專利名稱：含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物的藥物組合物，以及該藥 物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于胰島素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝病。 長期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴發(fā)各種器官，尤其是眼、心、血管、腎、神經(jīng)損害或器 官功能不全或衰竭，導(dǎo)致殘廢或者早亡。近年來，隨著世界各國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活 水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題，引起 各國政府、衛(wèi)生部門以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注和重視。高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。我國1991年 全國高血壓抽樣調(diào)查，15歲以上高血壓患病率為11. 26%，且調(diào)查顯示隨著我國居民生活 方式的改變及平均期望壽命的提高，高血壓患者的患病率呈逐年上升趨勢。另據(jù)最新統(tǒng)計 資料，目前我國高血壓的患病率已上升到11. 68%，尤其高血壓繼發(fā)的心、腦、腎等靶器官損 害，嚴(yán)重影響患者的壽命和生活質(zhì)量，已成為嚴(yán)重威脅人類健康和生活的疾病。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病人有半數(shù)以上可合并高血壓。一旦發(fā)病，則腦卒中、冠心病、腎功能 衰竭、眼底病變、糖尿病足等并發(fā)癥的發(fā)病率明顯升高，且癥狀嚴(yán)重，預(yù)后險惡，已成為糖尿 病致死的重要原因。雙胍類降糖藥物的作用機(jī)制是通過抑制肝臟的糖異生作用和腸壁對葡萄糖的吸 收，加強(qiáng)外周組織攝取葡萄糖和無氧酵解，抑制組織呼吸，生成乳酸。雙胍類降糖藥物不刺 激胰島素分泌，但能增強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合及作用，有一定的胰島素增敏作用。普利類降壓藥物也就是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物，血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶(ACE)是腎素_血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)中的一個重要環(huán)節(jié)，該系統(tǒng)對血壓的 調(diào)節(jié)有著極其重要的意義。ACE的主要作用是將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)烈縮血管作用 的血管緊張素II ；此外ACE還能夠催化有促血管舒張作用的緩激肽水解。而ACEI主要的 藥理作用是抑制ACE活性，減少血管緊張素II的生成，減少緩激肽的水解，導(dǎo)致血管舒張、 血容量減少，血壓下降。普利類降壓藥物對多種高血壓均有明顯的降壓作用，并能改善充血 性心力衰竭患者的心臟功能。臨床適用于各種類型高血壓癥，尤其對常規(guī)療法無效的嚴(yán)重 高血壓有效。在現(xiàn)有專利和科技文獻(xiàn)中，我們尚沒有發(fā)現(xiàn)在臨床和臨床前研究中聯(lián)合雙胍類降 糖藥物和普利類降壓藥物的藥物組合物用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目是提供一種有效預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物組合物，該藥物 組合物含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一目的是提供含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物 在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，含有藥用含量的雙胍類降糖藥物中的一種、藥用含量的普利類 降壓藥物中的一種及可藥用載體。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，除雙胍類降糖藥物化合物本身外，還可以選 自雙胍類降糖藥物化合物的活性代謝產(chǎn)物或其鹽類。雙胍類降糖藥物包含苯乙雙胍 (phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)等。其中，苯乙雙胍含量為 25mg-200mg, 二 甲雙胍含量為 250mg_1500mg。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述普利類降壓藥物包括依那普利(enalapril)、 貝那普利(benaz印ril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利 (ramipril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、 喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、咪達(dá)普利 (imidapril)、替莫普利(temocapril)、螺普利(spirapril)、莫西普利(moexipril)和阿拉 普利(alac印ril)及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。通過實驗研究，普利類降壓藥物的含量分別為依那普利2. 5mg 40mg、貝那普利 2. 5mg 40mg、雷米普利1. 25mg 20mg、福辛普利10mg 80mg、賴諾普利2. 5mg 80mg、 卡托普利12. 5mg 100mg、喹那普利5mg 80mg、西拉普利1. 2mg 5mg、培哚普利2mg 16mg、地拉普利15mg 120mg、莫西普利3. 75mg 30mg、群多普利0. 5mg 4mg、咪達(dá)普利 2. 5mg 40mg、螺普利3mg 30mg、阿拉普利12. 5mg 100mg，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或 鹽類含量可以根據(jù)上述物質(zhì)等價換算求得。上述普利類降壓藥物在本發(fā)明中更佳的治療有效量分別為依那普利5mg 40mg、貝那普利5mg 40mg、雷米普利2. 5mg 20mg、福辛普利10mg 40mg、賴諾普利 5mg 40mg、卡托普利25mg 100mg、喹那普利10mg 40mg、西拉普利2. 5mg 5mg、培哚 普利4mg 8mg、地拉普利15mg 60mg、莫西普利7. 5mg 30mg、群多普利0. 5mg 2mg、 咪達(dá)普利2. 5mg 10mg、螺普利3mg 15mg、阿拉普利25mg 100mg，上述物質(zhì)的活性代謝 產(chǎn)物或鹽類含量可以根據(jù)上述物質(zhì)等價換算求得。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg; 普利類降壓藥物為依那普利，含量為5mg-40mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ； 普利類降壓藥物為依那普利，含量為5mg-40mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg; 普利類降壓藥物為培哚普利，含量為4mg-8mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ； 普利類降壓藥物為培哚普利，含量為4mg-8mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg; 普利類降壓藥物為賴諾普利，含量為5mg-40mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ； 普利類降壓藥物為賴諾普利，含量為5mg-40mg。
