專利名稱：：一種苦參素緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種苦參素緩釋制劑及其制備方法，屬中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：病毒性肝炎是一種嚴(yán)重危害人民生命健康的傳染病。流行范圍廣，發(fā)病率高是其他傳染病所不能比擬的。亞洲，非洲及南歐地區(qū)人群中乙型肝炎病毒攜帶者高達(dá)15%20%，中國是乙型肝炎病毒的高發(fā)區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新增加的乙型肝炎病人就有100萬。全世界約有75萬人死于慢性乙型肝炎引起的肝癌。用于病毒性肝炎的藥物，目前全世界估計(jì)達(dá)600種以上，但至今尚無重大突破性進(jìn)展?？鄥⑺鼐忈屍闹饕煞挚鄥⑺厥怯芍兴幙喽棺踊蚩鄥⒅刑崛〉纳飰A，目前苦參素己經(jīng)被確定為治療病毒性肝炎重點(diǎn)推廣工程藥物?，F(xiàn)在國內(nèi)常用的苦參素劑型有注射劑、膠囊劑等?？鄥⑺氐陌胨テ诙?。注射劑肌肉注射或靜脈注射時(shí)局部疼痛明顯，對(duì)于治療慢性乙型肝炎或白細(xì)胞減少癥等需長期用藥的患者用藥不便?？鄥⑺啬z囊每日需多次服藥，長期使用亦有不便之處，而且血藥濃度起伏大，"峰谷"現(xiàn)象明顯，影響療效。為減少口服給藥次數(shù)，消除"峰谷"現(xiàn)象，便于患者使用，苦參素適宜制成緩釋制劑，現(xiàn)有專利CN1212840C公開了"苦參素緩釋制劑及其制備方法"，其藥效持久、穩(wěn)定，患者可以一日服用二次，同時(shí)避免"峰谷"現(xiàn)象，副作用小，尤其適用于需長期用藥的乙型肝炎患者。本發(fā)明苦參素緩釋片通過對(duì)處方中輔料種類及其用量的篩選、制備工藝嚴(yán)格的控制、將親水骨架外加等，制成了日服一次的苦參素緩釋片，其藥效更加持久穩(wěn)定，副作用小，患者的順應(yīng)性更好。同時(shí)，為了掩蓋藥物本身的苦味，便于服用，也為了保護(hù)藥物免受濕度、光照和空氣中的氧氣的影響，提高藥物的穩(wěn)定性，將苦參素緩釋片制成薄膜衣片。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種苦參素緩釋片，該緩釋片具有緩釋長效，釋藥充分，血藥濃度平穩(wěn)，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所提供的苦參素緩釋片，釋放速度為0-2小時(shí)釋放30%左右；6小時(shí)釋放60%左右；12小時(shí)釋放80%左右；16小時(shí)釋放90%左右(《中國藥典》2005版附錄XD第一法)；雖然本發(fā)明所提供的輔料均為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的輔料，但本發(fā)明通過親水骨架材料和其它輔料外加的方法，使得所制備的苦參素緩釋片的釋藥充分、血藥濃度平穩(wěn)，生物利用度高。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種苦參素緩釋片的制備方法，對(duì)處方中輔料種類及其用量進(jìn)行了篩選，且制備工藝中每一步都進(jìn)行了嚴(yán)格的控制。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種苦參素緩釋片是由如下重量份的原料配比而成的苦參素300重量份、乳糖50-60重量份、微晶纖維素40-50重量份、10。/。聚維酮K30乙醇溶液50-70體積份、羥丙甲基纖維素K100M100-140重量份、微粉硅膠5-6重量份、硬脂酸鎂2-3重量份、胃溶型薄膜包衣粉10-12重量份。所述的重量份/體積份對(duì)應(yīng)于g/ml。一種苦參素緩釋片是由如下重量份的原料配比而成的苦參素300重量份、乳糖54.5重量份、微晶纖維素46.4重量份、10%聚維酮K30乙醇溶液60體積份、羥丙甲基纖維素K100M136.4重量份、微粉硅膠5.4重量份、硬脂酸鎂2.7重量份、胃溶型薄膜包衣粉10.9重量份。本發(fā)明所述苦參素緩釋片中羥丙甲基纖維素K100M是采用外加法；苦參素緩釋片是采用濕法制粒得到的；苦參素緩釋片可以用胃溶型包衣材料包衣。上述苦參素緩釋片的制備方法步驟h按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入10%聚維酮K30乙醇溶液，攪拌均勻，制成適宜軟材，過16-24目篩制粒；步驟2:顆粒于50-7(TC條件下烘干，過16-24目篩整粒；歩驟3:測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；步驟4:干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；步驟5:壓片，包衣；步驟6:檢驗(yàn)，包裝?？