專利名稱：氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到氟-18標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是 涉及到一類氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
冠心病是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。在我國，冠心病的發(fā)病率以及死 亡率均呈上升趨勢。2007年，衛(wèi)生部公布的資料顯示我國每年死于心血管疾病 的約300萬人，已成為我國城鄉(xiāng)人群的第一位死亡原因，占我國居民死亡原因的 近40%。
心肌灌注顯像用于心臟病無創(chuàng)檢查始于上世紀(jì)70年代，其巨大的診斷價(jià)值已 在世界范圍內(nèi)被廣泛接受，成為目前冠心病診斷、療效評價(jià)以及預(yù)后判斷的最重 要的影像學(xué)方法之一。心肌灌注單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(SPECT)顯像技術(shù)是當(dāng) 前臨床上用于冠心病檢測的無創(chuàng)性灌注顯像的主要方法。但是，與SPECT相比， 正電子發(fā)射斷層(PET)顯像有更高的空間和時間分辨率，可以有效降低組織衰 減，利用標(biāo)準(zhǔn)的組織衰減校正方法可以做到冠狀血流的絕對定量。另外，正電子 核素的短半衰期可有效減少靶組織周圍的輻射劑量，短半衰期也能縮短靜息和運(yùn) 動顯像間隔。常用的心肌灌注PET顯像劑包括150-H20， "N-NH3和"Rb等。但 上述顯像劑半衰期均較短，臨床應(yīng)用還受到很大的限制。而"F相對于其他正電 子核素，半衰期較長(t1/2=109.8min);具有較低的正電子能量(512keV)，對正 常組織的輻射損傷較??；其范德華半徑(1.35 A)與氫(1.2 A)相似，不會影響 標(biāo)記化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑具有重 要的現(xiàn)實(shí)意義。
心肌組織中，線粒體的重量約占30%。在絕大多數(shù)的哺乳動物組織中， 80%~90%的ATP產(chǎn)生于線粒體內(nèi)的氧化磷酸化過程。該過程由位于線粒體內(nèi)膜 中的呼吸鏈(電子傳遞鏈)完成。研究表明線粒體呼吸鏈由四種線粒體復(fù)合體 (MC-I、 II、 III、 IV)組成，其中MC-I (NADH-泛醌氧化還原酶)是該鏈的開端。MC-I是一種有40多個不同亞單位的膜結(jié)合蛋白，是電子的進(jìn)入位點(diǎn)。最近報(bào)道 的幾種PET心肌灌注顯像劑均為MC-I抑制劑類似物，如18F-FDHR, 18F-4- (1,3-二氮雜萘衍生物)，BMS-747158-02等。噠螨靈是MC-I的抑制劑之一，如何對 噠螨靈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將其轉(zhuǎn)化為可用于氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類標(biāo)記前體，并制 備氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類心肌灌注顯像劑是本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類放射化學(xué)純度高、生物性能好、初始攝取值高、制 備簡單及使用成本低，應(yīng)用在心肌灌注正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像領(lǐng)域的氟 -18標(biāo)記的新噠嗪酮類([18F]FPnOP)化合物。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 類氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類 化合物，其分子式為["F]FPnOP，其結(jié)構(gòu)通式如下
其中，n=l、 2、 3。 氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物的制備方法如下 (1)配體OTs-PnOP的合成
a. 冰浴下，將適量Mn02和糠醛分批加至適量濃鹽酸中，20-100 。C反應(yīng)1~2 h，冷卻過夜，抽濾，重結(jié)晶得到糠氯酸(DCA)。
b. 冰浴下，將適量糠氯酸、Na2C03和叔丁基肼鹽酸鹽加至適量水中，攪拌 l~3h,抽濾。將沉淀加至適量苯和冰醋酸中，10 60。C反應(yīng)3 6h，得到4，5-二 氯噠嗪酮(DCP)。
