專利名稱：具有協(xié)同降壓作用的氨氯地平煙酸鹽及其與普利類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應(yīng)用， 以及包含該新型公共鹽的組合物，包括1)氨氯地平煙酸鹽；2)普利類或其可藥用鹽的藥 物組合物的應(yīng)用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛、動脈粥樣硬化，和/ 或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)，改善現(xiàn)有 同類藥物藥理效能。
背景技術(shù)：
氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開于美國專利4，572，909，該文在此引作參 考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4，879，303，該文在此引作參考，公 開了氨氯地平磺酸鹽(也稱作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸鹽目前以“Norvasc”商品名 出售。氨氯地平磺酸鹽和氨氯地平及其它可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥和抗局部缺血 藥。中國專利申請00，124，812公開了煙酸氨氯地平，該文在此引作參考。煙酸又名維生素B3，為具有C5H4NCO2H分子式的有機(jī)化合物。煙酸為吡啶的衍生 物，是無色的可溶于水的固體，特征在于在吡啶3位具有一個羧酸。煙酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闊燉?胺，兩者具有相同的維生素功能。煙酸為NADK、NAD及NADP的前體，后者在活細(xì)胞中起基本 的代謝作用，DNA修復(fù)及在腎上腺產(chǎn)生留體激素。煙酸物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、堿、氧、光 或加熱條件下不易破壞。苯磺酸氨氯地平當(dāng)前的商品名為絡(luò)活喜。中國專利申請00，124，812公開了氨氯 地平煙酸鹽(也稱作煙酸氨氯地平)，該文在此弓I作參考。煙酸氨氯地平與煙酸一樣具有優(yōu) 異的的穩(wěn)定性。與苯磺酸氨氯地平相比，煙酸氨氯地平具有改善的光穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性，以 及更優(yōu)的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度。高血壓是一個病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，既有神經(jīng)也有體液方面的異 常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時伴有其它疾病如心、腦、腎 或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以 增強(qiáng)治療效果，同時照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得 到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率； 其次，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān) 于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，不僅不會增加，反而可能下降，使得治 療的效益/費用比有明顯的提高。此外，聯(lián)用可以給藥一次而不用給藥兩次或多次，因此患 者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善?？垢哐獕旱男┝抗潭ǖ膹?fù)方制劑不 僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥 存在時更是如此。美國專利6162802公開了苯磺酸氨氯地平與貝那普利的復(fù)方，該復(fù)方已 在美國上市，商品名為Lotrel。
發(fā)明人通過深入藥理研究，發(fā)現(xiàn)了氨氯地平煙酸公共鹽降血壓的效能高于現(xiàn)有的 氨氯地平鹽，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，與該公共鹽組成的降血壓復(fù)方效能優(yōu)于相應(yīng)的原研復(fù)方。因而，本發(fā)明的第一方面提供了氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的 藥物中的應(yīng)用。所述的降壓藥物可以是包含氨氯地平煙酸鹽的單方或復(fù)方，復(fù)方中還包括其他將 壓藥物，優(yōu)選普利類藥物，特別優(yōu)卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪達(dá) 普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽酸 莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利或其可藥用鹽。此處所述的組合物可自身施用于人患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或 賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見于 “Remington' s pharmaceutical，，Mack Publishing Co. , Eaton, PA, 18th edition，1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用?；蛘?，可以局部而不是全 身的方式施用化合物，例如，以儲庫型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施 用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇 性吸收。可以已知的方式生產(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成 錠、研磨、乳化、包囊或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種 生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔 料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑。可使用本領(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形 劑，如上述Remington' s藥學(xué)中所述的。對于口服施用，可通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成 組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、 膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過將一或多 種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混 合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。為此目的，可用濃縮的糖溶液，其可任選 包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及 合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蝈V劑包衣中以識別或定性不同 活性化合物劑量的組合?？煽诜褂玫乃帉W(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠囊和由明膠制成的密封軟膠 囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘 合劑，如淀粉和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，可將活 性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入 穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿?yīng)為適于口服施用的劑型。對于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?；衔镞€可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基 質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲庫型制劑。這些長效制劑可通過植入，例如，皮
