專利名稱：具有協(xié)同降壓作用的氨氯地平煙酸鹽及其與他汀類藥物的治療組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應用， 以及包含該新型公共鹽的組合物，包括1)氨氯地平煙酸鹽；2)他汀類降脂藥物或其可藥 用鹽的藥物組合物的應用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛、動脈粥樣硬 化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)，改 善現(xiàn)有同類藥物藥理效能。
背景技術：
氨氯地平及相關的二氫吡啶化合物公開于美國專利4，572，909，該文在此引作參 考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4，879，303，該文在此引作參考，公 開了氨氯地平磺酸鹽(也稱作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸鹽目前以“Norvasc”商品名 出售。氨氯地平磺酸鹽和氨氯地平及其它可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥和抗局部缺血 藥。中國專利申請00，124，812公開了煙酸氨氯地平，該文在此引作參考。煙酸又名維生素B3，為具有C5H4NCO2H分子式的有機化合物。煙酸為吡啶的衍生 物，是無色的可溶于水的固體，特征在于在吡啶3位具有一個羧酸。煙酸在體內轉變?yōu)闊燉?胺，兩者具有相同的維生素功能。煙酸為NADK、NAD及NADP的前體，后者在活細胞中起基本 的代謝作用，DNA修復及在腎上腺產(chǎn)生留體激素。煙酸物理化學性質穩(wěn)定，在酸、堿、氧、光 或加熱條件下不易破壞。苯磺酸氨氯地平當前的商品名為絡活喜。中國專利申請00，124，812公開了氨氯 地平煙酸鹽(也稱作煙酸氨氯地平)，該文在此弓I作參考。煙酸氨氯地平與煙酸一樣具有優(yōu) 異的的穩(wěn)定性。與苯磺酸氨氯地平相比，煙酸氨氯地平具有改善的光穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性，以 及更優(yōu)的物理化學性質，如溶解度。他汀類藥物是預防高膽固醇血癥及相關疾病的突破，高膽固醇血癥據(jù)認為是動脈 粥樣硬化的主要風險因素之一，常引起心血管、腦血管及周圍血管疾病。他汀類抑制膽固醇 的體內合成，引起血中膽固醇的水平減低，據(jù)信降低動脈粥樣硬化及其繼發(fā)疾病的風險。他 汀類調脂藥是近年全球最為熱銷的類別，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都進入單品種銷 售額領先前20位排名表，特別是阿托伐他汀在全球每年已有6000萬以上的患者在服用，阿 托伐他汀鈣(立普妥)2006年更是高達129億美元，是世界上最暢銷的藥物。有證據(jù)表明，鈣通道阻斷劑與降脂藥(例如，HMGCOA還原酶抑制劑)，特別是 普伐他汀聯(lián)合協(xié)同治療的證據(jù)(Jukema et al.，Circulation，1995 (Suppl. 1)，1-197)。 W09911259，其在此引入作為參考，公開了氨氯地平或其可藥用酸鹽與阿托伐他汀或其可藥 用鹽的藥物聯(lián)用，包括聯(lián)用藥物的藥盒及使用其治療罹患心絞痛，動脈粥樣硬化，合并性 高血壓和高脂血癥的患者和治療主要癥狀是心臟，危險癥狀的患者(包括人類)。此外， W003011283，其在此引入作為參考，公開了包括兩種組分的組合物a) —種組分包含阿托 伐他汀鈣或其可藥用鹽及載體的顆粒；b)另一組分包含氨氯地平或或其可藥用鹽及載體
3的顆粒，其中兩種組分結合形成所述的最終固體制劑組合物，以及組合物的制備方法，包含 這些組合物的藥盒及治療心絞痛，動脈粥樣硬化，合并性高血壓和高脂血癥的患者和/或 高膽固醇血癥及心臟危險癥狀的患者(包括人類)的方法。苯磺酸氨氯地平(Norvasc， Pfizer公司)和阿托伐他汀鈣(Lipitor，Pfizer公司)聯(lián)用治療是第一個雙重療效的復 方，同時治療高血壓和/或心絞痛及血脂疾病，每天給藥一次，具有多種劑量組合供選擇。 氨氯地平/阿托伐他汀保持了其母藥的安全性及效果，然而簡化了這些疾病的治療方案， 可視為多效藥(Polypill)的初級版。

發(fā)明內容
發(fā)明人通過深入藥理研究，發(fā)現(xiàn)了氨氯地平煙酸公共鹽降血壓的效能高于現(xiàn)有的 氨氯地平鹽，進而發(fā)現(xiàn)，與該公共鹽組成的降壓降脂復方的降壓效能優(yōu)于相應的原研復方。因而，本發(fā)明的第一方面提供了氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的 藥物中的應用。本發(fā)明的第二方面提供了氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓、降脂效果的 藥物中的應用。所述的降脂藥物指他汀類化合物，優(yōu)選洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他 汀、匹伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽，特別優(yōu)選阿托伐他汀及其鈣鹽、氟伐 他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀。本發(fā)明的第三方面涉及制備上述降壓降脂組合物的方法，包括1、堿化試劑法制備組合物，包括[A]他汀類化合物或其鹽顆粒化[B]最后的配制。2、包合法制備組合物，包括[A]包合物的制備[B]最后的配置。3、微囊化法制備組合物，包括[A]微囊的制備[B]最后的配置。此處所述的組合物可自身施用于患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或賦 形劑混合成藥學組合物中用于聯(lián)合治療。本申請的化合物的制劑和施用的技術可見于 “Remington' s pharmaceuticals, Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內施用，或者，可以局部而不是全 身的方式施用化合物，例如，以儲庫型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標藥物遞送系統(tǒng)施 用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質體形式。