鄥⑺鼐忈屍闹苽浞椒▋?yōu)選為步驟l:將苦參素粉碎過IOO目篩，將乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂過100目篩，備用；步驟2:按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入10%聚維酮K30乙醇溶液約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過18目篩制粒；步驟3:顆粒于60'C條件下烘干，過18目篩整粒；步驟4:測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；步驟5:干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；步驟6:壓片，包衣；步驟7:檢驗(yàn)，包裝?？鄥⑺厥且环N長期服用的藥物，宜制成緩釋制劑，現(xiàn)有專利CN1212840C，發(fā)明名稱為"苦參素緩釋制劑及其制備方法"，該發(fā)明公開了一天服用兩次的苦參素緩釋制劑，本發(fā)明通過大量試驗(yàn)得到一種日服一次的苦參素緩釋制劑，患者順應(yīng)性更好。市售苦參素膠囊的規(guī)格為O.lg/粒，用法用量為成人每次0.2g，每日三次，必要時(shí)每次服0.3g。根據(jù)成人的一般服藥習(xí)慣，第一次服藥多在早晨7-9點(diǎn)，第二次服藥多在中午12-14點(diǎn)，第三次服藥多在晚上18-20點(diǎn)，即一般12小時(shí)左右將一日藥量服用完畢。本緩釋片擬定規(guī)格為0.3g/片，用法用量擬定為一日一次，一次2片，設(shè)計(jì)主藥釋放速度基本與普通口服制劑服藥時(shí)間一致。本發(fā)明通過大鼠離體腸道吸收試驗(yàn)研究了苦參素在腸道中不同部位的吸收情況，表明十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸各段之間均能良好吸收，無顯著性差異，有利于制備本發(fā)明的緩釋制劑，如圖1所示。同時(shí)參照中國藥典2005年版附錄XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則的要求，初步設(shè)計(jì)本制劑的釋放速度為0.5-2小時(shí)釋放30%左右；6小時(shí)釋放60°/。左右；12小時(shí)釋放80%左右；16小時(shí)釋放大于卯％。試驗(yàn)例1緩釋骨架材料的選擇苦參素易溶于水，性質(zhì)比較穩(wěn)定。根據(jù)以上性質(zhì)，我們選擇將其制為親水凝膠骨架片，分別用高粘度的羥丙甲基纖維素(HPMC)K100M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙甲基纖維素K4M、羧甲基纖維素鈉、卡波普、乙基纖維素作為骨架材料。初步確定骨架材料占片重的比例為20%?？疾炀忈尮羌懿牧蠈?duì)片劑的釋放度的影響?？紤]到微粉硅膠和硬脂酸鎂的用量對(duì)苦參素緩釋片的釋放度影響不大，但可以提高顆粒的流動(dòng)性，保證片重差異。因此，初定微粉硅膠的用量為1.0%，硬脂酸鎂的用量為0.5%。釋放度檢査方法取本品，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2005年版附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版附錄XC第二法)的裝置，加水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)l、2、6、12、16、20、24小時(shí)，各取溶液5ml(同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶劑)，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取氧化苦參堿對(duì)照品適量，用水制成每lml含0.3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(加0.3%三乙胺，磷酸調(diào)pH值至3.2士0.05)-乙腈(92:8)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為210nm。理論塔板數(shù)氨氧化苦參堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，氧化苦參堿峰與雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)大于1.5。取上述兩種溶液各20yl注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。按照表l所示稱取苦參素、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，共5份，分別加入20%下列緩釋骨架材料按照實(shí)施例1的方法壓制成片。篩選緩釋骨架材料的種類。結(jié)果見表l，圖2。表l緩釋骨架材料種類的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表2和圖3可見，羥丙甲基纖維素(HPMC)K100M是影響釋放度的主要因素，隨著用量的增加，主藥的釋放速度變慢。處方8和處方9中HPMC用量過少，釋藥速度過快；處方12中HPMC用量過多，釋藥速度過慢；處方IO、處方11和處方12均符合要求；處方ll釋藥速度比較適中，并且均一性較好，其它指標(biāo)檢查結(jié)果也較好。