專利名稱：一種地諾孕素固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種地諾孕素固體制劑。
背景技術：
子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，簡稱EM)，是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織 出現(xiàn)在子宮腔被覆粘膜以外的身體其他部位所造成的一種病變。在育齡期婦女中有10% 的發(fā)病率且有明顯上升趨勢，已成為育齡期婦女最常見的疾病之一。80%的患者有明顯的 痛經(jīng)，50%合并不孕，嚴重地影響青中年婦女的健康和生活質(zhì)量。EM為性激素依賴性疾病， 體內(nèi)高孕激素水平可引起內(nèi)膜組織蛻膜樣變、萎縮；低雌激素狀態(tài)可引起內(nèi)膜萎縮。孕激素 是治療EM的經(jīng)典藥物。孕激素是一類重要的化學物質(zhì)，主要由卵巢和黃體分泌。孕激素介 導的相關作用為在雌激素作用的基礎上，使子宮內(nèi)膜繼續(xù)增厚、充血、腺體增生并分支，為 胚泡植入和支持胚胎著床、促進內(nèi)膜基底細胞分化為蛻膜瘤進行準備。目前臨床使用的第 一、二、三代孕激素大多為睪酮衍生物，此類化合物因無受體選擇性，除具有孕激素活性外， 還可與其他留體激素受體相互作用，具有雄激素、糖皮質(zhì)激素等其他輔助活性，導致不良反 應的產(chǎn)生。具有雄激素作用的孕激素可部分逆轉(zhuǎn)雌激素降低低密度脂蛋白、升高高密度脂 蛋白的作用，削弱雌激素對血管的保護作用，導致脂代謝改變、痤瘡和體重增加。而脂代謝 改變常與心血管疾病的發(fā)生率增加相關。因此，尋找專一性更強、安全性更高的新一代孕激 素，在不影響效價的同時最大程度改善口服避孕藥和HRT的安全性和耐受性已成為近年的 研究目標。理想的孕激素應在預防內(nèi)膜增生的同時不抵消雌激素對血管的保護作用。目前 國外研究開發(fā)的此類孕激素包括地諾孕素、屈螺酮以及19-去甲孕酮衍生物烯諾孕酮、諾 美孕酮和曲美孕酮。這類孕激素與孕酮受體的結(jié)合更具選擇性，與其他留體激素受體幾乎 不結(jié)合。且無雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素活性，不影響脂代謝，作用更接近于天然孕酮，被 看作是第四代孕激素。地諾孕素是一種混合型孕激素，它具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙 重性質(zhì)，并且兼具獨特的藥效學和藥動學性質(zhì)。地諾孕素已經(jīng)成功在國外上市，查閱文獻， 未有地諾孕素制劑的文獻資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本院科研人員通過長期的創(chuàng)造性的研究，根據(jù)地諾孕素物理和化 學性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在制備地諾孕素固體制劑中，地諾孕素分別與填充劑、崩解劑、潤滑劑具有的 重量比關系，按照上述重量比關系制備的固體制劑，具有很好的溶出度，說明本發(fā)明地諾孕 素固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量很優(yōu)秀。本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn)的。一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充 劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑，地諾孕素與填充劑的重量比為1 40-200，地諾孕素與崩解 劑的重量比為1 3-50，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 0.5-5。
其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量比為 1 5-30，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 0.5-2。其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為 1 25，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 1。其中地諾孕素與填充劑的重量比為1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5， 地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 1。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 其中藥用輔料填充劑包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露 醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 其中藥用輔料崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚 維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 其中藥用輔料潤滑劑包括但不限于脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。本發(fā)明所述的藥用輔料粘合劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的粘合 劑，用量為適量，本領域的技術人員可以通過上述制劑的處方，按照藥劑學常規(guī)的制粒過 程，選擇合適的粘合劑及重量。本發(fā)明所述的粘合劑包括但不限于羥丙甲纖維素50%乙醇 溶液。一、溶出度的測定1、溶出度測定方法取本發(fā)明固體制劑，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法) 測定，以0. 2%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分 鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取地諾孕素對照品約10mg，精密稱 定，置100ml量瓶中，加乙腈5ml超聲5分鐘使溶解，加溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，精密量取1ml 置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各 20 yl，照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定，記錄色譜圖，按外標法 以峰面積計算溶出量。2、不同制劑的溶出度比較方案1 本發(fā)明地諾孕素固體制劑；方案2 國外上市地諾孕素片。實驗方法按照上述溶出度測定方法進行檢測，實驗結(jié)果見表1。表1不同制劑的溶出度