c. 將適量4-羥基苯甲酸甲酯、K2C03、 KI和PEGn(i^l 3)懸浮于適量環(huán)己 酮中，回流12-24 h，得到MB-PEGn(t^1 3)。 PEGn:當(dāng)n=l時為2-氯乙醇;當(dāng) n=2時為2-2[-氯乙氧基]乙醇；當(dāng)n=3時為2-2[-2[-氯乙氧基]乙氧基]乙醇。
d. 將適量MB-PEGn (n=l~3)、咪唑、二甲基叔丁基氯硅垸加至適量DMF中， 50~100 。C反應(yīng)1~5 h，得到MSB-PEGn (n=l 3)。
6e. 冰浴下，將適量MSB-PEGn (n=l~3)、氫化鋰鋁加至適量無水乙醚中，0~50 °C攪拌2~3 h，得到SPE-PEGn (n=l~3)。
f. 將適量4， 5-二氯噠嗪酮、碳酸銫、SPE-PEGn (11=1~3)加至適量無水DMF 中，70~100°C反應(yīng)12~24h，得到SB-PnOP (n=l~3)。
g. 將適量1 mol/L四正丁基氟化銨(TBAF)的四氫呋喃溶液和SB-PnOP (11=1~3)加至適量四氫呋喃中，10~70 °C反應(yīng)1~2 h，得到HB-PnOP (n=l~3)。
h. 將適量對甲基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、HB-PnOP (11=1~3)加至無水CH2C12中，5~60 °C反應(yīng)2~4 h，得到OTs-PnOP (n=l~3)。 其合成路線為
<formula>formula see original document page 7</formula>
(2) [19F]FPnOP (11=1~3)的合成
將適量OTs-PnOP (n-l 3)和四正丁基氟化銨(TBAF)加至適量無水乙腈中， 70~100 °C反應(yīng)20~60 min，得到[WF]FPnOP (n=l~3)。
其合成路線為(3)氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物(["F]FPnOP，『l 3)的合成 將K222、 K2C03、 "[F]F和OTs-PnOP (11=1~3)加至適量無水乙腈中，70-100 °C
反應(yīng)20~60 min，得到["F]FPnOP (n=l~3)。
其合成路線為
OTs-FkiCg*
上述所述的化學(xué)合成試劑均是市售商品，來源廣泛，容易獲得。
本發(fā)明以放射性"[F]F和OTs-PnOP (11=1~3)反應(yīng)制備得到所述的放射性氟-18 標(biāo)記的噠嗪酮類化合物(["F]FPnOP, n=l~3),是一種新型的心肌灌注顯像劑。 ["F]FPnOP(i^l 3)分子中放射性的氟-18，可用于正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像 (PET)。卩8F]FPnOP(i^l 3)的放射化學(xué)純度高、生物性能好、初始攝取值及靶 與非耙比高。與已報(bào)道的正電子心肌灌注顯像劑相比，其生物性能更佳，可以成 為一種新型的心肌灌注顯像劑在臨床上應(yīng)用推廣。
以["F]FP20P為例，其衰變校正后的放化產(chǎn)率為30~55%，放化純度>99%。
實(shí)驗(yàn)表明，[Sf]FP20P的基本的性能如下
1. ["F]FP20P在正常小鼠體內(nèi)生物分布
取20只正常昆明小白鼠，于尾靜脈注射0.1 mL [18F]FP20P (約0.296 MBq)。 于注射后2、 15、 30、 60min后斷頭處死。取出心、肝、肺、腎、肌肉、骨、血 等組織，稱量并在Y計(jì)數(shù)器中測其放射性計(jì)數(shù)。[18F]FP20P在正常小鼠中的生物 分布見表l。表1. [18F]FP20P在小鼠體內(nèi)的生物分布(％ID/g±SD, n=5)
2min15min30min60min
心41.90±4.5233.54±4.0428.07±2.1124.80±0.71
肝6.14±0.485.92±0.555.37±0.534.80±0.53
脾2.60±0.542.11±0.122.48±0.222.41±0.22
月市4.42±0.612.54±0.512.98±0.313.17±0.14
肉4.68±0.859.24±1.829.1U3.259.74±1.74
骨1.61±0.262.10±0.202.25±0.303.70±0.39
腎18.43±2.1113.02±0.8211.59±2.189.25±1.55
血1.17±0.081.22±0.291.98±0.182.13±0.14
心/肝6.835.675.245.17
心/肺9.4913.229.417.82