器官將以脂質體作為目標并進行選擇 性吸收?？梢砸阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學組合物，例如，通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成 錠、研磨、乳化、包囊或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種 生理學上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I域任何合適的熟知技術、載體和賦形 劑，如上述Remington' s藥學中所述的。對于口服施用，可通過將活性化合物與本領域熟知的可藥用載體組合容易地制成 組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、 膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W制劑可通過將一或多 種固體賦形劑與本發(fā)明藥學組合物混合獲得，任選在需要時加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混 合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。為此目的，可用濃縮的糖溶液，其可任選 包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦及合適的 有機溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蝈V劑包衣中以識別或定性不同活性化 合物劑量的組合?？煽诜褂玫乃帉W制劑包括由明膠制成的插接式膠囊和由明膠制成的密封軟膠 囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘 合劑，如淀粉和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，可將活 性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入 穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿獮檫m于口服施用的劑型。對于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式。化合物還可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基 質，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲庫型制劑。這些長效制劑可通過植入，例如，皮 下或肌內。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離 子交換樹脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細分散固體，它是在和細分散活性成分的混合物中?；蛘?，可使用疏水藥學化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質體和乳劑為遞送疏水藥物的 介質或載體的眾所周知的實例。也可使用某些有機溶劑，如二甲基亞砜，盡管通常具有更大 的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物，如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透 性基質。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領域技術人員所熟知。依賴于其化學性質，持 續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達100多天。依賴于治療試劑的化學性質和生物穩(wěn)定 性，可使用穩(wěn)定蛋白的其它策略。用于本發(fā)明藥學組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽?？伤幱名}可 以許多的酸形成，這些酸包括，但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸 等。鹽在水性或其它質子性溶劑中的溶解性趨于大于相應的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以 實現(xiàn)其預期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預防、減輕或改善疾病癥狀或延長治 療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領域技術人員的能力范圍之內，尤其是 根據(jù)此處提供的詳細公開。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包 裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑 量形式其本身可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者它可以是適當數(shù)目的包裝形式。煙酸氨氯地平的量為0. I-IOOmg,優(yōu)選l_25mg，更優(yōu)選2. 5-lOmg。
