩(wěn)定性較好。 乙烷硒啉/CYS的ESI質(zhì)譜圖顯示，乙烷硒啉與半胱氨酸化合物的摩爾比為
i : 2(麗66i)-i : 4(麗900)，該質(zhì)譜表明，乙烷硒啉和半胱氨酸的摩爾比i : 4-i : io。 經(jīng)HPLC測(cè)定，乙烷硒啉/CYS含可溶性乙烷硒啉8. 87%， S卩11. 275mg乙烷硒啉/ CYS含可溶性乙烷硒啉lmg。 實(shí)施例2乙烷硒啉/CYS對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用
2. 1實(shí)驗(yàn)方法 體重為20±2g的昆明種雄性小鼠84只，H22肝癌細(xì)胞與生理鹽水按照1 : 3的 比例稀釋得其肝癌細(xì)胞混懸液，在小鼠的右前肢腋下皮下注射接種肝癌細(xì)胞混懸液0. 2ml 后，隨機(jī)分為7組，包括乙烷硒啉/CYS靜脈注射組、乙烷硒啉/CYS腹腔注射組、口服乙烷硒 啉/CYS高劑量組、口腔滴注乙烷硒啉/CYS組、口服乙烷硒啉/CYS低劑量組、口服乙烷硒啉 混懸液組和生理鹽水組。自接種后24h開(kāi)始根據(jù)體重給藥。
2. 2試驗(yàn)各組的給藥方式和劑量 乙烷硒啉/CYS靜脈注射組每日稱取78. 925mg乙烷硒啉/CYS，加生理鹽水14ml，
10搖勻，0. 45 ii m濾芯過(guò)濾，得濃度為0. 5mg/ml的供試溶液，按2mg/kg體重的劑量尾靜脈注射 給藥一次。 乙烷硒啉/CYS腹腔注射組每日稱取78. 925mg乙烷硒啉/CYS，加生理鹽水14ml， 搖勻，0. 45 ii m濾芯過(guò)濾，得濃度為0. 5mg/ml的供試溶液，按10mg/kg體重的劑量腹腔注射 給藥一次。 口服乙烷硒啉/CYS高劑量組每日稱取406mg乙烷硒啉/CYS，加生理鹽水18ml，
搖勻，得濃度為2mg/ml的供試溶液，按36mg/kg體重的劑量灌胃給藥一次。 口腔滴注乙烷硒啉/CYS :每日稱取203mg乙烷硒啉/CYS，加入900mgPEG-4000和
450mg PVP-K30，加生理鹽水4ml，搖勻，得濃度為4mg/ml的供試溶液，按18mg/kg體重的劑
量口腔滴注給藥兩次。 口服乙烷硒啉/CYS低劑量每日稱取406mg乙烷硒啉/CYS，加生理鹽水18ml，搖
勻，得濃度為2mg/ml的供試溶液，按18mg/kg體重的劑量灌胃給藥一次。 口服乙烷硒啉混懸液組每日稱取720mg乙烷硒啉和lg CMC-Na，加生理鹽水
180ml，超聲，分散均勻，得濃度為4mg/ml的供試溶液，按72mg/kg體重的劑量灌胃給藥一次。 生理鹽水組每日按照18ml/kg體重灌胃給予生理鹽水。 連續(xù)給藥8天后，斷頭處死小鼠，采集血樣于肝素化EP管中，離心分離血槳，-20°C
凍存?zhèn)溆谩Ｃ恐恍∈髣內(nèi)∧[瘤，稱重，計(jì)算抑瘤率。 2. 3試驗(yàn)結(jié)果 前述試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。 表1乙烷硒啉和乙烷硒啉/CYS對(duì)H22腫瘤小鼠的抑瘤率
乙垸硒啉/CYS 乙垸硒啉生理鹽水
靜脈注射 腹腔注射 口服 粘膜滴注 口服 口服 口服
2mg/kg 10mg/kg 36mg/kg 18mg/kg 18mg/kg 72mg/kg 18ml/kg
0.25± 0. 13± 0.47± 0.38± 0.59± 0.58± 0.83±
平均瘤重
0.02 0.01 0.06 0.07 0.13 0.15 0.08
抑瘤率％ 69.28 84. 72 43.04 54. 38 29. 16 30.50 — 由表1得知乙烷硒啉/CYS的靜脈注射組、腹腔注射組與乙烷硒啉口服組相比，對(duì) H22腫瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用具有顯著性差異。
1權(quán)利要求
一種硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有下述式I和式II所述結(jié)構(gòu)其中R1是C1-12亞烷基、亞苯基、亞聯(lián)苯基、亞三苯基、亞環(huán)己烷、環(huán)戊烷、-RaSS Ra-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNH Ra-；R1、R3各自獨(dú)立為氫、鹵素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述基團(tuán)可以任選被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、腈基、芳基、雜芳基取代，其中R1、R3不能同時(shí)為零；Ra是C1-6亞烷基；Rb為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd獨(dú)立選自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd與連接的N形成含氮雜環(huán)或含氮雜芳環(huán)；n為0-4。F2009100776045C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物，所述化合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸的摩爾比為i:i或i:2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物，所述化合物選自下述結(jié)構(gòu)Dl，2[二 (2-硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺)]乙烷O、CH2 ，2\ /，CHCH2 "2 、-CH,CHOOHOO;或2)3-(2-(N-(苯并異硒唑3(2H)酮)乙基甲酰氨)苯硒巰基_2-氨基丙酸oO NH2 。
4. 一種組合物，所述組合物由權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸組成。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，組合物中通式(I)或(II)所示結(jié)構(gòu)的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與半胱氨酸的摩爾比為i : i-i : io，優(yōu)選為 i:2-i: 8，更優(yōu)選為i : 3 i : 6，最優(yōu)選為i : 4-i : 5。
6. —種藥物組合物，所述組合物由權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的硒巰代半胱氨酸苯甲酰 胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、半胱氨酸與藥物學(xué)上可接受的載體組成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，組合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽輔料的重量比為0.001-99 : 1-99，優(yōu)選為0.001-90 : l-95，更優(yōu)選為 0.001-80 : 1-90，最優(yōu)選為0. 001-70 : 1-85。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，組合物中硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽的重量百分含量為1_99%，優(yōu)選為5-95%，還優(yōu)選為10-90%，更優(yōu)選為 15-85 % ，最優(yōu)選為20-80 % 。
9. 權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)所述的組合物在制備具有抗腫瘤活性藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，所述腫瘤包括實(shí)體瘤或白血病，優(yōu)選為實(shí)體瘤，優(yōu)選 實(shí)體瘤選自甲狀腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、頜下 腺癌、鼻咽癌或乳腺癌，優(yōu)選為結(jié)腸癌、胃癌或頜下腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的硒巰代半胱氨酸苯甲酰胺類化合物具有比乙烷硒啉及其衍生物改善的溶解性，因而，具有良好的抗腫瘤作用和更為廣泛的醫(yī)藥用途。
文檔編號(hào)A61P35/02GK101786976SQ20091007760
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2009年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月24日
發(fā)明者崔翰明, 曾慧慧 申請(qǐng)人:曾慧慧