本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg; 普利類降壓藥物為咪達(dá)普利，含量為2. 5mg-10mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ； 普利類降壓藥物為咪達(dá)普利，含量為2. 5mg-10mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為貝那普利，含量為5mg-40mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ； 普利類降壓藥物為貝那普利，含量為5mg-40mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ；普利類降壓藥物為卡托普利，含量為25mg-100mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為卡托普利，含量為25mg_100mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為莫西普利，含量為7. 5mg-30mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類藥物為莫西普利，含量為7. 5mg_130mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為喹那普利，含量為10mg-40mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為喹那普利，含量為10mg_40mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為群多普利，含量為0. 5mg-2mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為群多普利，含量為0. 5mg_2mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為西拉普利，含量為2. 5mg-5mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為西拉普利，含量為2. 5mg_5mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為福辛普利，含量為10mg-40mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為福辛普利，含量為10mg-40mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ； 普利類降壓藥物為雷米普利，含量為2. 5mg-20mg。本發(fā)明所提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；普利類降壓藥物為雷米普利，含量為2. 5mg_20mg。術(shù)語“藥用含量”是指為達(dá)到有效控制或治療疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體 病情嚴(yán)重程度對患病個體施與藥物的含量。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明提供的藥物藥用含量不是對本 發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該含量范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾€體產(chǎn)生有效的治療效果。患病個體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤 指人類。應(yīng)當(dāng)理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用含量或藥用含量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠 等，進(jìn)行換算以得出適合相應(yīng)動物適用的藥用含量或含量范圍。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成 分來自于雙胍類降糖藥物中的一種，一個活性成分來自于普利類降壓藥物中的一種；該藥 物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙 室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶 膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠 囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有雙 胍類降糖藥物、普利類降壓藥物的藥物組合物制成片劑或膠囊。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 齊 、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用 制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素 和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基 纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的 各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種 商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂 (Eudragit) 0該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基 纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化 鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明 膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛 蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸 琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊月旨、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八 酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包 括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等) 與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、 聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲 膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各 種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑 等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種 物質(zhì)的組合物。