心/血35.7427.5314.211.62
在正常小鼠中的生物分布結(jié)果顯示，["F]FP20P在心肌中有很高的初始攝取 且有一定的滯留。注射2min后，心肌攝取值為(41.卯土4.52)。/。ID/g，注射60min 后，心肌攝取仍有(24.80士0.71)。/。ID/g。同時，["F]FP20P靶與非靶比值較高，如 2min時心肝比為6.83，心肺比為9.49，心血比為35.74。無論其在心肌攝取值， 還是耙非耙比值方面，[18F]FP20P均遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于當(dāng)前在臨床廣泛使用的心肌灌注顯 像劑99raTc-MIBI，據(jù)此我們認(rèn)為該類配合物有望發(fā)展為一類新型的心肌灌注顯像 劑。
具體實(shí)施例方式
下面以n-2時為例，通過實(shí)施例詳述本發(fā)明 一類氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物 (1)配體OTs-P20P的合成 a.糠氯酸(DCA)的合成
冰浴下，在1 L四口瓶中加入480 mL濃鹽酸。0-10。C時，分批加入80 g Mn02， 攪拌，緩慢滴加24g糠醛。室溫?cái)嚢?0min后，緩慢升溫至60。C。 60~80 。C 時，分批加入42gMn02，升溫至100。C。反應(yīng)至液體變?yōu)槌壬该魅芤汉?，繼 續(xù)反應(yīng)30min，冷卻，抽濾。沉淀用40mL乙醚溶解，過濾。濾液經(jīng)旋蒸除去溶劑，用40mL水重結(jié)晶，得到31g糠氯酸，為淺粉色片狀晶體。核磁譜圖 。HNMR, CDC13) S: 6.085 (s, 1H, HO-C-//); (13CNMR， CDC13) 5: 98.56, 123.87， 151.25,165.15。紅外譜圖(IR)/cm": vOH: 3407， vC=0: 1770， vC=C: 1638。
b. 4, 5-二氯噠嗪酮(DCP)的合成
冰浴下，將15g糠氯酸溶于150mL水中，加入4.5g無水Na2C03，攪拌至 溶液變澄清。加入10g叔丁基肼鹽酸鹽，攪拌2.5h，抽濾。沉淀用冷水洗滌后， 轉(zhuǎn)移至100 mL茄形瓶。加入50 mL苯和7 g冰醋酸，加熱至35~45°C，反應(yīng)4 h。 加入20mL水，分出苯層，分別用20mL5。/。NaOH溶液、20mL10。/。HCl溶液 和20mL水洗滌，有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，旋蒸除去大部分溶劑后靜置過夜。析 出6.9g4， 5-二氯噠嗪酮，為淺黃色針狀晶體。核磁譜圖^HNMR, CDC13)S: 1.648 (s,9H,NfC私力)，7.729 (s, lH,N=C-^)。紅外譜圖(IR)/cm": vOH:3461， vC=0: 1658。
c. MB-PEG2的合成
將1 g4-羥基苯甲酸甲酯、1.81 gK2C03禾卩0.55 gKI力口至100mL三口瓶中。 氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入20mL環(huán)己酮和1.8mL2-(2-氯乙氧基)乙醇，回流24h。冷卻至 室溫，抽濾。濾液旋蒸后，加入15mL二氯甲垸，抽濾。濾液旋蒸后經(jīng)200-300 目的硅膠柱純化，展開劑為乙醚。最后得到1.0378 g MB-PEG2，為淺黃色油狀 物。核磁譜圖(^HNMR， CDC13) S: 2.072 (s, 1H， 0//), 3.677 (t, 2H， C//2CH2OH)， 3.769 (t, 2H， CH2C柳H), 3.883 (s， 3H, OC刷，3.886 (t, 2H， phenyl-0-CH2C//2), 4.191 (t， 2H, phenyl-0-C//2), 6.934 (d， 2H, 0-; /ze";;/), 7.986 (d, 2H， CO-p/^"j/) <>紅 外譜圖.-(IR)/cm": vOH:3461,vOO: 1715, vC-O-C: 1102。
d. MSB-PEG2的合成
將1.0378 gMB陽PEG2、 0.5023 g咪唑、1.08 g 二甲基叔丁基氯硅烷和10 mL 無水DMF加至50mL三口瓶中，80。C油浴反應(yīng)4h。反應(yīng)液用20mL乙酸乙酯 稀釋后抽濾。濾液轉(zhuǎn)移至100mL分液漏斗，分別用20mL水洗5次，用20mL 飽和NaHC03溶液洗2次。有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥后。抽濾，旋蒸濾液得到1.0732 g MSB-PEG2，為淺黃色油狀物。核磁譜圖。HNMR， CDC13) 5: 0.000 (s, 6H, OSifC勒)，0.824 (s, 9H， SiCYC勒)，3.567 (t, 2H, C//2CH2OSi), 3.726 (t, 2H, CH2O/20Si), 3.813 (s, 3H, OC刷，3.815 (t, 2H, phenyl-0-CH2C7/2), 4.099 (t, 2H,phenyl-0-C//2), 6.862 (d, 2H, 0隱/^e"y/)， 7.911 (d， 2H, CO-/ / e"j;/)。紅外譜圖 (IR)/cm": vC=0: 1723， v =C-0-C: 1250, vC-O-C: 1087。
