專利名稱：含有利尿劑類降血壓藥物和雙胍類降糖藥物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有利尿劑類降血壓藥物、雙胍類降糖藥物及可藥用載體的藥物組合 物，以及該藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。本發(fā)明 屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。2004年10月12日衛(wèi)生部、科技部和國家統(tǒng) 計局公布的《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》的報告中指出我國18歲及以上居民糖尿病患病 率為2. 6%，空腹血糖受損率為1. 9%。估計全國糖尿病現(xiàn)患病人數(shù)2000多萬，另有近2000 萬人空腹血糖受損。城市患病率明顯高于農(nóng)村。與1996年糖尿病抽樣調(diào)查資料相比，大城 市20歲以上糖尿病患病率由4. 6%上升到6. 4%、中小城市由3. 4%上升到3. 9%。糖尿病 仍是中國一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。高血壓是一種以體循環(huán)動脈收縮壓(SBP)和/或舒張壓(DPB)升高為特征的臨床 綜合征，它是目前臨床最常見、最重要的心血管疾病之一。隨著人們生活水平的不斷提高， 高血壓的患病率也在遞年增長。我國是從1959年開始對高血壓進行普查防治工作的，當時 成人高血壓的患病率為5. ；到1979-1980年第二次高血壓抽樣調(diào)查時，成人高血壓患病 率(包括臨界高血壓)已增加到7.73%;1990-1991年第三次全國高血壓普查結(jié)果顯示，高 血壓患病率在十年間又有顯著增長，估計當時全國至少有6000萬高血壓患者。另據(jù)最新統(tǒng) 計資料，目前我國高血壓的患病率已上升到11. 68%，尤其高血壓繼發(fā)的心、腦、腎等靶器官 損害，嚴重影響患者的壽命和生活質(zhì)量，已成為嚴重威脅人類健康和生活的疾病。臨床上很多高血壓病人特別是肥胖型高血壓病人常伴有糖尿病，而糖尿病也較多 的伴有高血壓，因此將兩者稱為同源性疾病，其原因如下高血壓與糖尿病可能存在共同的遺傳基因；糖尿病病人血管對具有升壓作用的血 管緊張素敏感；糖尿病易引起腎臟損害，腎臟受損害后可使血壓升高；此外糖尿病病人由 于血糖增高，血粘稠度增加，血管壁受損，血管阻力增加，易引起高血壓。所以此專利中所涉及的含有利尿劑類降血壓藥物、雙胍類降糖藥物的藥物組合物 的研制正是根據(jù)其病理特點設(shè)計的，在降血壓、降血糖的同時還降血脂，從而起到標本兼治 的功效。雙胍類降糖藥物主要作用于胰島外組織，增加肌肉內(nèi)葡萄糖酵解，增加周圍組織 對葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的吸收，抑制肝臟內(nèi)糖異生，增加靶細胞中胰島素受體數(shù)目和 對胰島素的親和力，從而達到降血糖的目的。雙胍類降糖藥物包括苯乙雙胍(phenformin)、 二甲雙胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)等。利尿劑類降血壓藥物主要表現(xiàn)為血管擴張作用(該藥具有鈣拮抗作用)。利尿劑 可以降低血容量，減少心排血量，并通過利鈉作用使血壓下降，降壓作用比較緩和；利尿劑適用于輕中度高血壓病人，老年人單純收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者。 臨床上廣泛應(yīng)用的利尿劑類降血壓藥物包括氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(雙氫克 尿塞，hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(壽比山，indapmide)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有利尿劑類降血壓藥物中 的一種、雙胍類降糖藥物中的一種及可藥用載體。本發(fā)明的另一目的是提供含有利尿劑類 降血壓藥物、雙胍類降糖藥物及可藥用載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合 并高血壓的藥物中的用途。為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，含有藥用含量的利尿劑類降血壓藥物中的一種、藥用含量的雙 胍類降糖藥物中的一種及可藥用載體。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物包括氯噻嗪 (chlorothiazide)、氫氯噻嗪(雙氫克尿塞，hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(壽比山， indapmide)等。其中，氫氯噻嗪含量為6. 25mg_75mg，吲達帕胺含量為1. 25mg_5mg。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，除雙胍類降糖藥物化合物本身外，還可以選 自雙胍類降糖藥物化合物的活性代謝產(chǎn)物或其鹽類。雙胍類降糖藥物包含苯乙雙胍 (phenformin)、二 甲雙胍(metformin)、丁 二胍(bufonamin)。其中，苯乙雙胍含量為 25mg-200mg, 二 甲雙胍含量為 250mg_1500mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為氯噻嗪，含量為0. 25g-2g ； 雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為氯噻嗪，含量為0. 25g-2g ； 雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為氫氯噻嗪，含量為 6. 25mg-75mg ；雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg_200mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為氫氯噻嗪，含量為 6. 25mg-75mg ；雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為吲達帕胺，含量為 1. 25mg-5mg ；雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg_200mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，利尿劑類降血壓藥物為吲達帕胺，含量為 1. 25mg-5mg ；雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。術(shù)語“藥用含量”是指為達到有效控制或治療疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體 病情嚴重程度對患病個體施與藥物的含量。應(yīng)當理解本發(fā)明提供的藥物藥用含量不是對本 發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該含量范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾€體 產(chǎn)生有效的治療效果?；疾€體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤 指人類。應(yīng)當理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用含量或藥用含量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠 等，進行換算以得出適合相應(yīng)動物適用的藥用含量或含量范圍。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成 分來自于利尿劑類降血壓藥物中的一種，另一個活性成分來自于雙胍類降糖藥物中的一