綜上所述結(jié)果，羥丙甲基纖維素K100M占片重的20-26%。試驗(yàn)例3其他輔料的選擇填充劑選擇乳糖和微晶纖維素。乳糖性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，無吸濕性，并且壓縮成型性很好，制成的片劑光滑美觀，因此確定乳糖為填充劑。微晶纖維素的性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)主藥容納量大，具有良好的流動(dòng)性和可壓性，可用于粉末直接壓片；另見有潤滑和崩解作用，因此確定微晶纖維素為另一填充劑。粘合劑選擇聚維酮K30的乙醇溶液。聚維酮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，具有良好的粘合性，是親水凝膠骨架片常用的粘合劑。試驗(yàn)例4制備工藝的選擇4.1壓片方法和骨架材料加入時(shí)機(jī)的篩選制劑13:按照實(shí)施例1的處方和制法制成的樣品；制劑14:按照實(shí)施例l的處方，制法是將苦參素粉碎過IOO目篩，將乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂過100目篩，備用；將處方量的苦參素、乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；將混合后的原輔料壓成薄餅，過18目篩制粒；用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；半成品檢驗(yàn)，包裝。制劑15:按照實(shí)施例l的處方，制法是將苦參素粉碎過100目篩，將乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂過100目篩，備用；按處方量稱取苦參素和乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過18目篩制粒；顆粒于60'C條件下烘干，過18目篩整粒；測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；干顆粒中加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；半成品檢驗(yàn)，包裝。制劑16:苦參素300g羥丙甲基纖維素K100M200g乳糖50g丙烯酸樹脂n號(hào)乙醇溶液適量硬脂酸鎂5g歐巴代17.6g85%乙醇278g制成苦參素緩釋片1000片制法為普通濕法制粒壓片法，將主藥、羥丙甲基纖維素K100M、乳糖粉碎后混合均勻，再用丙烯酸樹脂II號(hào)乙醇溶液作粘合劑制粒，烘干，整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，混勻后壓片。片劑除粉后用歐巴代85%乙醇溶液包衣。制劑17苦參素300g羥丙甲基纖維素K100M150g硬脂酸鎂4g歐巴代14.5g85%乙醇227g制成苦參素緩釋片1000片制法將主藥及羥丙甲基纖維素K100M粉碎后和硬脂酸鎂混合，混勻后直接壓片。片劑除粉后用歐巴代85%乙醇溶液包衣。表3壓片方法和骨架妝f料加入時(shí)機(jī)的篩選結(jié)果制劑13制劑14制劑15制劑16制劑17lh25.3827.8928.1737.7954.222h36.3341.4239.5453.8776.656h62.4576.4074.9275.6485.5212h86.3794.1494.3899.3891.5716h96.89105.7899.5199.3793.58<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表3和圖4可見，由制劑15和制劑17可以看出苦參素經(jīng)粉碎過篩后流動(dòng)性很差，所以不能采用直接壓片工藝，需采用濕法制粒；由制劑14和制劑16可以看出親水骨架材料羥丙甲基纖維素K100M在濕法制粒中會(huì)使物料粘性太大，難以過篩制粒；而制劑13先將主藥與乳糖混合制粒，再將親水骨架材料和其他輔料外加的方法得到的樣品的釋放度等指標(biāo)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。因此，本發(fā)明所述苦參素緩釋片中羥丙甲基纖維素K100M是采用外加法；本發(fā)明是采用濕法制粒得到的。4.2制粒時(shí)篩孔大小(過篩目數(shù))的選擇按照制劑13稱取原輔料各五份，按照實(shí)施例1所述制備方法，分別用14、16、18、24、26目篩制粒，得到的樣品，結(jié)果見表4。表4制粒時(shí)篩孔大小的選擇結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表4可見，由于制粒后需外加的輔料較多，故所制顆粒不宜太大，以免與外加輔料混合不均，所以選擇以18目篩制粒、整粒。試驗(yàn)例5三批小試樣品的制備和質(zhì)量考察5.1按照實(shí)施例1的處方和制備工藝制備三批小試樣品，對(duì)樣品進(jìn)行質(zhì)量考察，釋放度檢査方法同試驗(yàn)例l。