專利名稱：：一種獸用氟苯尼考肺靶向微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸用制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及氟苯尼考肺耙向微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氟苯尼考(FIorfenicol)是動(dòng)物專用抗菌藥物，用于治療呼吸系統(tǒng)的細(xì)菌感染。其普通的制劑如注射液、粉劑等，用藥后藥物在血液及組織中均勻分布，沒(méi)有靶向性，且藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，要與蛋白結(jié)合，經(jīng)受多種酶、組織、器官的代謝和排泄等，因此只有少量藥物才能到達(dá)靶部位。如果要提高靶區(qū)的藥物濃度，就必須增加劑量，這不僅造成藥物的浪費(fèi)，增大了藥物的毒副作用和藥物在動(dòng)物體內(nèi)的殘留，而且也增加了產(chǎn)生耐藥性的可能性。氟苯尼考肺靶向微球是一種用于治療畜禽肺部感染的髙效耙向新制劑，具有靶向、高效、長(zhǎng)效、低毒等顯著優(yōu)勢(shì)，代表了獸用制劑的新高度。肺耙向制劑給藥后能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到肺部組織，使治療藥物在肺部濃集超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高；同時(shí)可減少藥物的用量，降低藥物不良反應(yīng)，而且便于控制給藥的速度和方式，達(dá)到高效低毒的治療效果。另外，由于靶向制劑提高了抗菌效率，因此有可能降低細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性的可能，這對(duì)于獸醫(yī)臨床更有效的使用抗菌藥是很有意義的。但是普通的氟苯尼考明膠微球靜脈注射后，易被免疫系統(tǒng)攝取，使這部分藥物不能再被肺部截取，進(jìn)而影響了藥物的肺靶向性。微球被免疫系統(tǒng)的攝取也是影響微球靶向性的最重要的因素之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種獸用高效治療肺部細(xì)菌感染的氟苯尼考肺耙向微球。該發(fā)明將氟苯尼考制成肺靶向制劑提高了肺部組織的藥物濃度，解決了此類藥物普通制劑療效不顯著，毒副作用大等問(wèn)題，使藥效更顯著；以明膠和聚乙二醇為混合載體，可以避免氟苯尼考微球靜注后被免疫系統(tǒng)吸收，從而提髙其肺部的靶向性，保證藥物主要集中于肺部，增加了肺部組織的藥物濃度，提高了藥效；提高了微球的載藥量，進(jìn)一步保證了產(chǎn)品的質(zhì)量與療效。本發(fā)明為獸醫(yī)臨床使用氟苯尼考治療畜禽疾病提供了高效的、具有靶向性的新型藥物制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供該獸用氟苯尼考肺靶向微球的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于以氟苯尼考為主要成分，以明膠和聚乙二醇為載體。其中，氟苯尼考與載體的重量比為20:ii:io。進(jìn)一步，氟苯尼考與載體的重量比優(yōu)選范圍為5:ii:2。本發(fā)明中，明膠與聚乙二醇的重量比為so:ii:30。進(jìn)一步，明膠與聚乙二醇的重量比優(yōu)選范圍為15:ii:5。其中，所述的聚乙二醇的分子量范圍為20010000。本發(fā)明所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球的粒徑范圍為530lim。本發(fā)明還提供了該獸用氟苯尼考肺靶向微球的制備方法，其特征在于步驟如下(1)在充分溶脹的明膠溶液中，加入聚乙二醇，溶解，加入氟苯尼考，攪拌混勻，在55'C—65'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤(pán)-80、吐溫-80和液體石蠟的容器中，在55'C—65'C水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速冷卻，以細(xì)流狀加入甲醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢瑁闉V；(4)用異丙醇一乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。本發(fā)明的獸用氟苯尼考肺靶向微球不同于現(xiàn)有的微球，制備中是以明膠和聚乙二醇為混合載體，從而避免了藥物被機(jī)體的免疫系統(tǒng)攝取，保證藥物主要集中于肺部，增加了肺部組織的藥物濃度，提高其肺部的靶向性，進(jìn)而提高藥效。同時(shí)，本發(fā)明所用的混合載體還提高了微球的載藥量，進(jìn)一步保證了產(chǎn)品的質(zhì)量與療效。本發(fā)明為獸醫(yī)臨床使用氟苯尼考治療畜禽疾病提供了真正髙效、具有靶向性的新型藥物制劑。通過(guò)下列實(shí)施例將更具體的說(shuō)明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是為了說(shuō)明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1工藝(1)取10。/。明膠溶液10mL，加入聚乙二醇-4000(K5g,溶解，加入氟苯尼考lg，攪拌溶解，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL,攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；U)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟,真空干燥，即得。實(shí)施例2工藝(1)取20o/。明膠溶液10mL,加入聚乙二醇-2000.04g，溶解，加入氟苯尼考O.lg，攪拌溶解，在55'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在55'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL,攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)施例3工藝(1)取5。/o明膠溶液lmL，加入聚乙二醇-20001.5g，溶解，加入氟苯尼考0.4g,攪拌溶解，在6(TC水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟,真空干燥，即得。實(shí)施例4工藝(1)取15。/。明膠溶液10mL，加入聚乙二醇-400O.lg，溶解，加入氟苯尼考0,2g，攪拌溶解，在65'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在65'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為lOOOr/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)施例5工藝(1)取10。/。明膠溶液lmL，加入聚乙二醇-60000.5g，溶解，加入氟苯尼考L2g，攪拌溶解，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛lOmL,攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)施例6工藝(1)取10。/。