專利名稱：：含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以多烯磷脂酰膽堿為主要原料的口服固體制劑(包括片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸、軟膠囊等)，尤其是一種流動性較好含有多烯磷脂酰膽堿的顆粒型物料及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多烯磷脂酰膽堿為大豆提取物——大豆磷脂的進(jìn)一步提取物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致。現(xiàn)代藥理研究表明，多烯磷脂酰膽堿夠降低肝細(xì)胞的脂肪浸潤；降低炎癥反應(yīng)；通過增加RNA和蛋白質(zhì)的合成和糖原含量而促進(jìn)肝細(xì)胞再生；通過抑制膠原生成、降低膠原/DNA比率和肝臟羥脯氨酸生成而降低結(jié)締組織形成；多烯磷脂酰膽堿可保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞生物膜免受損傷、修復(fù)膜損傷、促進(jìn)膜再生。本品可使肝細(xì)胞膜組織再生，協(xié)調(diào)磷脂與細(xì)胞膜組織之間的功能，因而可有效地使肝臟的脂肪代謝、合成蛋白質(zhì)及解毒功能等恢復(fù)正常。本品具有良好的親脂性，其有效成分結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜磷脂基本相同，并含有大量不飽和脂肪酸，能保護(hù)肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)及對磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，防止肝細(xì)胞壞死及新結(jié)締組織增生，促進(jìn)肝病康復(fù)。已經(jīng)被臨床普遍接受和廣泛采用。適用于各種類型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)、脂肪肝(也見于糖尿病人)、膽汁阻塞、中毒、預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)、手術(shù)前后的治療(尤其是肝膽手術(shù))、妊娠中毒(包括嘔吐)、銀屑病、神經(jīng)性皮炎和放射綜合癥。由于多烯磷脂酰膽堿本身為一種兩性分子，常溫下為半固體狀態(tài)，多烯磷脂酰膽堿純品為白色臘狀固體，低溫下可結(jié)晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯。可溶于甲醇、乙醇、乙醚和氯仿。多烯磷脂酰膽堿暴露在空氣中易氧化，色澤變深褐，其高溫、酸性、光照條件下易氧化斷鍵，因此流動性較好物料的制成是口服固體制劑制備的研究重點，這里選擇與多烯磷脂酰膽堿相容性好且安全性好的相關(guān)輔料是處方組成的關(guān)鍵，恰當(dāng)?shù)墓に嚰夹g(shù)是成型制劑和易于生產(chǎn)作的關(guān)鍵。由于磷脂物料半固態(tài)特點，即6(TC以上熔融呈液態(tài)、常溫下呈粘稠狀或半固體狀態(tài)，而使得因相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備所限而加大了口服固體制劑種類的開發(fā)難度，進(jìn)而不能為臨床該類產(chǎn)品的用藥提供更多適合的劑型和生產(chǎn)廠家選擇，并且已有生產(chǎn)廠家藥品的價格也較昂貴，不利于該類藥品臨床上的普及利用。目前，國內(nèi)市售相關(guān)固體制劑只有膠囊劑一種，其制備一般是將磷脂原料通過采用"熔融_灌裝_冷卻技術(shù)"來制成。這種技術(shù)生產(chǎn)可控性難以把握，成品率也較低，因而制造成本較高；需要特殊設(shè)備來生產(chǎn)；生產(chǎn)過程中質(zhì)量可控性差且成品裝量檢測準(zhǔn)確性不好，難以保證藥品質(zhì)量。綜上所述，找到一種更適當(dāng)?shù)牧鲃有暂^好的含有多烯磷脂酰膽堿顆粒型物料及其制備方法，對磷脂類口服固體制劑的規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)量準(zhǔn)確控制極其重要，對保證臨床充分安全使用藥物也是十分必要的，對降低患者的治療成本也有一定的促進(jìn)意義。針對多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑加工難點的解決，國內(nèi)有數(shù)篇不同方法的相關(guān)專利申請。目前有關(guān)專利情況檢索諸見于，申請?zhí)?00610104366.9，發(fā)明組合物由多烯磷脂酰膽堿、維生素、助溶劑、抗氧劑組成；申請?zhí)?00710100460.l，組合物含有多烯磷脂酰膽堿，由常見方法制成相應(yīng)制劑。