專利名稱：一種治療乙型肝炎的分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的分散片及其制備方法，屬于中藥領域。
背景技術：
乙型肝炎又稱乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)，是感染乙型肝炎病毒(HBV)所致。
導致慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)病機制主要是由于急性病毒性肝炎患者體內的病 毒長期未能被清除和機體自身免疫功能障礙。乙型病毒性肝炎患者的持續(xù)感染是病變進展 的根本原因，目前的主要抗病毒藥物存在周期長、副作用大、易復發(fā)、費用高等缺陷，不能滿 足臨床的要求。但采用綜合治療，包括調節(jié)機體免疫功能、抗病毒、保護肝臟功能、改善癥 狀、防止肝纖維化等傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法更為科學有效。市場尚缺乏具有抗病毒作用同時又具 有保肝作用的治療乙肝的藥物。升麻為毛茛科植物升麻、興安升麻和大三葉升麻的根狀莖。具有發(fā)表透疹、清熱解 毒、升舉陽氣的功能。升麻總皂苷是由升麻中以現(xiàn)代提取分離技術獲得的有效部位，具有顯著的體內、 外抗病毒作用，可遏制乙肝病情的的惡化。水飛薊是菊科植物水飛薊Silybum marianum(L.) Gaertn.的干燥成熟果實。具有 清熱解毒，舒肝利膽的功效。主治肝膽濕熱.脅痛，黃疸。水飛薊素是由水飛薊干燥種子中提取分離的有效成分的總稱，近年來已經廣泛用 于治療急、慢性肝炎，肝硬化及肝損傷治療，具有保護肝細胞膜、促進肝細胞修復再生、控制 肝組織炎癥反應、抗肝纖維化等保肝作用。盡管水飛薊素具有其它治療乙型肝炎的藥物不 可比擬的優(yōu)勢，但在抗病毒方面，效果相對薄弱。因此研究具有抗病毒作用同時又具有保肝作用的藥物是解決乙型肝炎難治性的 有效方法。將升麻總皂苷和水飛薊素兩種組分合理配伍用于治療乙型肝炎療效顯著，同時具 備抗病毒作用和損傷保護作用。針對產品的特點，經過前期論證、實驗，優(yōu)選制成分散片。本發(fā)明的目的就是通過制成分散片，使其兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，并克服兩 者的不足。與普通片劑相比，分散片具有分散狀態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快， 服用方便等優(yōu)點，可吞服、咀嚼、含吮或水分散后服用。尤其適合老年人及吞服困難的患者 服用，生產上無需特殊設備，普通片劑制藥設備即可。因此，分散片與其它劑型相比具有突 出的特點和顯著的效果。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療乙型肝炎的分散片及其制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明所述的治療乙型肝的分散片由活性成分、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑 和增溶劑組成，它們按重量份的比例為
活性成分50 300份；稀釋劑100 300份；崩解劑10 100份；潤滑劑0. 5 10份；矯味劑0. 01 1份；增溶劑0. 01 2份。所述的活性成分是采用如下重量份的原料組成的水飛薊素升麻 總皂苷=110 33所述的稀釋劑為可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、可溶性淀粉、淀粉和甘露醇 等中的一種或幾種；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種。所述的潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠等中的一種或幾種。所述的矯味劑為阿司帕坦、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精和檸檬酸等中的一種 或幾種。所述的增溶劑為吐溫-80、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-85、司盤-80和司盤_60等中 的一種或幾種?；钚猿煞趾洼o料的重量份優(yōu)選配比是水飛薊素110份；升麻總皂苷33份；微晶纖維素182份；交聯(lián)聚維酮30份；低取 代羥丙基纖維素42份；硬脂酸鎂2. 1份；阿司帕坦0. 08份；吐溫-800. 8份。所述的一種治療乙型肝炎的分散片，其制備方法如下將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別 過100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交 聯(lián)聚維酮混勻，以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整 粒，加入剩余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂和阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。本發(fā)明對其輔料種類及用量進行了大量試驗，篩選的輔料和主要配比合理，工藝 經小試、中試合理可行，質量穩(wěn)定可控，適合大生產。試驗例1.稀釋劑及崩解劑的選擇選擇具有良好崩解效果的羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素 (L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)以及它們的混合物作為崩解劑。根 據(jù)片劑成型難易程度與片劑外觀、硬度及溶出度(％ )作為考察指標進行篩選。處方設計與 考察結果見表1表1稀釋劑及崩解劑篩選結果 結論選用MCC做稀釋劑，交聯(lián)聚維酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)做崩 解劑效果最優(yōu)。試驗例2.崩解劑加入方式的篩選分別對交聯(lián)聚維酮(PVPP)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的加入方式進行試驗 篩選，試驗結果表明采用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)內加法，交聯(lián)聚維酮(PVPP)內外加 法，可使吸濕率、可使壓片難易程度、硬度、分散均勻性、溶出度等各項考察指標達到最佳。試驗例3.粘合劑的篩選根據(jù)本劑型的特點，分別采用5%的PVPK3tl-乙醇、2%的HPMC、10 %淀粉漿以及 0.2%吐溫-80水溶液(w/v)作為粘合劑，制粒，壓片，對片子外觀、硬度、崩解時限進行考 察。