組別45分鐘溶出度%方案184.02方案281.99
4
二、處方篩選及工藝研究過程1、片芯處方一地諾孕素 0. lg填充劑3. 5g崩解劑0. 3g潤滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝主藥、填充劑、崩解劑、潤滑劑分別過篩后備用；填充劑、崩解劑混合均 勻，將主藥與已混合好的粉末以等量遞加法混合均勻；再將上述已混合好粉末加入粘合劑 制粒，干燥，整粒；加入潤滑劑，混合均勻，壓片。實驗結(jié)果，見表2。表2地諾孕素片處方一相關指標考察結(jié)果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀。但依處方所制樣品片崩 解速度較慢，故未做溶出。該處方崩解劑含量少，片芯表面形成凝膠層，溶出介質(zhì)不易滲透。 根據(jù)以上分析，進行了片芯處方二的研究。2、片芯處方二
地諾孕素0. lg
填充劑20. 5g
崩解劑5. 5g
潤滑劑0. 5g
粘合劑適量
共制100片
制備工藝同處方一
實驗結(jié)果，見表3。表3地諾孕素片處方二相關指標考察結(jié)果 討論由于填充劑重量加大，雖然崩解劑的重量加大但溶出效果依然不理想。3、片芯處方三地諾孕素0. lg填充劑4. 0g崩解劑0. 3g潤滑劑0. 05g粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表4。表4地諾孕素片處方三相關指標考察結(jié)果 討論上述處方溶出度基本符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應該更進一 步研究。4、片芯處方四
地諾孕素0. lg
填充劑20. 0g
崩解劑5. 0g
潤滑劑0. 5g
粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表5。表5地諾孕素片處方四相關指標考察結(jié)果 討論上述處方溶出度基本符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應該更進一 步研究。5、片芯處方五地諾孕素0. lg填充劑6. 0g崩解劑0. 5g潤滑劑0.05g粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表6。表6地諾孕素片處方四相關指標考察結(jié)果
討論上述處方溶出度符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應該更進一步研 允。6、片芯處方六
地諾孕素0. lg
填充劑10. 0g
崩解劑3. 0g
潤滑劑0. 2g
粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表7。表7地諾孕素片處方四相關指標考察結(jié)果
討論上述處方溶出度符合要求，為了得到治療更加優(yōu)秀的產(chǎn)品，應該更進一步研允。7、片芯處方七地諾孕素0. lg填充劑7. 3g崩解劑2.5g潤滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表8。表8地諾孕素片處方四相關指標考察結(jié)果 討論上述處方溶出度符合質(zhì)量要求，上述處方可以作為處方應用8、片芯處方八地諾孕素 0. lg填充劑9. 3g崩解劑0. 5g潤滑劑0. lg粘合劑適量_共制100片制備工藝同處方一實驗結(jié)果，見表9。表9地諾孕素片處方四相關指標考察結(jié)果
9 討論上述處方溶出度符合質(zhì)量要求，上述處方可以作為處方應用。注上述實驗是多次實驗的代表性實驗。注按照上述實驗方法，針對其他固體制劑進行處方篩選，得到實驗結(jié)果與上述實 驗結(jié)果相近。實驗結(jié)論通過處方研究，我們確定地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕 素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑，地諾孕素與填充劑的重量比 為1 40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 3-50，地諾孕素與潤滑劑的重量比為 1 0.5-5;其中優(yōu)選地諾孕素與填充劑的重量比為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量 比為1 5-30，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 0.5-2。跟進一步優(yōu)選地諾孕素與填充 劑的重量比為1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 25，地諾孕素與潤滑劑的重量比 為1 1或者地諾孕素與填充劑的重量比為1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5， 地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 1。三、制備實施例實施例1地諾孕素1克，填充劑200克，崩解劑50克，潤滑劑5克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實施例2地諾孕素1克，填充劑40克，崩解劑3克，潤滑劑0. 5克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實施例3地諾孕素1克，填充劑45克，崩解劑4克，潤滑劑0. 7克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實施例4地諾孕素1克，填充劑195克，崩解劑46克，潤滑劑4. 8克，粘合劑適量。按照上 述處方制備成固體制劑。實施例5地諾孕素1克，填充劑60克，崩解劑5克，潤滑劑0. 5克，粘合劑適量。按照上述處方制備成固體制劑。實施例6