4種；該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋 片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸 齊 、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小 片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將 含有利尿劑類降血壓藥物、雙胍類降糖藥物的組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 齊 、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用 制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素 和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基 纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的 各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種 商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂 (Eudragit)0
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基 纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化 鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明 膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛 蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸 琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊 月旨、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包 括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ? 與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、 聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各 種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種 物質(zhì)的組合物。本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時 使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔 數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒 狀容器，內(nèi)置多種含量形式的藥物組合，及其服用說明書?！敖M合藥盒”更適用于個體化用 藥。本發(fā)明的另一目的是提供含有利尿劑類降血壓藥物、雙胍類降糖藥物及可藥用載 體的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。在本發(fā)明所述用途中，所述利尿劑類降血壓藥物包括氯噻嗪(chlorothiazide)、 氫氯噻嗪(雙氫克尿塞，hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(壽比山，indapmide)等。其中， 氫氯噻嗪含量為6. 25mg-75mg，吲達帕胺含量為1. 25mg_5mg。在本發(fā)明所述用途中，除雙胍類降糖藥物化合物本身外，還可以選自雙胍類降糖 藥物化合物的活性代謝產(chǎn)物或其鹽類。雙胍類降糖藥物包含苯乙雙胍(phenformin)、二甲 雙胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)。其中，苯乙雙胍含量為25mg-200mg，二甲雙胍含量 為 250mg-1500mg。在本發(fā)明所述用途中，利尿劑類降血壓藥物為氫氯噻嗪，含量為6. 25mg-75mg ；雙胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg。在本發(fā)明所述用途中，利尿劑類降血壓藥物為氫氯噻嗪，含量為6. 25mg-75mg ；雙 胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。在本發(fā)明所述用途中，利尿劑類降血壓藥物為吲達帕胺，含量為1. 25mg-5mg ；雙 胍類降糖藥物為苯乙雙胍，含量為25mg-200mg。在本發(fā)明所述用途中，利尿劑類降血壓藥物為吲達帕胺，含量為1. 25mg-5mg ；雙 胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，具有明顯的治療糖尿病合并高血壓的效 果，因此是更適宜的抗糖尿病合并高血壓藥物。在臨床實踐或是已經(jīng)發(fā)表的科研文獻中，我們尚未發(fā)現(xiàn)利尿劑類降血壓藥物、雙 胍類降糖藥物聯(lián)合用于糖尿病合并高血壓的治療。在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的利尿 劑類降血壓藥物、雙胍類降糖藥物組合物制成的藥物，對預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓有 良好的治療效果。下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本 發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于 文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍，具體的 實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué) 與藥物動力學(xué)》等。實施例1 10 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪鹽酸二甲雙胍片的制備(1000片
量)表1實施例1 10片劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表1稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；
(4)20目篩整粒； (5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例11 17 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪鹽酸苯乙雙胍片的制備(1000片
量)表2實施例11 17片劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表2稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例18 23 不同含量配比的復(fù)方吲達帕胺鹽酸二甲雙胍片的制備(1000片
量)表3實施例18 23片劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表3稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。