總之，經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見本發(fā)明相同的內(nèi)容報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服多烯磷脂酰膽堿原料不利物性和現(xiàn)有制劑技術(shù)的不足，改善磷脂類物料的流動性，以便有利于其相關(guān)口服固體制劑的工藝規(guī)?；推占盎a(chǎn)制備，為臨床上本類藥物的使用提供更安全、更多適當(dāng)?shù)目诜腆w制劑選擇，是一種生產(chǎn)可操作性更強(qiáng)、質(zhì)量可控性更好、提高了成品加工率和安全有效性的相應(yīng)制劑制備方法。另外，抗氧化劑的加入，可提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明組分及其重量百分比為多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑，其包含的各組分及其重量百分比范圍為多烯磷脂酰膽堿120%，抗氧化劑0.13%，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。優(yōu)選的是多烯磷脂酰膽堿515%，抗氧化劑0.12%，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。更優(yōu)選的是多烯磷脂酰膽堿10%，抗氧化劑1%，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。本發(fā)明所指口服制劑包括片劑(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片狀劑型)、膠囊劑、顆粒劑、膠丸劑、滴丸劑、軟膠囊劑等。所指口片劑、膠囊劑、顆粒劑還包括緩、控釋劑和腸溶劑。所指抗氧化劑包括葉酸、維生素C等，優(yōu)指葉酸。本發(fā)明的制備方法為將多烯磷脂酰膽堿進(jìn)行低溫粉碎、過篩，取處方量多烯磷脂酰膽堿，加抗氧化劑，然后氮氣下制粒、整粒，減壓干燥，形成流動性較好的物料體系。之后，經(jīng)過相應(yīng)制劑的成型工藝，即得對應(yīng)的口服固體制劑。上述制備方法中低溫粉碎機(jī)溫度控制在-(TC以下，更優(yōu)選為溫度控制在-30°C-IO(TC。上述制備方法中顆粒減壓干燥溫度30°C15"之間，壓力為0.010.09MPa，優(yōu)選為15°C加。C，壓力為0.OlMPa。本發(fā)明具有下列優(yōu)點本發(fā)明采用低溫粉碎技術(shù)先將多烯磷脂酰膽堿原料進(jìn)行相關(guān)處理，然后采用適當(dāng)?shù)闹屏＜夹g(shù)制成物料流動性很好的顆粒型體系，使得物料組成更易于普通固體制劑設(shè)備和生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出相應(yīng)的各類固體制劑，并且提高了相關(guān)制劑的成品率和質(zhì)量準(zhǔn)確性，同時更利于產(chǎn)品質(zhì)量的中間定量控制和成品裝量檢測，因而產(chǎn)品的安全有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性更好。具體實施方式實施例1(A)劑型滴丸劑，規(guī)格76mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)將多烯磷脂酰膽堿置于低溫粉碎機(jī)中，-6(TC_701:溫度下粉碎至100目，過篩；4取多烯磷脂酰膽堿326g，葉酸33g，然后氮氣下制粒、整粒，15°C，0.OlMPa下減壓干燥；取干燥物加入到熔融的977g硬脂酸中，快速攪拌至混合均勻，滴制，冷卻，洗丸，即得3000粒滴丸，每粒滴丸內(nèi)容物約重0.45g。實施例2(B)劑型膠囊劑，規(guī)格57mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)將多烯磷脂酰膽堿置于低溫粉碎機(jī)中，-4(TC-S(TC溫度下粉碎至100目，過篩；取多烯磷脂酰膽堿326g與維生素C33g混勻，再與淀粉1629g，微晶纖維素1303g，按等量遞增混勻，檢測中間體含量，測定堆密度，裝膠囊或裝腸溶膠囊，共制4000粒，每粒膠囊內(nèi)容物約重0.8g。實施例3(C)劑型片劑，規(guī)格76mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)將多烯磷脂酰膽堿置于低溫粉碎機(jī)中，-70-S(TC溫度下粉碎至100目，過篩；取多烯磷脂酰膽堿326g，葉酸33g混勻，再與預(yù)膠淀粉977g和羧甲基淀粉鈉326g，按等量遞增法混勻，制粒、整粒，2(TC，0.08MPa減壓干燥3小時，壓片，包薄膜衣，共制得3000片。每片約重O.56g。實施例4(D)劑型顆粒劑，規(guī)格76mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)將多烯磷脂酰膽堿置于低溫粉碎機(jī)中，-7(TC-S(TC溫度下粉碎至100目，過篩；取多烯磷脂酰膽堿196g，葉酸33g，預(yù)膠淀粉977g，羧甲基淀粉鈉326g，氮氣下制粒、整粒，15°C，0.02MPa減壓干燥4小時，共制成1000g顆粒劑。