e. SPE-PEG2的合成
將0.28 g LiAlH4加至50 mL三口瓶中，冰浴30 min。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入8 mL 無水乙醚。將1.0732 g MBS-PEG2溶于7 mL無水乙醚中，緩慢滴加至反應(yīng)瓶中， 反應(yīng)2h。撤去冰浴，室溫反應(yīng)2h后，緩慢滴加乙醇和水，至無氣體產(chǎn)生。抽 濾，旋蒸濾液得到0.38 g SPE-PEG，為淺黃色油狀物。核磁譜圖ChNMR， CDC13) S: 0細(xì)(s, 6H， OSi,力)，0.815 (s, 9H, SiCYC勒)，3.580 (t, 2H, O/2CH20Si), 3.672 (t， 2H， CH2C/f2OSi)， 3.775 (t, 2H， phenyl-0-CH2Ci/2)， 4.046 (t， 2H, phenyl-0-O/2CH2), 4.466 (s, 2H, C/f2-0-C=C-Cl), 6.807 (d, 2H, 0-; —/)， 7.211 (d, 2H, CO-; /7考/)。
f. SB-P20P的合成
將0.38 g SPE-PEG2、 0.93 g DCP、 1.37 g Cs2COj 10 mL無水DMF加至 50mL茄形瓶中，68。C油浴反應(yīng)12h。反應(yīng)液冷卻至室溫，用20mL乙酸乙酯 稀釋后抽濾。濾液轉(zhuǎn)移至100 mL分液漏斗，分別用25 mL水洗5次。有機(jī)相經(jīng) MgS04干燥，抽濾后旋蒸濾液，經(jīng)200-300目的硅膠柱純化，展開劑為正己垸 乙酸乙酯=3:1。最后得到0.552 gSB-P20P，為淺黃色袖狀物。核磁譜圖(iHNMR, CDC13) S: 0.000 (s, 6H, OSifC&力)，0.824 (s, 9H, SiCfC樂力)，1.558 (s， 9H, NfCi^力), 3.566 (t， 2H, Cif2CH2OSi)， 3.727 (t, 2H， CH2Ci/2OSi)， 3.802 (t， 2H, phenyl-0-CH2C//2), 4.057 (t, 2H, phenyl-OC//2CH2), 5.177 (s, 2H, C//2-0-C=C-Cl), 6.876 (d, 2H, , 7.255 (d, 2H, CO-; /z—, 7.663 (s, 1H, N=C-//)。紅外譜
圖(IR)/cm": vC=0: 1649。
g. HB-P20P的合成
將0.552 g SB-P20P、 3mLlmol/L四正丁基氟化銨(TBAF)的四氫呋喃溶液 和3 mL無水THF加至25 mL茄形瓶中，攪拌2 h。反應(yīng)液用20 mL乙酸乙酯稀 釋后，轉(zhuǎn)移至100 mL分液漏斗中，用20mL水洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥， 抽濾后旋蒸濾液，經(jīng)200-300目的硅膠柱純化，展開劑為二氯甲烷甲醇=7: 1。 最后得到0.361 gHB-P20P，為黃色油狀物。核磁譜圖('HNMR, CDC13) 5: 1.532 (s, 9H, NfU勒)，3.586 (t, 2H, CftCH2OH), 3.678 (t, 2H, CH2C//2OH), 3.785 (t, 2H, phenyl-0-CH2O/2)， 4.059 (t, 2H, phenyl-OCi/2CH2), 5.153 (s, 2H, C//2-0-C=C-Cl),
116.857 (d， 2H, 0-; /ze"_y/)， 7.240 (d， 2H, CO-;j/^"_y/), 7.636 (s, 1H， N=C-/^)。 紅外譜 圖(IR)/cm": vOH: 3239 (O國H), vC=0: 1643,產(chǎn)C-O-C: 1251, vC-O-C: 1137。 h. OTs-P20P的合成
