專利名稱：一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了 一種球囊擴(kuò)張型顱內(nèi)紫杉醇藥物涂層支架。
背景技術(shù)：
國(guó)內(nèi)專家研究表明，中國(guó)人的腦供血?jiǎng)用}粥樣硬化性狹窄的分布多以顱內(nèi) 常見(jiàn)。目前，對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的主要治療方法有藥物治療、外科旁路移植手 術(shù)以及單純球囊血管成形術(shù)等，但它們都存在著各自的局限性，尤其是對(duì)于嚴(yán) 重狹窄的患者往往療效有限。
現(xiàn)在國(guó)內(nèi)專門(mén)用于顱內(nèi)血管支架很少，臨床上多用冠脈支架代替做顱內(nèi)動(dòng) 脈狹窄成形術(shù)。我們知道，冠狀動(dòng)脈比較直，冠脈支架系統(tǒng)的軟段短且命名壓
(Nominal Pressure)較高(大于6個(gè)大氣壓)，而顱內(nèi)血管迂曲、壁薄，用冠脈 支架代替做顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄成形術(shù)第一，增加了手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)；第二，使用 裸支架或不可完全降解藥物涂層支架，可導(dǎo)致顱內(nèi)支架植入后的炎癥、亞急性 及晚期血栓等并發(fā)癥，而且顱內(nèi)動(dòng)脈血管再狹窄率高達(dá)40%，目前的支架不能 有效解決這個(gè)問(wèn)題。
一款專門(mén)用于顱內(nèi)血管的可降解藥物支架成為當(dāng)今急需的藥物支架。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種軸向柔順性均勻，命名壓低的顱內(nèi)紫 杉醇(Paclitaxel)藥物釋放支架，該支架用完全降解高生物相容性涂層作為載體控釋紫杉醇藥物，有效抑制血管新生內(nèi)膜的形成和平滑肌細(xì)胞(SMC)的增 殖與遷移，還可有效解決顱內(nèi)動(dòng)脈血管再狹窄的問(wèn)題。
本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供上述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備 方法。
本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的
它包括薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的含紫杉醇的可降解藥物涂層，所 述支架由正弦波桿和連接兩相鄰正弦波桿的連接桿組成，該正弦波桿由間隔設(shè) 置的標(biāo)準(zhǔn)波桿以及通過(guò)圓弧連接段與標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰、波谷連接的變形桿組成， 該標(biāo)準(zhǔn)波桿由兩直桿與圓弧連接段組成，所述圓弧連接段的筋寬均小于直桿的 筋寬，所述變形桿和連接桿均是由平行于標(biāo)準(zhǔn)波桿直桿的兩直段和連接兩直段 的彎折連接段組成，所述相鄰的標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰錯(cuò)位相對(duì)，所述連接桿間隔設(shè)
置在所述變形桿上；所述可降解藥物涂層由按重量百分比0 0.5份0.3 1.0 份的比例配比的紫杉醇和聚乳酸以及20 40份的溶劑組成。
所述溶劑為三氯乙烷、丙酮或四氫呋喃。
所述支架采用L605鈷基合金。
所述連接桿的彎折連接段為S型。
所述圓弧連接段為近似"Q"型彎角結(jié)構(gòu)。
所述正弦波桿圓弧連接段的筋寬范圍是0. 0660mm-0. 0711mm，直線段筋寬范 圍是0. 0787mm-0. 0838腿，連接桿的筋寬范圍是0. 0635證-0. 0660醒。 所述每個(gè)正弦波桿設(shè)有2 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)波的波峰。 一種上述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下 (1)將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用乙醇、異丙醇、氫氧化鈉、丙酮、氯仿、純凈 水或注射水對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 將重量份數(shù)為0. 3 1. 0份聚乳酸加入到20 40份的三氯乙烷、丙酮或 四氫呋喃溶劑中，在室溫條件下，用振動(dòng)培養(yǎng)器振搖至溶解并分散均勻后得溶 液；
② 按照與聚乳酸重量百分比為0 0. 5份0. 3 1. 0份的比例選取紫杉醇；
③ 將上述0 0. 5份的紫杉醇加入到①得到的溶液中，得涂層溶液；
④ 按照上述步驟選取配制3種濃度的涂層溶液，其中最多有兩份中的紫杉
醇取0;
⑤ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架表面，高純氮?dú)馔焦?化，壓力保持在1.0 2.0Psi，直到載藥量達(dá)到90 120ug/cm、
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空千燥箱中，在真空度在-0. 2 0Mpa、溫 度為15 35"的條件下干燥12 24小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。
藥物涂層可以是含有紫杉醇或其衍生物和抗血小板類藥物及抗炎癥反應(yīng)藥 物的聚合物。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