實施例24 29 不同含量配比的復(fù)方吲達帕胺鹽酸苯乙雙胍片的制備(1000片
量) 表4實施例24 29片劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表4稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例30 39 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪鹽酸二甲雙胍膠囊的制備(1000 粒量)表5實施例30 39膠囊劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表5稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后填充膠囊。實施例40 46 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪鹽酸苯乙雙胍膠囊的制備(1000 粒量)表6實施例40 46膠囊劑處方組成
制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表6稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后填充膠囊。實施例47 53 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪雙胍顆粒的制備(1000袋量)表7實施例47 53顆粒劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表7稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4) 2O目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后裝袋。實施例54 60 不同含量配比的復(fù)方吲達帕胺雙胍顆粒的制備(1000袋量)表8實施例54 60顆粒劑處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表8稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后裝袋。實施例61 69 不同含量配比的復(fù)方氫氯噻嗪雙胍緩釋片的制備(1000片量)表9實施例61 69緩釋片處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表9稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例70 75 不同含量配比的復(fù)方吲達帕胺雙胍緩釋片的制備(1000片量)表10實施例70 75緩釋片處方組成 制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩后備用；(2)按照表10稱取處方量的原輔料混勻備用；(3)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(4)20目篩整粒；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實施例76 氫氯噻嗪+鹽酸二甲雙胍協(xié)同對糖尿病、高血壓大鼠血糖和血壓的作 用健康2月齡Wistar大鼠80只，雌雄各半，平均體重(194. 5 士 20. 3)g。適應(yīng)性飼 養(yǎng)1周后用尾動脈脈壓法測定血壓，尾靜脈取血測定空腹血糖，并隨機抽取10只作為正常 對照組，喂飼基礎(chǔ)飼料。其余各鼠從尾靜脈注射鏈脲佐菌素(STZ，25mg/kg)。兩周后測定 葡萄糖耐量，挑選其中糖耐量異常，且血壓升高的大鼠55只作為糖尿病合并高血壓模型動 物，并隨機抽取40只隨機分為4組，即模型對照組10只，飼喂高熱量飲食；鹽酸二甲雙胍組 10只，喂飼高熱量飲食，鹽酸二甲雙胍50mg/kg灌胃，1次/天；氫氯噻嗪組10只，喂飼高熱 量飲食，氫氯噻嗪1. 25mg/kg灌胃，1次/天；氫氯噻嗪+鹽酸二甲雙胍組，10只，喂飼高熱 量飲食，氫氯噻嗪1. 25mg/kg+鹽酸二甲雙胍50mg/kg灌胃，1次/天。各組給藥周期為60d， 并于給藥后第20、40和60d時測定空腹血糖和血壓。統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)用表示，各組間比較采用方差分析，P < 0. 05為出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差
已實驗結(jié)果表明，給藥第60天，正常對照組空腹血糖、血壓值無明顯變化；模型對照 組空腹血糖、血壓較正常對照組有顯著差異；鹽酸二甲雙胍組和氫氯噻嗪+ 二甲雙胍組空 腹血糖值明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對照組比較有顯著性差異，且氫氯噻嗪 + 二甲雙胍組較二甲雙胍組差異更為顯著(P <0.05)；氫氯噻嗪組和氫氯噻嗪+ 二甲雙胍 組血壓明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對照組比較有顯著性差異，且氫氯噻嗪+ 二甲雙胍組較氫氯噻嗪組差異更為顯著(P < 0. 05)。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有1)利尿劑類降壓藥物中的一種；2)雙胍類降糖藥物中的一種；3)可藥用載體。
2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的利尿劑類降血壓藥物包括氫氯噻 嗪、吲達帕胺。
3.權(quán)利要求2中所述的組合物，其特征在于所述氫氯噻嗪含量為6.25mg-75mg，所述 吲達帕胺含量為1. 25mg-5mg。
4.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍和 苯乙雙胍。
5.權(quán)利要求4中所述的組合物，其特征在于所述二甲雙胍的含量為250mg-1500mg，所 述苯乙雙胍含量為25mg-200mg。
6.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述利尿劑類降壓藥物是氫氯噻嗪，含量 為6. 25mg-75mg ；所述雙胍類降糖藥物是二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。
7.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述利尿劑類降壓藥物是吲達帕胺，含量 為1. 25mg-5mg ；所述雙胍類降糖藥物是二甲雙胍，含量為250mg-1500mg。
8.權(quán)利要求1至7中任何一項所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、緩釋片劑、控釋 片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊。
9.權(quán)利要求1至8中任何一項所述的組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓 的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有利尿劑類降壓藥物、雙胍類降糖藥物及可藥用載體的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病合并高血壓的藥物中的用途。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號A61P3/10GK101869711SQ200910082598
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者徐希平, 王文艷, 田敏卿, 陳光亮, 鹿繼登 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司