將0.361 g HB-P2OP、0.252 g對甲基苯磺酰氯、0.167 g 4-二甲氨基吡淀、0.175 g二異丙基乙胺和3mL無水二氯甲烷加至25mL茄形瓶中，攪拌2h。反應(yīng)液用 20 mL乙酸乙酯稀釋后，轉(zhuǎn)移至100 mL分液漏斗中，分別用20 mL 0.1 M HC1 和20mL水洗。有機(jī)相用MgSOt干燥，抽濾后旋蒸濾液，經(jīng)200-300目的硅膠 柱純化，展開劑為二氯甲烷甲醇二100: 1。最后得到OTs-P20P，為棕色油狀 物。核磁譜圖(!HNMR, CDC13) 5: 1.558 (s， 9H, NfC//A), 2.341 (s, 3H， phenyl偶)，3.695 (t, 2H, C//2CH2OS), 3.729 (t, 2H, CH2CftOS), 3.990 (t， 2H， phenyl-0-CH2O/2), 4.122 (t, 2H, phenyl-OCi/2CH2)， 5.180 (s, 2H, C7/2-0-C=C-Cl), 6.850 (d， 2H, 0-/^e"X), 7.235 (d, 2H, CO國； /ze"y/), 7.265 (d， 2H，/ Ae"_y/-CH3), 7.666 (s, 1H, NK:-印，7.723 (d, 2H，/ /^";;/-803)。紅外譜圖(IR)/cm": vC=0: 1652， 產(chǎn)C陽O陽C: 1249, vC-O-C: 1092。質(zhì)譜C26H31C1FN207S:計(jì)算值.-550.1;實(shí)際 值551.2。
(2) [19F]FP20P的合成
將1 mL 1 mol/L四正丁基氟化銨的THF溶液加至25 mL茄形瓶中，110 °C 氮?dú)獯蹈?。加入lmL無水乙腈蒸發(fā)至干，重復(fù)三次。將251mgOTs-P20P溶于 3mL無水乙腈，加至反應(yīng)瓶中，回流40min。反應(yīng)液經(jīng)旋蒸除去溶劑后，用15 mL 二氯甲烷溶解，并轉(zhuǎn)移至100 mL分液漏斗，用20 mL水洗滌。有機(jī)相用MgS04 干燥，抽濾后旋蒸濾液，經(jīng)200-300目的硅膠柱純化，展開劑為二氯甲垸甲醇 =100: 1。最后得到[^F]FP20P，為棕色固體。核磁譜圖^HNMR, CDC13) S: 1.559 (s, 9H, N(C/^力)，3.759 (dt, 2H， C7/2CH2OF), 3.835 (t， 2H, phenyl-0-CH2C7/2), 4.092 (t， 2H， phenyl-0O/2CH2), 4.534 (dt, 2H, C//2CH2OF)， 5.179 (s, 2H, C//2-0-C=C-Cl), 6.883 (d, 2H， 0國/7te"X), 7.262 (d， 2H, CO-; / e"少/), 7.659 (s， 1H, N=C-//); (19FNMR, CDC13) 5: -222.86。紅外譜圖(IR)/cm-1: vC=0: 1641, v=C-0-C: 1242， vC-O-C: 1091。質(zhì)譜C19H24C1FN204:計(jì)算值398.1;實(shí)際值399.1。
(3) 氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物(["F]FP20P)的合成
將1.5 mL含有6 mg K2CO^n 11 mg K2.2.2的。8F]r溶液加至10 mL反應(yīng)瓶中，120 °C氮?dú)獯蹈?，加?.5 mL無水乙腈蒸發(fā)至干，重復(fù)三次。將2 mg OTs-P20P 溶于lmL無水乙腈，加至反應(yīng)瓶中，90。C插針頭反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后冷 卻至室溫，用水稀釋至10 mL，充分混合后用10 mL注射器加入Sep-Pak C18 Plus 柱，用10mL水淋洗。氮?dú)獯蹈芍雍螅?mL二氯甲烷淋洗至另一反應(yīng)瓶中，
測定產(chǎn)物放射性活度。
60 。C氮?dú)獯蹈缮鲜龇磻?yīng)瓶中的二氯甲垸，用0.5 mL乙腈溶解后注入C-18 反相半制備柱(10x250 mm, Venusil MP-C18, Agela Technologies Inc.)。收集保留 時間為21.5-22.5 min的組分，即為["F]FP20P。 HPLC條件為A相為水，B相 為乙腈；淋洗梯度為0 5min: 95% A， 5.01~8 min: 95%~60%A， 8.01 25 mim 60%~10%A， 25.01 40min: 10% A;流速5 mL/min。
通過RP-HPLC鑒定，[18F]FP20P的保留時間為22.0 min，放射化學(xué)純度大 于95%。穩(wěn)定參考化合物[^F]FP20P在相同條件下的保留時間為21.9 min。
權(quán)利要求
1.一類氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物，其分子式為[18F]FPnOP，其結(jié)構(gòu)通式如下其中，n＝1、2、3。