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所述的“他汀類”化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他 汀或其可藥用鹽，優(yōu)選阿托伐他汀及其鈣鹽。“他汀類”化合物的量為0. 1-lOOOmg，優(yōu)選 l-200mg，更優(yōu)選2. 5-100mg，例如阿托伐他汀鈣鹽的量為0. 1-lOOOmg，優(yōu)選1-lOOmg，更優(yōu) 選5-80mg。可藥用載體或稀釋劑如上述或如Remington' s藥學中所述。所屬領域普通技術人員能夠視對象的物種、年齡和個體情況以及給藥方式獲得預 期療效所必需的活性成分的劑量。在通常情況中，在口服給藥的情況中，是對于體重約70kg 的患者而言，煙酸氨氯地平口服的大致日劑量為_25mg，優(yōu)選2. 5-10mg。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對哺乳動物，哺乳動物可選自小鼠、大 鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長類，如猴、猩猩及猿和人，特別是對人治療，心絞 痛，動脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。此外，因為這些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關， 這些組合和方法憑借它們作為抗心絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風險處理中是有用的。這里使用的術語“心臟危險”意思是患者遭受不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞、心 搏停止、心臟衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險等式計算心臟危險。術語 “心臟危險管理”意思是未來不利的心臟癥狀的危險實質上被減少。說明書和權利要求書中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對體 重平均是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技 術人員能容易地確定體重在65kg-70kg之外的受試者需要的劑量。說明書和權利要求書中 提到的所有的劑量是日劑量。例如，本領域技術人員認識到在本發(fā)明中可以使用阿托伐他 汀鈣的游離堿形式或者其它鹽形式。下面的非限制性實施例詳細說明本發(fā)明的藥物組合物的應用。 實施例實施例1阿托伐他汀鈣/煙酸氨氯地平片與阿托伐他汀鈣/苯磺酸氨氯地平片的 降血壓藥理效果的對比實驗1實驗目的本實驗對比研究了煙酸氨氯地平(5mg，以氨氯地平堿計，下同)/阿托伐他汀鈣 (SOmg)與苯磺酸氨氯地平(5mg)/阿托伐他汀鈣(SOmg)對自發(fā)性高血壓高血脂大鼠的血壓影響。材料 煙酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平購自hammer pharmceutical S. P. A(批號AB034K00)，阿托伐他汀鈣為市售，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣復方為根 據(jù)背景技術中提及的專利中涉及的方法制備。SHR雌雄兼用，體重250 280g，由軍事醫(yī)學 科學院動物實驗中心提供。RBP20型大鼠血壓計(中日友好臨床醫(yī)學研究所)。2實驗設計及過程取經(jīng)篩選合格的SHR 30只，隨機分為3組，即空白對照組、煙酸氨氯地平/阿托伐 他汀鈣組、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣組，每組10只。給藥前一天，用RBP20型大鼠血 壓計測量血壓，作為藥前數(shù)值。每天以1/10片的劑量強度灌胃一次，空白對照組每天以等 容積生理鹽水灌胃一次，連續(xù)灌胃17d。各組動物分別于藥后1、3、5、7、9、11、13、15和17d， 在給藥后Ih用RBP20型大鼠血壓計測量清醒大鼠血壓。于停藥后第8天再測量一次血壓和心率，最后進行統(tǒng)計學處理。3 結果對大鼠灌胃煙酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣后，第 一天血壓即迅速下降，此后血壓一直保持比較穩(wěn)定的狀態(tài)，煙酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣 組自第13d起又達高峰，而苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣組保持穩(wěn)定。三個對比組相比， 給藥后煙酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣降血壓的效果最好(P < 0. 05)，停藥1周后，25d時血 壓恢復正常。結果見表1。表1煙酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣對SHR血壓的影響的對比研究(χ士 s，p/kPa)
權利要求
氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的藥物中的應用。
2.權利要求1中降壓藥物，特征在于只包含氨氯地平煙酸鹽。
3.權利要求1的降壓藥物，特征在于除包含氨氯地平煙酸鹽外，還包括降脂藥物。
4.權利要求3中的降脂藥物，包括貝特類藥物和他汀類藥物。
5.權利要求4中的他汀類藥物，包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐 他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽。
6.權利要求4-5中的他汀類藥物為阿托伐他汀及其鈣鹽。
7.權利要求4-6中的他汀類藥物為氟伐他汀。
8.權利要求4-8中的他汀類藥物為瑞舒伐他汀及其鈣鹽。
9.權利要求1-8所述藥物，它由以下幾部分組成a)含有一定量的氨氯地平煙酸鹽以及可藥用載體或稀釋劑；b)含有一定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽。
10.權利要求1-9的組合物的制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠囊、凝 膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應用，其可單獨應用，也可與他汀類降脂藥物或其可藥用鹽合用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)，改善現(xiàn)有同類藥物藥理效能。
文檔編號A61K31/455GK101904845SQ20091008511
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權日2009年6月2日
發(fā)明者付俊昌, 王海勇 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術有限公司