其中采用0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑使片子外觀、硬度、分散均勻性效果最 優(yōu)，結果見表2表2粘合劑篩選結果 結論①實驗證明0. 2%吐溫-80水溶液(w/v)的引濕效果較好，能夠有效的誘導 出物料的粘性，使片劑成型性好，且片劑的外觀、硬度、分散均勻性等指標均達到較理想的 水平。②表面活性劑的加入本分散片中加入表面活性劑吐溫-80，以增加分散片的溶解 度及溶出速度，由于吐溫-80分子結構的特點，能降低表面(界面)張力，并增加主藥的親 水性；水分子易透進片劑內部，使分散片溶脹、分散迅速，更好的達到分散的效果。試驗例4.矯味劑的篩選對甜味劑甜菊糖、阿司帕坦進行了比較，加入阿司帕坦制成的分散片對苦味的掩 蓋效果好，更易于被接受，故選用阿司帕坦作為矯味劑。試驗例5.輔料用量的考察采用正交試驗設計，對輔料用量進行考察。根據(jù)生產實際情況，選擇微晶纖維素、 交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、0. 2%吐溫-80水溶液(w/v)(占處方總量的百分比)為 考察因素，每個考察因素設立3個水平(見表3)。選取分散均勻性、硬度外觀為考察指標， 外觀分為5個等級，最好的記為1，最次的記為5。不考慮交互作用，選用L9(34)表安排試 驗，試驗結果詳見表4。方差分析結果見表5。表3正交試驗因素水平表 表4正交試驗法優(yōu)選結果 表5方差分析表(分散均勻性) F0. 05(2,2) = 19. 0 ；F0. 10(2,2) = 9. 0 ；F0. 01(2,2) = 99. 0結論首先，正交實驗表中分散均勻性為主要考察指標，因此僅列出以分散均勻性 為考察指標的方差分析表。通過比較正交試驗直觀分析和方差分析，均表明交聯(lián)聚維酮用 量是影響分散均勻性的重要因素，選擇處方量7. 5%的交聯(lián)聚維酮作為崩解劑可使分散片 吸水速度快、崩解效果達到最佳，其次的影響因素為微晶纖維素的用量，以分散均勻性為考 察指標的最佳配方組合為A2B2C1D2 ；其次，以硬度為考察指標的正交直觀分析表明，微晶纖維素用量是影響片劑硬度 的重要因素，選擇處方量45. 5%的微晶纖維素可使硬度達到最佳效果，其次的影響因素為 0. 2%吐溫-80水溶液(w/v)的用量，以硬度為考察指標的最佳配方組合為A2B2C1D2 ；再次，以外觀為考察指標的正交直觀分析表明，低取代羥丙基纖維素的用量是影 響片劑外觀的重要因素，選擇處方量10. 5%的低取代羥丙基纖維素可使片劑外觀達到最佳，其次的影響因素為交聯(lián)聚維酮的用量，以外觀為考察指標的最佳配方組合為A2B2C2D2?？傊?，A因素中，三個考察指標均選二水平為最佳工藝，因此A2為最佳工藝條件； B因素是以分散均勻性為考察指標的主要影響因素，三個考察指標均選二水平為最佳工藝， 因此選擇B2為最佳工藝條件；C因素在以分散均勻性和硬度為考察指標的分析結果中幾乎 均為影響最小的因素，而以外觀為考察指標的正交分析中為最主要影響因素，因此選擇C2 為最佳工藝條件；D因素中通過三個考察指標的綜合對比選擇D2為最佳工藝條件。綜合以 上試驗結果優(yōu)選出工藝=A2B2C2D2為最佳工藝條件。
試驗例6.顆粒物理特性的測定(1)顆粒流動性的測定為了考察制得的顆粒流動性是否滿足生產壓片的要求，故 對顆粒的休止角進行測定。采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標紙 1. 5cm處，取干燥后的顆粒(含水量約為4% 5% )適量，混勻，小心地將顆粒沿漏斗壁倒 入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止，由坐標紙測 出圓錐底部的直徑，計算出休止角(tga = H/R)，結果如表6。表6顆粒休止角的測定 結果表明，顆粒的休止角<40°，滿足壓片的要求。(2)顆粒臨界相對濕度的測定為了考察環(huán)境濕度對已干燥顆粒及壓片的影響，特 進行了臨界相對濕度的測定，試驗方法如下取顆粒適量，粉碎成細粉，干燥至恒重后，取約 lg，精密稱定，平鋪于干燥至恒重的稱量瓶底部，準確稱量后至于下表所列的不同鹽的過飽 和水溶液所形成的相對濕度恒定的干燥器內(稱量瓶蓋打開)，于25°C恒溫培養(yǎng)箱中保持 48小時后，稱重，計算吸濕百分率，結果如表7。表7不同相對濕度下的吸濕率表

結論以吸濕率為縱坐標，相對濕度(RH% )為橫坐標作圖，環(huán)境相對濕度在65% 以下時，顆粒的吸濕率較低；而大于65%，吸濕率急劇增加。說明包裝時，環(huán)境相對濕度應 該控制在65%以下。試驗例7.分散均勻性按照2005版藥典二部附錄IA片劑項下，檢測分散均勻性，對三批樣品抽樣，每批 抽樣檢驗3次，實驗結果見表8。表8分散均勻性測定 結論三批抽檢樣品的分散均勻性均符合藥典規(guī)定。以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說 明。以下實例基于本發(fā)明上述主題范圍，但不限于以下實例。
具體實施例方式實施例1 處方水飛薊素IlOg升麻總皂苷33g微晶纖維素182g低取代羥丙基纖維素 42g交聯(lián)聚維酮30g吐溫-800. 8g硬脂酸鎂2. Ig阿司帕坦0. 08g其制備方法為將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮分別過 100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素、二分之一量交聯(lián)聚 維酮混合均勻，以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入剩余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂、阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。實施例2 處方水飛薊素110g升麻總皂苷33g微晶纖維素184g羧甲基淀粉鈉40g交聯(lián)聚維酮30g吐溫-800. 8g硬脂酸鎂2. lg阿司帕坦0. 08g其制備方法為將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮分別過100目 篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉、二分之一量交聯(lián)聚維酮混合均 勻，以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入剩 余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂、阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。實施例3 處方水飛薊素110g