明膠溶液lmL，加入聚乙二醇-8000O.lg，溶解，加入氟苯尼考2g，攪拌溶解，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟,真空干燥，即得。實(shí)施例7工藝(1)取10。/。明膠溶液10mL，加入聚乙二醇-8000.2g，溶解，加入氟苯尼考(K5g，攪拌溶解，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)驗(yàn)例1按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考微球載藥量的測(cè)定對(duì)照藥物的制備(1)取15%明膠溶液lOmL,加入氟苯尼考lg，混勻，在6(TC水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0.3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醉脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考肺靶向微球載藥量結(jié)果見(jiàn)表1表1按照實(shí)施例1制備氟苯尼考肺靶向微球載藥量測(cè)定結(jié)果載藥量(％)按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考微球35.4%對(duì)照藥物22.8%實(shí)驗(yàn)例2按照實(shí)施例7制備的氟苯尼考微球載藥量的測(cè)定對(duì)照藥物的制備(1)取15%明膠溶液10mL，加入氟苯尼考lg,混勻，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有0,3g司盤(pán)-80、0.3g吐溫-80和50mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛10mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照實(shí)施例7制備的氟苯尼考肺靶向微球載藥量結(jié)果見(jiàn)表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例3按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考微球的肺靶向性考察對(duì)照藥物1的制備(1)取10。/o明膠溶液10mL，加入氟苯尼考2g，攪拌混勻，在60'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有2mL司盤(pán)-8和60mL液體石蠟的容器中，在60'C水浴中快速攪拌15分鐘至乳白色，轉(zhuǎn)速為1500r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入甲醛5mL，攪拌交聯(lián)固化l小時(shí)，用異丙醇脫水?dāng)嚢鑜小時(shí)，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。對(duì)照藥物2為市售普通氟苯尼考注射液。實(shí)驗(yàn)方法1、取健康小鼠90只，隨機(jī)分成三組。實(shí)驗(yàn)前禁食一夜，分別靜脈注射按照實(shí)施例1方法制備的藥物、對(duì)照藥物1和對(duì)照藥物2，劑量為每公斤體重10mg氟苯尼考。于注射0.5、1、2、4、8、12、24、48小時(shí)，每組隨機(jī)選取3只小鼠眼眶取血0.51111，離心分離血漿。斷頭處死小鼠，剖腹，取出肺，用生理鹽水漂洗殘留血，濾紙吸干水分，精密稱量組織重量，制備成0.5g/ml的肺組織勻槳，用高效液相色譜法檢測(cè)氟苯尼考含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考微球肺靶向性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3表3按照實(shí)施例1制備的氟苯尼考微球肺耙向性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1、一種獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于以氟苯尼考為主要成分，以明膠和聚乙二醇為載體。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于氟苯尼考與載體的重量比為20:ii:io。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于氟苯尼考與載體的重量比優(yōu)選范圍為5:ii:2。4、根據(jù)權(quán)利要求i所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于明膠與聚乙二醇的重量比為so:ii:30。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于明膠與聚乙二醇的重量比優(yōu)選范圍為15:ii:5。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于加入的聚乙二醇的分子量范圍為20010000。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球，其特征在于氟苯尼考肺耙向微球的粒徑范圍為530lim。8、如權(quán)利要求1一7任一項(xiàng)所述的獸用氟苯尼考肺靶向微球的制備方法，其特征在于步驟如下(1)在充分溶脹的明膠溶液中，加入聚乙二醇，溶解，加入氟苯尼考，攪拌混勻，在55'C—65'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤(pán)-80、吐溫-80和液體石蠟的容器中，在55'C一65'C水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速冷卻，以細(xì)流狀加入甲醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢?，抽濾；(4)用異丙醇一乙醚洗滌，至洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用治療肺部感染的氟苯尼考肺靶向微球及其制備方法，屬于獸用制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明的獸用氟苯尼考肺靶向微球以氟苯尼考為主要成分，以明膠和聚乙二醇為載體。本發(fā)明方法制備的微球可以減少微球靜注后被免疫系統(tǒng)吸收，可提高肺部對(duì)微球的截取率，從而保證微球的肺靶向性。本發(fā)明的氟苯尼考肺靶向微球解決了此類藥物普通制劑療效不顯著，毒副作用大等問(wèn)題，提高了微球的載藥量，保證藥物主要集中于肺部，增加了肺部組織的藥物濃度，使藥效更顯著，提高了藥效。本發(fā)明為獸醫(yī)臨床使用氟苯尼考治療畜禽疾病提供了真正高效的、具有靶向性的新型藥物制劑。文檔編號(hào)A61K47/42GK101548955SQ20091008490公開(kāi)日2009年10月7日申請(qǐng)日期2009年5月27日優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日發(fā)明者馮華兵,瀾劉,周德剛,張俊儒,楊秀玉,王海良,玲田,秦玉明,云莫,冰葛,葛代興,鄧?yán)?郭致君,黃建茹申請(qǐng)人:北京大北農(nóng)動(dòng)物保健科技有限責(zé)任公司;北京大北農(nóng)科技集團(tuán)股份有限公司;韶山大北農(nóng)動(dòng)物藥業(yè)有限公司