結(jié)果見表5:表5三批小試祠,品質(zhì)量考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>16h97.48%97.60%98.36%20h99.37%99.58%99.28%含量101.45%101.39%101.41%三批小試樣品的制備和考察結(jié)果表明，所選的處方和制備工藝合理可行，重現(xiàn)性好，樣品質(zhì)量符合要求。可以進(jìn)行下一步的中試生產(chǎn)。5.2釋藥速率曲線測(cè)定同一批小試樣品(批號(hào)XS-3，6片)的釋放度，方法如下取本品，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2005年版附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版附錄XC第二法)的裝置，加水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)l、2、6、9、12、16、20和24小時(shí)，各取溶液5ml(同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶劑)，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取氧化苦參堿對(duì)照品適量，用水制成每lml含0.3mg的溶液，作為對(duì)照品溶液.照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法，取上述兩種溶液各20pl注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。結(jié)果見表6和圖5。表6樣品釋藥速率曲線測(cè)定結(jié)果時(shí)間(h)釋放度(％)平均值(%)12346120.3920.6620.2420.3520.3419.9920.3230.9129.9630.0229.8630.1229.6830.09657.0157.1855.0654.8556.6257.1356.31971.0170.8769.3969.8971.4571.1970.631282.2380.4582.6181.4481.9881.7981.751693.45卯.7490.4491.0492.6092.6691.8220101.0298.2597.8898.86100.8898.7299.2724101.1898.5498.8999,18101.2198.9299.65由表6和圖5可見，本品具有明顯的緩釋特性，2小時(shí)累積釋放率在30%左右，沒有突釋現(xiàn)象。16小時(shí)累積釋放率已大于90%,釋藥量基本完全。5.3釋放均一性的考察測(cè)定同批中試產(chǎn)品(20040423)6片樣品在規(guī)定取樣點(diǎn)的釋放度，考察釋放的均一性。結(jié)果見表7。表7釋放均一性的考察結(jié)果時(shí)間每片釋放度(％)平均值RSD(%)(h)1246(%)229.3829.4229,4229.8430.5730.8729.922.17655.5456.7858.2458.3158.7958.8157.742.271283.9584.2684.2985.0186.0686.3284.98U81696.0296.7697.8297.8898.97100.8198.041.71<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上表可見，同批6片樣品在規(guī)定取樣點(diǎn)的釋放度的RSD均小于3.0。/。，表明本品在規(guī)定取樣點(diǎn)的釋放均一性好。5.4三批樣品釋放度的重現(xiàn)性按照實(shí)施例1的處方和制備工藝制備三批中試樣品，測(cè)定三批中試樣品(每批6片)的釋放度，考察批與批之間生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，結(jié)果見表8。表8釋放度的重現(xiàn)性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上表可見，三批中試樣品在各取樣點(diǎn)的釋放度RSD均小于2.0y。，表明本品三批樣品之間具有生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和釋放度的重現(xiàn)性。5.5穩(wěn)定性試驗(yàn)中試樣品雙鋁包裝，分別在加速試驗(yàn)條件相對(duì)濕度為75±5%、溫度40土2'C條件下放置6個(gè)月，分別于第l、2、3、6個(gè)月末取樣；長期試驗(yàn)條件在溫度25土2。C、相對(duì)濕度為60±10%條件下放置12個(gè)月，分別于第3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣。分別考察其性狀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標(biāo)，結(jié)果與O個(gè)月比較。結(jié)果見表9、表IO。表9中試樣品加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明按雙鋁包裝，中試3批樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)由0.96%增加至2.02%，其他各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，符合規(guī)定。