2.制備一類氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物的制備方法，其制備步驟如下A.配體OTs-PnOP的合成a. 冰浴下，將適量Mn02和糠醛分批加至適量濃鹽酸中，20~100 。C反應(yīng)1~2h，冷卻過夜，抽濾，重結(jié)晶得到糠氯酸；b. 冰浴下，將適量糠氯酸、Na2C03和叔丁基肼鹽酸鹽加至適量水中，攪拌1~3 h，抽濾。將沉淀加至適量苯和冰醋酸中，10~60 。C反應(yīng)3~6 h，得到4, 5-二氯噠嗪酮；c. 將適量4-羥基苯甲酸甲酯、K2C03、 KI和PEGn懸浮于適量環(huán)己酮中，回流12-24 h，得到MB-PEGn; PEGn:當(dāng)n=l時為2-氯乙醇;當(dāng)n=2時為2-[2-氯乙氧基乙]醇；當(dāng)n=3時為2-2[-2[-氯乙氧基]乙氧基]乙醇；d. 將適量MB-PEGn 、咪唑、二甲基叔丁基氯硅烷加至適量DMF中，50-100。C反應(yīng)1~5 h，得到MSB-PEGn;e. 冰浴下，將適量MSB-PEGn、氫化鋰鋁加至適量無水乙醚中，0 50 。C攪拌2 3h，得到SPE-PEGn;f. 將適量4，5-二氯噠嗪酮、碳酸銫、SPE-PEGn加至適量無水DMF中，70~100。C反應(yīng)12 24 h，得到SB-PnOP;g. 將適量lmol/L四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液和SB-PnOP加至適量四氫呋喃中，10~70 。C反應(yīng)1~2 h，得到HB-PnOP;h. 將適量對甲基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、HB-PnOP加至無水CH2Cl2中，5~60 °C反應(yīng)2~4 h，得到OTs-PnOP;其合成路線為:<formula>formula see original document page 3</formula>B. [19F]FPnOP的合成將適量OTs-PnOP和四正丁基氟化銨加至適量無水乙腈中，70~100 °C反應(yīng)20~60 min，得到["F]FPnOP。其合成路線為<formula>formula see original document page 3</formula>C.氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物["F]FPnOP的合成將K222、 K2C03、 "[F]F和OTs-PnOP加至適量無水乙腈中，70-100 。C反應(yīng)20~60min，得至'J卩8F]FPnOP。其合成路線為
3. 如權(quán)利要求2所述的氟-18標(biāo)記的噠嗪酮類化合物的制備方法，其特征在于各步驟所述分子表達(dá)式OTs-PnOP、 PEGn、 SB-PnOP、 HB-PnOP、 [19F]FPnOP和["F]FPnOP中所涉及的下標(biāo)『1、 2、 3。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的一類氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物及制備方法，其特征在于所述氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物作為心肌灌注顯像劑應(yīng)用在放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物及制備方法和應(yīng)用，分子通式為[¹⁸F]FPnOP，式中n＝1，2，3。通過對配體OTs-PnOP的工藝合成，最終合成得到放射性氟-18標(biāo)記噠嗪酮類化合物[¹⁸F]FPnOP以及穩(wěn)定的參考化合物[¹⁹F]FPnOP，其中穩(wěn)定參考化合物用于確證放射性標(biāo)記化合物的結(jié)構(gòu)。該類化合物放射化學(xué)純度高、生物性能好、初始攝取值高、制備簡單、使用成本低，作為一種新型氟-18標(biāo)記的心肌灌注顯像劑應(yīng)用在放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中。
文檔編號A61K51/02GK101555232SQ20091008455
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者唐志剛, 張俊波, 張現(xiàn)忠, 景慧慧, 楊文江, 牟甜甜, 王學(xué)斌, 潔 陸 申請人:北京師范大學(xué);北京師宏藥物研制中心