4下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離 子交換樹脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它是在和細(xì)分散活性成分的混合物中?；蛘撸墒褂檬杷帉W(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的 介質(zhì)或載體的眾所周知的實例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二甲基亞砜，盡管通常具有更大 的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物，如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透 性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于其化學(xué)性質(zhì)，持 續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。依賴于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定 性，可使用穩(wěn)定蛋白的其它策略。用于本發(fā)明藥學(xué)組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽?？伤幱名}可 以許多的酸形成，這些酸包括，但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸 等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性趨于大于相應(yīng)的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以 實現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長治 療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是 根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包 裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑 量形式其本身可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。煙酸氨氯地平的量為0. I-IOOmg,優(yōu)選l_25mg，更優(yōu)選2. 5-lOmg。所述的“普利類”化合物指卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪 達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽 酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利或其可藥用鹽。可藥用載體或稀釋劑如上述或 如Remington' s藥學(xué)中所述。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠視對象的物種、年齡和個體情況以及給藥方式獲得預(yù) 期療效所必需的活性成分的劑量。在通常情況中，在口服給藥的情況中，是對于體重約70kg 的患者而言，煙酸氨氯地平口服的大致日劑量為l_25mg，優(yōu)選2. 5-10mg。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對哺乳動物，哺乳動物可選自小鼠、大 鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長類，如猴、猩猩及猿和人，特別是對人治療，心絞 痛，動脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。此外，因為這些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關(guān)， 這些組合和方法憑借它們作為抗心絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風(fēng)險處理中是有用的。這里使用的術(shù)語“心臟危險”意思是患者遭受不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞、心 搏停止、心臟衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險等式計算心臟危險。術(shù)語 “心臟危險管理”意思是未來不利的心臟癥狀的危險實質(zhì)上被減少。說明書和權(quán)利要求書中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對體 重平均是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技 術(shù)人員能容易地確定體重在65kg-70kg之外的受試者需要的劑量。說明書和權(quán)利要求書中 提到的所有的劑量是日劑量。
下面的非限制性實施例詳細(xì)說明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法。 實施例實施例1貝那普利/煙酸氨氯地平片與貝那普利/苯磺酸氨氯地平片的降血壓藥理效果的 對比實驗1實驗?zāi)康谋緦嶒瀸Ρ妊芯苛藷熕岚甭鹊仄?5mg，以氨氯地平堿計，下同)/貝那普利(80mg) 與苯磺酸氨氯地平(5mg)/貝那普利(80mg)對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓的影響。材料 煙酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平購自hammer pharmceutical S. P. A(批號AB034K00)，貝那普利為市售，苯磺酸氨氯地平/貝那普利復(fù)方為根據(jù)背景技 術(shù)中提及的專利中涉及的方法制備。SHR雌雄兼用，體重250 280g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動 物實驗中心提供。RBP20型大鼠血壓計(中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所)。2實驗設(shè)計及過程取經(jīng)篩選合格的SHR 30只，隨機(jī)分為3組，即空白對照組、煙酸氨氯地平、苯磺酸 氨氯地平、煙酸氨氯地平/貝那普利組、苯磺酸氨氯地平/貝那普利組，每組10只。給藥前 一天，用RBP20型大鼠血壓計測量血壓，作為藥前數(shù)值。每天以1/10片的劑量強(qiáng)度灌胃一 次，空白對照組每天以等容積生理鹽水灌胃一次，連續(xù)灌胃17d。各組動物分別于藥后1、3、 5、7、9、11、13、15和17d，在給藥后Ih用RBP20型大鼠血壓計測量清醒大鼠血壓。于停藥后 第8天再測量一次血壓和心率，最后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。3 結(jié)果對大鼠灌胃煙酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平/貝那普利、苯磺酸氨 氯地平/貝那普利后，第一天血壓均即迅速下降，此后血壓一直保持比較穩(wěn)定的狀態(tài)，煙酸 氨氯地平/貝那普利組自第13d起又達(dá)高峰，而煙酸氨氯地平組也相對自身在Ild又達(dá)高 峰，苯磺酸氨氯地平組及苯磺酸氨氯地平/貝那普利組保持穩(wěn)定。5個對比組相比，給藥后 煙酸氨氯地平/貝那普利降血壓的效果最好(P < 0. 05)，苯磺酸氨氯地平/貝那普利次之， 然后分別是煙酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平組，停藥1周后，25d時血壓恢復(fù)正常。結(jié)果見表 1。煙酸氨氯地平/貝那普利對SHR血壓的影響的對比研究(χ士s，p/kPa)
權(quán)利要求
氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1中降壓藥物，特征在于只包含氨氯地平煙酸鹽。
3.權(quán)利要求1和2中的降壓藥物，特征在于除包含氨氯地平煙酸鹽外，還包括其他降壓 藥物。
4.權(quán)利要求3中的其他降壓藥物，包括普利類降壓藥物和/或普利類降壓藥物。
5.權(quán)利要求4中的普利類降壓藥物，具體包括卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普 利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普 利、阿拉普利、鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求4-5中的普利類藥物為貝那普利。
7.權(quán)利要求4-6中的普利類藥物為培哚普利。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應(yīng)用，其可單獨應(yīng)用，也可與普利類藥物或其可藥用鹽合用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛和/或合并高血壓治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)，改善現(xiàn)有同類藥物藥理效能。
文檔編號A61P9/12GK101904846SQ20091008511
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者付俊昌, 王海勇 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司