地諾孕素1克，填充劑100克，崩解劑30克，潤滑劑2克，粘合劑適量。按照上述 處方制備成固體制劑。實施例7地諾孕素1克，填充劑73克，崩解劑25克，潤滑劑1克，粘合劑適量。按照上述處 方制備成固體制劑。實施例8地諾孕素1克，填充劑93克，崩解劑5克，潤滑劑1克，粘合劑適量。按照上述處 方制備成固體制劑。上述實施例1-8中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述實施例1-8中所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑 常用的填充劑。其中藥用輔料填充劑包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預 膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。上述實施例1-8中所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑 常用的崩解劑。其中藥用輔料崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維 素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述實施例1-8中所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑 常用的潤滑劑。其中藥用輔料潤滑劑包括但不限于脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中 的一種或幾種。上述實施例1-8中所述的藥用輔料粘合劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑 常用的粘合劑，用量為適量，本領域的技術人員可以通過上述制劑的處方，按照藥劑學常規(guī) 的制粒過程，選擇合適的粘合劑及重量。本發(fā)明所述的粘合劑包括但不限于羥丙甲纖維素 50%乙醇溶液。注本發(fā)明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的 具體組合。本領域的技術人員可以對本申請發(fā)明描述的優(yōu)選方案進行各種變化和更改，這種 變化和更改可以在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍且不減小其優(yōu)點的情況下進行；因此，本發(fā)明 申請權利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限于等同方式。
權利要求
一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑，其特征在于地諾孕素與填充劑的重量比為1∶40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1∶3-50，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1∶0.5-5。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比 為1 60-100，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5-30，地諾孕素與潤滑劑的重量比為 1 0. 5-2。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比為 1 73，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 25，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 1。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種地諾孕素固體制劑，其中地諾孕素與填充劑的重量比為 1 93，地諾孕素與崩解劑的重量比為1 5，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1 1。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的一種地諾孕素固體制劑，其中固體制劑為膠囊劑、 片劑、顆粒劑或微丸劑。
6.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料填充劑為乳 糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
7.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料崩解劑為羧 甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維 素一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的一種地諾孕素固體制劑，其中藥用輔料潤滑劑為脂 酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地諾孕素固體制劑，其組成為原料藥地諾孕素和藥用輔料，藥用輔料為填充劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑，其特征在于地諾孕素與填充劑的重量比為1∶40-200，地諾孕素與崩解劑的重量比為1∶3-50，地諾孕素與潤滑劑的重量比為1∶0.5-5。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的實驗，確定地諾孕素固體制劑的處方中崩解劑、填充劑、潤滑劑的用量，本發(fā)明地諾孕素固體制劑的溶出度在45分鐘達到75％以上。
文檔編號A61K9/48GK101874806SQ20091008321
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權日2009年4月29日
發(fā)明者孫學偉, 孫德杰, 徐春霞, 金治剛, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院