說明中試樣品按雙鋁包裝，在相對(duì)濕度為75±5%、溫度40土2'C條件下基本穩(wěn)定。表IO中試樣品長期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明按雙鋁包裝，中試3批樣品經(jīng)長期試驗(yàn)24個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)由0.96%增加至2.1%，其他各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，符合規(guī)定。說明中試樣品按雙鋁包裝，在相對(duì)濕度為60±10%、溫度25土2。C條件下放置基本穩(wěn)定。試驗(yàn)例6生物利用度試驗(yàn)6.1材料和方法6.1.1藥品和試劑試驗(yàn)制劑苦參素300g乳糖54.5g10。/。聚維酮K30乙醇溶液60ml羥丙甲基纖維素K100M136,4g微晶纖維素46.4g微粉硅膠5.4g硬脂酸鎂2.7g包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉蒸餾水I.將苦參素粉碎過IOO目篩制成1000片10.9g61.0ml將乳糖、羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂過100目篩，備用；3.按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過18目尼龍篩制粒；4.顆粒于6(TC條件下烘干，過18目篩整粒；5.測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；6.千顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；7.用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；8.半成品檢驗(yàn)，包裝。參比制劑I:制成苦參素緩釋片1000片苦參素300g羥丙甲基纖維素K100M200g乳糖50g丙烯酸樹脂II號(hào)乙醇溶液適量硬脂酸鎂5g歐巴代17.6g85%乙醇278g制法為普通濕法制粒壓片法，將主藥、羥丙甲基纖維素K100M、乳糖粉碎后混合均勻，再用丙烯酸樹脂II號(hào)乙醇溶液作粘合劑制粒，烘干，整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，混勻后壓片。片劑除粉后用歐巴代85%乙醇溶液包衣。參比制劑n:制成苦參素緩釋片1000片300g13羥丙甲基纖維素K100M150g硬脂酸鎂4g歐巴代14.5g85%乙醇227g制法將主藥及羥丙甲基纖維素K100M粉碎后和硬脂酸鎂混合，混勻后直接壓片。片劑除粉后用歐巴代85%乙醇溶液包衣。試驗(yàn)制劑及參比制劑i、n溶出度、重量差異等各項(xiàng)檢査均符合規(guī)定。氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)品由中國藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)為110780-200405。試劑甲醇、正己烷、氯仿為色譜純，正丁醇、氫氧化鈉為分析純。6丄2儀器島津LC-10AT高效液相色譜系統(tǒng)，島津SPD-10AVPUV-VIS檢測(cè)器；N-2000雙通道色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；LDZ4-08型離心機(jī)(北京離心機(jī)廠)；CX-250超聲波清洗器(北京醫(yī)療設(shè)備廠)；HY-4調(diào)速多用振蕩器(江蘇金壇市中大儀器廠)；AX205梅特勒天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)。6.1.3色譜條件紫外檢測(cè)波長220nm;色譜柱Luan5uSilica(250mmX4.6mml.D.);流動(dòng)相甲醇-正己烷(4:1，V/V)，每100ml加25。/。氨水1.2ml;流速為2mlmin";進(jìn)樣量20iU。6丄4研究對(duì)象志愿者20名，健康男性，年齡(21.95土1.10)歲，體重(64.9土4.11)kg，試驗(yàn)前簽定書面知情同意書。所有志愿者肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢査結(jié)果正常，無急、慢性疾病及家族遺傳病史，試驗(yàn)前2周內(nèi)及試驗(yàn)期內(nèi)無用藥史并禁煙酒。6.1.5試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單劑雙交叉口服試驗(yàn)設(shè)計(jì)，30名志愿者按體重配對(duì)，隨機(jī)分為兩組。三組志愿者個(gè)人資料及實(shí)驗(yàn)室檢査數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異。