專利名稱：：一種以沙丁胺醇與氨溴索為活性成分的噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以沙丁胺醇和氨溴索或其鹽或其純化水合物為活性成分的噴霧劑。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：呼吸系統(tǒng)疾病是危害人民健康的常見病和多發(fā)病,其發(fā)病率在任何年齡組均占多種疾病之首。據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)年鑒的數(shù)據(jù)顯示，在所有死因歸類中，與呼吸道相關(guān)疾病(不包括腫瘤)的死因排位從1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及上呼吸道感染)。英國(guó)胸外科學(xué)會(huì)在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告中指出，呼吸系統(tǒng)疾病已取代癌癥和心臟病,成為英國(guó)死亡率最高的疾病。該報(bào)告說,在英國(guó),肺炎和肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病每年導(dǎo)致15萬人死亡，占英國(guó)所有死亡人數(shù)的四分之一，這一數(shù)字是歐洲呼吸系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)的兩倍。而在中國(guó)，由于人口密集，吸煙人群較多及環(huán)境污染等因素,近年來呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及死亡率均居高不下。根據(jù)我國(guó)1992年的死因調(diào)查結(jié)果,呼吸系統(tǒng)疾病(不包括肺癌)在城市的死亡率占第3位,而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因素，是國(guó)內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病、支氣管哮喘、肺癌、肺部彌散性同質(zhì)纖維化以及肺病感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。隨著人們生活水平的提高,我國(guó)也向其他發(fā)達(dá)國(guó)家一樣,這類疾病的發(fā)病率在不斷上升。中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)對(duì)2000年到20031季度入網(wǎng)醫(yī)院呼吸系統(tǒng)用藥的調(diào)查顯示，呼吸系統(tǒng)用藥購(gòu)藥金額保持著持續(xù)的增長(zhǎng)勢(shì)頭，2002年比2000年增長(zhǎng)25%；而2003年1季度比上一年1季度(2002年四季度)增長(zhǎng)3.3%,而比2000年1季度則增長(zhǎng)30.7%。因此,研究和開發(fā)治療此類疾病的藥物必然有廣闊的前景。鹽酸氨溴索又稱氨溴醇、溴環(huán)己氨醇。系粘液溶解劑。對(duì)呼吸系統(tǒng)有包含作用。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化，清除氧化物II·、H0C1，減弱支氣管高反應(yīng)性,刺激細(xì)胞表面活性物質(zhì)的分泌,減少炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)肺泡和咽鼓管表面物質(zhì)的合成等作用。臨床上主要用于預(yù)付和治療新生兒呼吸窘迫證、肺蛋白沉積證、急性呼吸窘迫證、圍產(chǎn)期肺病并發(fā)癥及呼吸到變態(tài)反應(yīng)性疾病等。藥代動(dòng)力學(xué)研究證明其在體內(nèi)代謝迅速，排泄較快，口服制劑生物利用度低。毒理學(xué)研究表面，鹽酸氨溴索副作用很少,使用安全。硫酸沙丁胺醇可以選擇性激動(dòng)支氣管平滑肌上的β2-受體,使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌疫攣。對(duì)支氣管擴(kuò)張作用性較強(qiáng)，而對(duì)心臟的βι-受體作用較弱，是目前較安全，最常用的平喘藥，適用于防治支氣管哮喘,喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病弓I起的呼吸困難等癥狀。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種以沙丁胺醇和氨溴索或其鹽或其水合物為活性成分的噴霧劑。其特征在于,它是以沙丁胺醇和氨溴索或其鹽或其水合物為活性成分,與藥學(xué)上可接受的輔料形成的噴霧制劑。上述的噴霧劑,其特征在于，硫酸沙丁胺醇的濃度為5mg/ml-20mg/m鹽酸氨溴索的濃度為賦75mg/m:[-250rag/ml。上述的噴霧劑,其特征在于,所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、矯味劑、防腐劑、金屬絡(luò)合劑中的一種或幾種。上述的噴霧劑，其特征在于，所述PlI調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、磷酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種。上述的噴霧劑，其特征在于,所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、沒食子酸及鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。上述的噴霧劑,其特征在于,所述矯味劑包括但不僅限于甜菊素、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、甘草甜素、千茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、葡萄香精、可可香精、菠蘿香精、甜橙香精、水蜜桃香精、蘋果香精、薄荷香精、草莓香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精或者玫瑰香精。上述的噴霧劑,其特征在于,所述防腐劑包括但不僅僅限于對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、苯扎溴銨、苯扎氯銨、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油。