升麻總皂苷33g
糊精184g
低取代羥丙基纖維素40g
交聯(lián)聚維酮30. lg
吐溫-850. 8g
硬脂酸鎂2. 0g
阿司帕坦0. 08g
其制備方法為
將升麻總皂苷、水飛薊素、糊精、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過100目
篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、糊精、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交聯(lián)聚維酮混合均 勻。以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入剩 余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂、阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。實施例4
處方
水飛薊素110g
升麻總皂苷33g
可溶性淀粉229g
低取代羥丙基纖維素45g
交聯(lián)聚維酮30g
吐溫-800. 8g
硬脂酸鎂2. lg阿司帕坦0. 08g其制備方法為將升麻總皂苷、水飛薊素、可溶性淀粉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過 100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、可溶性淀粉、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交聯(lián)聚 維酮混合均勻。以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩 整粒，加入剩余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂、阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。實施例5:采用以下處方水飛薊素110g升麻總皂苷33g微晶纖維素175g低取代羥丙基纖維素 49g交聯(lián)聚維酮30g吐溫-800. 8g硬脂酸鎂2. lg甜蜜素0.08g其制備方法為 將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過 100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交聯(lián)聚 維酮混合均勻。以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩 整粒，加入剩余的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和甜蜜素混勻，壓制成1000片，即得。實施例6:采用以下處方水飛薊素110g升麻總皂苷33g微晶纖維素182g低取代羥丙基纖維素43g交聯(lián)聚維酮29g吐溫-800. 9g滑石粉2.0g阿司帕坦0. 08g其制備方法為 將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過 100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交聯(lián)聚 維酮混合均勻，以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整 粒，加入剩余的交聯(lián)聚維酮，滑石粉、阿司帕坦混勻，壓制成1000片，即得。
權利要求
一種治療乙型肝炎的分散片，其特征在于含有活性成分和輔料重量份的比例為活性成分50～300份；稀釋劑100～300份；崩解劑10～100份；潤滑劑0.5～10份；矯味劑0.01～1份；增溶劑0.01～2份。所述的活性成分是采用如下重量份的原料組成的水飛薊素升麻總皂苷＝110∶33所述的稀釋劑為可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、可溶性淀粉、淀粉和甘露醇等中的一種或幾種；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種。所述的潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠等中的一種或幾種。所述的矯味劑為阿司帕坦、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精和檸檬酸等中的一種或幾種。所述的增溶劑為吐溫-80、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-85、司盤-80和司盤-60等中的一種或幾種。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種治療乙型肝炎的分散片，其中活性成分和輔料的重量份 優(yōu)選配比是水飛薊素110份；升麻總皂苷33份；微晶纖維素182份；交聯(lián)聚維酮30份；低取代羥 丙基纖維素42份；硬脂酸鎂2. 1份；阿司帕坦0. 08份；吐溫-800. 8份。
3.根據(jù)權利要求1-2任一項所述的一種治療乙型肝炎的分散片，其制備方法如下 將升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過100目篩，取升麻總皂苷、水飛薊素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和二分之一量交聯(lián)聚維 酮混勻，以0.2%吐溫-80水溶液(w/v)為粘合劑，18目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加 入剩余的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂和阿司帕坦混勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療乙型肝炎的分散片及其制備方法。該分散片由水飛薊素、升麻總皂苷、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和增溶劑組成，分散狀態(tài)佳，藥物溶出迅速，生物利用度高，服用方便。制備工藝簡單，不需要特殊設備，適合于大生產。
文檔編號A61K47/38GK101856396SQ200910081628
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月7日 優(yōu)先權日2009年4月7日
發(fā)明者伍榮林 申請人:北京天科仁祥醫(yī)藥科技有限公司