志愿者編號(hào)為1-30，于試驗(yàn)前一天晚IO時(shí)后絕對(duì)禁食，試驗(yàn)當(dāng)日晨抽取空白血樣后，立即空腹口服藥物。l-10號(hào)志愿者服用試驗(yàn)制劑(T)600mg，一日服用一次，11-20號(hào)志愿者服用參比制劑I(RI)300mg，一日服用兩次，21-30號(hào)志愿者服用參比制劑n(RII)300mg，一日服用兩次，2h后進(jìn)食(標(biāo)準(zhǔn)相同)低脂肪、低蛋白早餐，連續(xù)服用一周。試驗(yàn)制劑(T)和參比制劑i(ri)、參比制劑n(Rn)于多次服藥后第2、3、4、5、6天早晨服藥前和第6天早晨服藥前和服藥后的1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、15.0、24.0h抽取肘靜脈血4ml，兩組樣品均立即移入肝素管中，3000rpm離心10min,取血漿，于-2(TC下保存。三組志愿者第二周1-10號(hào)志愿者服用參比制劑I(RI)300mg，一日服用兩次，11-20號(hào)志愿者服用參比制劑n(Rn)300mg，一日服用兩次，21-30號(hào)志愿者服用試驗(yàn)制劑(T)600mg，一日服用一次，HPLC法測(cè)定血漿中14氧化苦參堿濃度，重復(fù)上述試驗(yàn)。三組志愿者第三周后i-io號(hào)志愿者服用參比制劑n(Rn)300mg，一日服用兩次，11-20號(hào)志愿者服用試驗(yàn)制劑(T)600mg，一日服用一次，21-30號(hào)志愿者服用參比制劑I(RI)300mg，一日服用兩次，HPLC法測(cè)定血漿中氧化苦參堿濃度，重復(fù)上述試驗(yàn)。6丄6樣本處理取lml血漿，力B0.8mo1'L"高氯酸lml，渦旋振蕩lmin，3000rpm離心5min，移取上清液，加入20。/。的NaOH0.5ml，提取液氯仿-正丁醇(49:1，V/V)4ml，渦旋振蕩2min，3000rpm離心5min，移取上層按上述方法重復(fù)提取l次，合并有機(jī)相共6ml，水浴氮?dú)獯蹈?，殘?jiān)?0^l流動(dòng)相溶解，進(jìn)樣20iU。6.1.7標(biāo)準(zhǔn)曲線制備于10ml帶塞試管中加入不同濃度的氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)溶液，氮?dú)獯蹈?，再加入空白血漿lml，配制成氧化苦參堿的終濃度為0.025，0.05，0.1，0.15，0.3，0.6，1.2ug.ml"的標(biāo)準(zhǔn)系列，按"6.1.6樣本處理"方法處理，每個(gè)濃度進(jìn)樣5次。以樣品濃度X(iig'm^)對(duì)氧化苦參堿峰面積Y進(jìn)行線性回歸，得回歸方程，為Y二247.69277+23245.99612X，r=0.99961，氧化苦參堿在0.0251.2ngm"范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。6丄8精密度和回收率以空白血漿配制高、中、低(1.2，0.3，0.05yg.ml")3個(gè)不同濃度的氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)系列，按"6丄6樣本處理"項(xiàng)下操作，計(jì)算日內(nèi)、日間變異系數(shù)、相對(duì)回收率，評(píng)價(jià)方法的精密度。血漿樣品日內(nèi)RSD為(2.91±0.93)%，日間RSD為(2.19士0.47)0/。，相對(duì)回收率為(95.87±7.38)%。6丄9數(shù)據(jù)處理根據(jù)所測(cè)氧化苦參堿血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用梯形計(jì)算法，計(jì)算試驗(yàn)制劑(T)和參比制劑(R)氧化苦參堿的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和(l-2a)置區(qū)間分析，評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性。6.2結(jié)果6.2.1方法專一性取空白血漿，按"6丄6樣本處理"項(xiàng)下方法提取后進(jìn)樣分析，得空白血漿色譜圖(A);將一定濃度氧化苦參堿用流動(dòng)相溶解后進(jìn)樣，得氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖(B);將一定濃度氧化苦參堿加入空白血漿，按"6丄6樣本處理"項(xiàng)下方法提取后進(jìn)樣分析，得提取后氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)品加空白血漿色譜圖(C);取志愿者血漿樣品，按"6丄6樣本處理"項(xiàng)下提取后進(jìn)樣分析，得提取后志愿者血漿樣品色譜圖(D)，見圖6。