本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時 使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔 數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒 狀容器，內(nèi)置多種含量形式的藥物組合，及其服用說明書。“組合藥盒”更適用于個體化用 藥。本發(fā)明的另一目的是提供含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物及藥劑學(xué)上可 接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。在本發(fā)明所述用途中，所述雙胍類降糖藥物包含苯乙雙胍(phenformin)、二甲 雙胍(metformin)、丁 二胍(buf onamin)等。其中，苯乙雙胍含量為25mg_200mg，二甲 雙胍含量為250mg-1500mg ；所述普利類降壓藥物包括依那普利(enalapril)、貝那普利(benaz印ril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(Iisinopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利 (quinapril)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、咪達(dá)普利(imidapril)、 替莫普利(temocapril)、螺普利(spirapril)、莫西普利(moexipril)和阿拉普利 (alacepril)及其代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種。其中，依那普利含量為5mg 40mg、貝那普利 含量為5mg 40mg、雷米普利含量為2. 5mg 20mg、福辛普利含量為IOmg 40mg、賴諾普 利含量為5mg 40mg、卡托普利含量為25mg lOOmg、喹那普利含量為IOmg 40mg、西拉 普利含量為2. 5mg 5mg、培哚普利含量為4mg 8mg、地拉普利含量為15mg 60mg、莫西 普利含量為7. 5mg 30mg、群多普利含量為0. 5mg 2mg、咪達(dá)普利含量為2. 5mg 10mg、 螺普利含量為3mg 15mg、阿拉普利含量為25mg lOOmg，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽 類含量可以根據(jù)上述物質(zhì)等價換算求得。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg ；普利類 降壓藥物為依那普利，含量為5mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為依那普利，含量為5mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為培哚普利，含量為4mg-8mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為賴諾普利，含量為5mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為咪達(dá)普利，含量為2. 5mg-10mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為貝那普利，含量為5mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為卡托普利，含量為25mg-100mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類藥物為莫西普利，含量為7. 5mg-130mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為喹那普利，含量為10mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為群多普利，含量為0. 5mg-2mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為西拉普利，含量為2. 5mg-5mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為福辛普利，含量為10mg-40mg。在本發(fā)明所述用途中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg ；普利 類降壓藥物為雷米普利，含量為2. 5mg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，具有明顯的治療糖尿病合并高血壓的效 果，因此是更適宜的抗糖尿病合并高血壓的藥物。
在臨床實踐或是已經(jīng)發(fā)表的科研文獻(xiàn)中，我們尚未發(fā)現(xiàn)雙胍類降糖藥物、普利類 降壓藥物聯(lián)合用于糖尿病合并高血壓的治療。在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的雙胍類降 糖藥物、普利類降壓藥物的組合物制成的藥物，對預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓有良好的 治療效果。下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本 發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實施例方式以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于 文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的 實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué) 與藥物動力學(xué)》等。實施例1 8 不同含量配比的復(fù)方貝那普利雙胍片的制備(1000片量)表1實施例1 8片劑處方組成
實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 制備工藝(1)按照表1稱取處方量的貝那普利、雙胍類降糖藥物，過100目篩后按等量遞增 法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥 等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例9 30 復(fù)方二甲雙胍普利片的制備(1000片量)表2實施例9 30片劑處方組成 續(xù)表2實施例9 30片劑處方組成 制備工藝(1)按照表2稱取處方量的鹽酸二甲雙胍和普利類降壓藥物，過100目篩后按等量 遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥 等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例31-42 復(fù)方苯乙雙胍普利膠囊的制備(1000片量)表3實施例31 42膠囊劑處方組成