所述的一種以沙丁胺醇和氨溴索為活性成分的噴霧劑,其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣、枸椽酸及其鹽、甘氨酸及其鹽中的--種或幾種。上述的口服溶液劑，其特征在于，所述噴霧劑制備工藝如下所述噴霧劑制備工藝如下取部分純化水，加入主藥及輔料溶解,最后調(diào)節(jié)Pii至規(guī)定范圍，加入純化水至全量，用微孔濾膜濾過,分裝至特定的噴霧劑瓶中，即可。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，包括但并不僅僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索噴霧制劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法取純化水700ml，加入乙醇,再加入處方量的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索，攪拌溶解,加入處方量的阿司帕坦、香精、焦亞硫酸鈉和苯甲酸,使溶解,用鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為2-4,加純化水至總量,中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后,微孔濾膜濾過，分裝于噴霧劑瓶中，即可。每噴100微升，即每噴含沙丁胺醇1毫克，氨溴索15毫克。實(shí)施例2硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索噴霧制劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法取純化水7()()ml,加入丙二醇,加入處方量的硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索,攪拌溶解,取乙醇,加入處方量的羥苯甲酸及丙酯,使溶解,加入藥液中，加入處方量的三氯蔗糖及香精，用枸櫞酸溶液和枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為2-4，加純化水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后，微孔濾膜精濾,分裝于噴霧劑瓶中，即可。每噴100微升，即每噴含沙丁胺醇1毫克,氨溴索15毫克。實(shí)施例3硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索噴霧制劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法取純化水700ml，取處方量的乙醇，加入羥苯丙酯使溶解，加入水中，再加入維生素C攪拌溶解，加入處方量的沙丁胺醇和氨溴索，攪拌溶解,加入三氯蔗糖、香精，使溶解，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為2-4,加純化水至總量,中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后,微孔濾膜精濾,分裝于噴霧劑瓶中，即可。每噴100微升，即每噴含硫酸沙丁胺醇1毫克,鹽酸氨溴索15毫克。權(quán)利要求一種以沙丁胺醇和氨溴索為活性成分的噴霧劑，其特征是含有活性成分沙丁胺醇和氨溴索或其鹽或其純化水合物以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料制成溶液，并放入特定的噴霧劑瓶中制成的可供吸入用的新制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于，沙丁胺醇優(yōu)選為硫酸鹽，氨溴索優(yōu)選為鹽酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述噴霧劑,硫酸沙丁胺醇的濃度為5mg/ml-20mg/ml,鹽酸氨溴索的濃度為75mg/ml-250mg/ml。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述噴霧劑,其特征是所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、防腐劑中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑,其特征在于,所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑,可以是鹽酸、磷酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑,其特征在于,所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、沒食子酸及鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于,所述防腐劑包括但不僅僅限于對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、苯扎溴銨、苯扎氯銨、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于,所述穩(wěn)定劑包括但不僅僅限于乙醇、丙二醇及丙三醇。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的噴霧劑,其特征在于,所述噴霧劑制備工藝如下取部分純化水，加入主藥及各原輔料使溶解，最后調(diào)節(jié)PH至規(guī)定范圍，加入純化水至全量，微孔濾膜濾過，分裝至特定的噴霧劑瓶中，即可。全文摘要本發(fā)明涉及一種以沙丁胺醇與氨溴索為活性成分的噴霧制劑。它是以沙丁胺醇、氨溴索或其鹽或其純化水合物為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成的噴霧制劑。以沙丁胺醇與氨溴索為或其鹽或其純化水合物為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成的噴霧制劑。文檔編號(hào)A61P11/00GK101810604SQ20091007851公開日2010年8月25日申請(qǐng)日期2009年2月25日優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日發(fā)明者陳瑞晶申請(qǐng)人:北京利樂生制藥科技有限公司