6.2.2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算15根據(jù)所測(cè)氧化苦參堿血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，AUCss為多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后一個(gè)給藥間隔的藥時(shí)曲線下面積，采用梯形法計(jì)算；峰濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)從末次給藥后連續(xù)測(cè)得的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)直接得到，Cmin均用末次給藥后連續(xù)測(cè)得的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)直接得到，C,均用末次給藥后24h數(shù)值，其他參數(shù)按下列公式求得平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Ca^AUCs/T，T為給藥時(shí)間間隔，本試驗(yàn)為24小時(shí)；血藥濃度波動(dòng)系數(shù)DF-(Cmax—C隨)/CavX100%;相對(duì)生物利用度為根據(jù)AUCo.24h(T)/AUCo.24h(R)X100%計(jì)算。表ll試驗(yàn)制劑(T)和參比制劑I(RI)、參比制劑n(Rn)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)參數(shù)試驗(yàn)制劑(T)參比制劑I(RI)參比制劑n(Rn)ti/2(h)2,144±0.4532.066±0.4392.026±0.513t隨(h)5.275±0.7165.175±0.6545.105±0.541C隨(ngml")0.284±0.1440.370±0.1320.368±0.132Cmin("gml")0.178±0.1170.054±0.1200.055±0.056Cav(卩gm1.1)0.071±0.0520.057±0.0850.056±0.102AUCssOgm1-1h)1.698±0.2781.365±0.3891.352±0.057AUC。-24h(ng'mr1'h)1.698±0.2781.365±0.3891.352±0.057AUC"ugml"h)2.116±0.2921.500±0.2711.489±0.172DF(%)149.296±10.210554.386±6.281558.928±5.724F(%)—124.405±5.245125.601±2.4576.2.3生物等效性評(píng)價(jià)采用梯形計(jì)算法，對(duì)試驗(yàn)制劑(T)和參比制劑i(ri)、參比制劑n(Rn)氧化苦參堿主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)制劑(T)和參比制劑i(Ri)、參比制劑n(RII)多劑口服雙交叉試驗(yàn)氧化苦參堿主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著性差異(p〈0.05)，本發(fā)明緩釋片與參比制劑I(RI)的相對(duì)生物利用度為(124.405±5.245)%，與參比制劑n(RII)的相對(duì)生物利用度為(125.601±2.457)%,均明顯高于參比制劑。圖1苦參素在腸道中不同部位的吸收情況圖2處方l-7的釋放度曲線圖3處方8-12的釋放度曲線圖4處方13-17的釋放度曲線圖5本發(fā)明藥物釋藥速率曲線(6片平均值)圖6高效液相色譜圖A.空白血漿C.空白血漿+氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)B.氧化苦參堿標(biāo)準(zhǔn)品D.志愿者血漿樣品具體實(shí)施方式實(shí)施例l制成1000片，g乳糖60g10%聚維酮K30乙醇溶液60ml羥丙甲基纖維素K100M130g微晶纖維素50g微粉硅膠6.0g硬脂酸鎂3.0g包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉10.9g蒸餾水61.0ml1.按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過18目篩制粒；2.顆粒于5(TC條件下烘干，過18目篩整粒；3.測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；4.干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；5.用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；6.半成品檢驗(yàn)，包裝。實(shí)施例2，g50g60ml139.4g43.4g6.0g2.7gU,3g61.0ml乳糖10%聚維酮K30乙醇溶液羥丙甲基纖維素K100M微晶纖維素微粉硅膠制成1000片包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉蒸餾水171.按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過24目篩制粒；2.顆粒于6(TC條件下烘干，過16目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒；3.