制備工藝(1)按照表3稱取處方量的鹽酸苯乙雙胍和普利類降壓藥物，過100目篩后按等量 遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法 混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后填充膠囊。實施例43 64 復(fù)方二甲雙胍普利顆粒劑的制備(1000袋量)表4實施例43 64顆粒劑處方組成 續(xù)表4實施例43 64顆粒劑處方組成 制備工藝(1)按照表4稱取處方量的鹽酸二甲雙胍和普利類降壓藥物，過100目篩后按等量 遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉和阿司帕坦混勻后再與混好的原 料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(5)20目篩整粒，然后用80目篩篩去細(xì)粉；(6)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后裝袋。
實施例65 67:復(fù)方二甲雙胍普利緩釋片的制備(1000片量)表5實施例65 67緩釋片處方組成 制備工藝(1)按照表5稱取處方量的鹽酸二甲雙胍和普利類降壓藥物，過100目篩后按等量 遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的HPMC K15M、預(yù)膠化淀粉、乳糖和羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的 原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑5%聚維酮K_30(容劑為無水乙醇)適量制軟材，24目篩制粒， 40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例68 依那普利+鹽酸二甲雙胍協(xié)同對糖尿病合并高血壓大鼠血壓和血糖的 作用健康2月齡Wistar大鼠80只，雌雄各半，平均體重(201. 2 士 18. 5)g。適應(yīng)性飼 養(yǎng)1周后用尾動脈脈壓法測定血壓，尾靜脈取血測定空腹血糖，并隨機(jī)抽取10只作為正常 對照組，喂飼基礎(chǔ)飼料。其余各鼠從尾靜脈注射鏈脲佐菌素(STZ，25mg/kg)。兩周后測定 葡萄糖耐量，挑選其中糖耐量異常，且血壓升高的大鼠53只作為糖尿病合并高血壓模型動 物，并隨機(jī)抽取40只隨機(jī)分為4組，即模型對照組10只，飼喂高熱量飲食；鹽酸二甲雙胍組 10只，喂飼高熱量飲食，鹽酸二甲雙胍50mg/kg灌胃，1次/天；依那普利組10只，喂飼高熱 量飲食，依那普利lmg/kg灌胃，1次/天；依那普利+鹽酸二甲雙胍組，10只，喂飼高熱量飲 食，依那普利lmg/kg+鹽酸二甲雙胍50mg/kg灌胃，1次/天。各組給藥周期為60d，并于給 藥后第20、40和60d時測定空腹血糖和血壓。統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)用表示，各組間比較采用方差分析，P < 0. 05為出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差升。實驗結(jié)果表明，給藥第60天，正常對照組空腹血糖、血壓值無明顯變化；模型對照 組空腹血糖、血壓較正常對照組有顯著差異；鹽酸二甲雙胍組和依那普利+ 二甲雙胍組空 腹血糖值明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對照組比較有顯著性差異，且依那普利+ 二甲雙胍組較二甲雙胍組差異更為顯著(P < 0. 05)；依那普利組和依那普利+ 二甲雙胍 組血壓明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對照組比較有顯著性差異，且依那普利+ 二甲雙胍組較依那普利差異更為顯著(P < 0. 05)。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有1)雙胍類降糖藥物中的一種；2)普利類降壓藥物中的一種；3)可藥用載體。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍和苯 乙雙胍。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述二甲雙胍的含量為250mg-1500mg，所述 苯乙雙胍的含量為25mg-200mg。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的普利類降壓藥物包括依那普利、卡托 普利、賴諾普利、培哚普利、咪達(dá)普利、貝那普利、雷米普利、莫昔普利、喹那普利、群多普利、 西拉普利、福辛普利。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的依那普利的含量為5mg-40mg、卡托普 利的含量為25mg-50mg、賴諾普利的含量為10mg-20mg、培哚普利的含量為4mg-8mg、咪達(dá)普 利的含量為5mg-10mg、貝那普利的含量為5mg-20mg、雷米普利的含量為2. 5mg-5mg、莫昔普 利的含量為7. 5mg-15mg、喹那普利的含量為10mg-20mg、群多普利的含量為lmg-2mg、西拉 普利的含量為2. 5mg-5mg、福辛普利的含量為10mg-20mg。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；所述的普利類降壓藥物為依那普利，含量為5mg-40mg。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；所述的普利類降壓藥物為賴諾普利，含量為5mg-40mg。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為 250mg-1500mg ；所述的普利類降壓藥物為福辛普利，含量為10mg-40mg。
9.權(quán)利要求1至8中任何一項所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、緩釋片劑、控釋 片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊。
10.權(quán)利要求1至9中任何一項所述的組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血 壓的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有雙胍類降糖藥物和普利類降壓藥物及可藥用載體的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號A61K31/4015GK101869572SQ20091008259
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者徐希平, 王文艷, 田敏卿, 邵德龍, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司