實施例5(E)劑型軟膠囊劑，規(guī)格228mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)將明膠甘油水(i:(o.3o.4):(o.7i.4))混合均勻，制成膠板；將多烯磷脂酰膽堿置于低溫粉碎機(jī)中，-7(TC-8(rC溫度下粉碎至100目，過篩；取多烯磷脂酰膽堿326g與葉酸33g混勻后，置于膠板之間，用鋼模壓制即得。實施例6成品驗證驗含量測定主要為多烯磷脂酰膽堿PC，有關(guān)物質(zhì)(相關(guān)含義解析見《中國藥典》)為溶血性磷脂LPC，主要指標(biāo)檢測結(jié)果見表。表1實施例3的片劑成品檢測結(jié)果表^II檢測結(jié)果指標(biāo)名稱標(biāo)準(zhǔn)要求C080301C080103C080105<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例5軟膠囊劑成品檢測結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)論相關(guān)主要指標(biāo)檢測結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-權(quán)利要求含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于組分及其重量百分比為多烯磷脂酰膽堿1～20％，抗氧化劑0.1～3％，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。2.根據(jù)權(quán)利要求l的所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于組分及其重量百分比多烯磷脂酰膽堿5-15%，抗氧化劑0.1_2%，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。3.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于組分及其重量百分比多烯磷脂酰膽堿10%，抗氧化劑1%，及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料適量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑，其特征在于所指抗氧化劑包括葉酸、維生素C等，優(yōu)指葉酸。5.含多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備方法為將處方量的多烯磷脂酰膽堿先低溫粉碎、混合、過篩，加入抗氧化劑，然后氮氣下制粒、整粒，減壓干燥，形成流動性較好的顆粒型物料體系；再經(jīng)過相應(yīng)制劑的成型工藝，即得對應(yīng)的口服固體制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑的制備方法，其特征在于，低溫粉碎操作溫度-0°C以下，優(yōu)選為-30°C-IO(TC;顆粒減壓干燥溫度30°C15°C之間，壓力為0.010.09MPa，優(yōu)選為15°C20。C，壓力為0.OlMPa。7.權(quán)利要求1至6所述的含有多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑，其特征在于，所指口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、膠丸劑、滴丸劑、軟膠囊劑等。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑制備方法，其特征在于，所指口服片劑、膠囊劑、顆粒劑還包括緩、控釋劑型和腸溶劑型。全文摘要本發(fā)明涉及含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備方法。其由原料多烯磷脂酰膽堿，抗氧化劑及相應(yīng)制劑成型時所必需的相關(guān)輔料組成。工藝為將多烯磷脂酰膽堿低溫粉碎、過篩，然后制粒、整粒、減壓干燥；再添加相應(yīng)制劑的輔料，按照相應(yīng)制劑的成型工藝，即可得對應(yīng)的口服固體制劑。所得成品制劑臨床使用方便，生產(chǎn)制備時的物料流動性好，使得相應(yīng)劑型成型工藝操作簡單、質(zhì)量可控性好。文檔編號A61K9/20GK101756907SQ200910079858公開日2010年6月30日申請日期2009年3月13日優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日發(fā)明者安英,張慧英,張玲玲申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英