測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；4.干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；5.用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；6.半成品檢驗(yàn)，包裝。實(shí)施例3乳糖，g59g70ml130.4g40g5.8g2.0g制成1000片12g61.0ml混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，10。/。聚維酮K30乙醇溶液羥丙甲基纖維素K100M微晶纖維素微粉硅膠硬脂酸鎂包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉蒸餾水1.按處方量稱取苦參素和乳糖過16目尼龍篩制粒；2.顆粒于6(TC條件下烘干，過24目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒；3.測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；4.干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；5.用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；6.半成品檢驗(yàn)，包裝。實(shí)施例4，g54.5g60ml136.4g46.4g5.4g2.7g乳糖10%聚維酮K30乙醇溶液羥丙甲基纖維素K100M微晶纖維素微粉硅膠硬脂酸鎂制成1000片18包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉10.9g蒸餾水61.0ml1.按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過18目尼龍篩制粒；2.顆粒于6(TC條件下烘千，過18目篩整粒；3.測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；4.干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；5.用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；6.半成品檢驗(yàn)，包裝。實(shí)施例5鄉(xiāng)g54.5g50ml圃g46.4g5.0g2.7g10g61.0ml乳糖10%聚維酮K30乙醇溶液羥丙甲基纖維素K100M微晶纖維素微粉硅膠硬脂酸鎂包衣液處方胃溶型薄膜包衣粉蒸餾水制成1000片1、按處方量稱取苦參素和乳糖，混合均勻，加入粘合劑約60ml，攪拌均勻，制成適宜軟材，過20目篩制粒；2、顆粒于7(TC條件下烘干，過16目篩整粒；3、測(cè)定顆粒中苦參素的含量，確定片重；4、干顆粒中加入處方量的羥丙甲基纖維素K100M、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；5、用直徑12mm的沖模壓片；包衣，至片芯增重2%左右；6、半成品檢驗(yàn)，包裝。19權(quán)利要求1、一種苦參素緩釋片，其特征在于該緩釋片的原料配比為苦參素300重量份、乳糖50-60重量份、微晶纖維素40-50重量份、10％聚維酮K30乙醇溶液50-70體積份、羥丙甲基纖維素K100M100-140重量份、微粉硅膠5-6重量份、硬脂酸鎂2-3重量份、胃溶型薄膜包衣粉10-12重量份。2、如權(quán)利要求1所述的苦參素緩釋片，其特征在于該緩釋片的原料配比為苦參素300重量份、乳糖54.5重量份、微晶纖維素46.4重量份、10%聚維酮K30乙醇溶液60體積份、羥丙甲基纖維素K100M136.4重量份、微粉硅膠5.4重量份、硬脂酸鎂2.7重量份、胃溶型薄膜包衣粉10.9重量份。3、如權(quán)利要求1或2所述的苦參素緩釋片的制備方法，其特征在于羥丙甲基纖維素K100M是采用外加法。4、如權(quán)利要求1或2所述的苦參素緩釋片的制備方法，其特征在于苦參素緩釋片是采用濕法制粒得到的。5、如權(quán)利要求1或2所述的苦參素緩釋片的制備方法，其特征在于苦參素緩釋片用胃溶型薄膜包衣液包衣。全文摘要一種苦參素緩釋制劑，其處方組成為苦參素、乳糖、微晶纖維素、10％聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣粉；采用濕法制粒，羥丙甲基纖維素外加的方法制備，采用包薄膜衣的方法使該緩釋片的外觀更加美觀，質(zhì)量更加穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K9/28GK101584676SQ200910083140公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2009年5月5日優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日發(fā)明者洋張,張建立,曹相林,王立芹,剛蔡申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司