(l)考慮到顱內(nèi)動(dòng)脈迂曲、纖細(xì)的特殊性，本發(fā)明采用L605鈷基合金作為支 架平臺(tái)材質(zhì)，通過(guò)對(duì)管材進(jìn)行激光雕刻切割和電化學(xué)拋光等處理進(jìn)行支架成型， 其生物相容性優(yōu)異，機(jī)械強(qiáng)度大(與傳統(tǒng)冠脈支架一316L相比)，可以做到壁薄、 直徑更細(xì)小、柔順段更長(zhǎng)，提高其屈曲性和柔順性，且命名壓低(小于6個(gè)大氣壓)，支架釋放前外徑保持在0.85mm以下(支架釋放前外徑是指支架裝載在 輸送球囊上的外徑，也即支架系統(tǒng)植入前的外徑)，不會(huì)過(guò)度損傷和擠壓血管， 可使支架很好的進(jìn)入顱內(nèi)病變血管，便于醫(yī)生操作，降低術(shù)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)。
(2) 本發(fā)明支架采取非等寬細(xì)桿式設(shè)計(jì)
① 細(xì)桿式設(shè)計(jì)降低支架總體的金屬覆蓋率，減小置入人體后的局部炎癥反 應(yīng)及損傷，顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可以迅速覆蓋支架表面，從而縮短冠脈內(nèi)皮修復(fù) 時(shí)間以降低血栓、再狹窄、亞急性血栓和晚期血栓的發(fā)生率，安全性得以改善。
② 支架正弦波的直線段筋寬范圍較大是0. 0787mm-0. 0838mm，提高徑向支撐 力及X射線顯影性；而圓弧連接段的筋寬范圍較小是0.0660nrai-0.0711mm，以 減小拐角處的金屬應(yīng)力和形變，連接桿的筋寬較正弦波桿的筋寬更小，筋寬范 圍是0. 0635mm-0. 0660咖，從而降低表面涂層剝脫的發(fā)生幾率。
(3) 本發(fā)明支架的圓弧連接段采用曲率半徑小的"Q"型彎角結(jié)構(gòu)-
① 減小拐角處的金屬應(yīng)力和形變，明顯降低正弦波桿的折曲壓力，使該部 分的回彈率下降。
② 在進(jìn)行支架與輸送球囊進(jìn)行壓握組裝時(shí)使支架更為緊密地與輸送球囊結(jié) 合，不容易發(fā)生回彈，從而明顯提高支架保持力，在臨床操作中減低因保持力 不足而致的支架脫落發(fā)生率，同時(shí)使正弦波桿具有更大的折曲空間，支架進(jìn)行 壓握后具有更小的通過(guò)外徑(0.7mm—0.85mm)，明顯提高該支架的通過(guò)性，使 臨床操作更為可靠便捷。
③ 在支架擴(kuò)張后，"Q"型彎角結(jié)構(gòu)充分打開(kāi)，使正弦波桿的兩直桿成40 度一50度夾角，從力學(xué)結(jié)構(gòu)上增加該支架的徑向支撐力，且支架具有較大的直 徑釋放空間。(4) 本發(fā)明支架的連接桿采取兩平行直線段配合具有四個(gè)圓弧的S型彎折段 的細(xì)桿式設(shè)計(jì)，其直線段使彎折段的總體長(zhǎng)度增加，減小彎折段的軸向應(yīng)力，
而s型彎折段的四個(gè)圓弧的曲線部分在支架進(jìn)行彎曲和擴(kuò)張時(shí)發(fā)生壓縮或拉伸，
因此使支架軸向柔順性得以大幅度提高，同時(shí)改善了支架的軸向血管貼壁性及 血管順應(yīng)性，使支架不易改變血管的正常生理走形，降低對(duì)血管的損傷。
(5) 本發(fā)明支架的空間構(gòu)型采取相鄰正弦波桿標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰錯(cuò)位相對(duì)以及 連接桿間隔設(shè)置在正弦波桿的變形桿上，使支架在保持較長(zhǎng)連接桿的前提下使 相鄰正弦波桿的排列更為緊密，從而使支架空間金屬分布覆蓋更為均勻，置入 人體后不易發(fā)生因金屬分布不均而引起的斑塊脫垂或局部金屬密度過(guò)大的現(xiàn) 象，使手術(shù)成功率和遠(yuǎn)期再狹窄發(fā)生率都得以改善，另外，均勻的金屬覆蓋使 該支架滿足了藥物支架對(duì)藥物分布的均勻性要求。
正弦波桿的標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰為2-3個(gè)，連接桿以"同向不同角且間隔排列" 的方式設(shè)置在兩相鄰正弦波桿的變形桿上，進(jìn)一步完善空間金屬分布的同時(shí)， 使支架的軸向柔順性更為均勻，且支架外徑大小均等，外表圓滑無(wú)突兀，降低 "魚(yú)鱗"和"翹起"現(xiàn)象的發(fā)生。
(6) 本發(fā)明的涂層采用完全降解高生物相容性涂層作為載體控釋紫杉醇藥 物，紫杉醇類藥物作為免疫抑制劑，可使導(dǎo)致再狹窄的相關(guān)細(xì)胞凋亡，但各種 細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐受程度不盡相同平滑肌細(xì)胞對(duì)紫杉醇較內(nèi)皮細(xì)胞敏感，動(dòng) 物試驗(yàn)表明，與沒(méi)有致密控制釋放層的藥物支架相比，本發(fā)明的藥物支架能夠 持續(xù)降低新生內(nèi)膜形成，防止再狹窄，同時(shí)不影響正常的內(nèi)皮化過(guò)程，避免了 遲發(fā)性血栓的風(fēng)險(xiǎn)，高效、低副作用、無(wú)毒性，還具有抗細(xì)胞增殖的功效，有 效抑制血管新生內(nèi)膜的形成和平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖與遷移，減少顱內(nèi)支架植入后的炎癥、亞急性及晚期血栓等并發(fā)癥，能夠有效預(yù)防和抑制血管的再 狹窄。
(7)本發(fā)明的涂層采用聚乳酸作為藥物上載、固定及釋放的載體機(jī)制，聚合
物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)120天左右時(shí)間降解為水和二氧化碳，經(jīng)代謝完全排出，在完成
藥物控釋的前提下沒(méi)有任何非生物材料留在體內(nèi)，提高內(nèi)皮修復(fù)速度，減少支 架植入后炎癥、亞急性及晚期血栓等并發(fā)癥的發(fā)生，提高腦血管患者的存活率 及生活質(zhì)量。


圖1是本發(fā)明顱內(nèi)支架的結(jié)構(gòu)示意圖；具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
如圖1所示， 一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，它包括L605鈷基合金的薄壁 鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的含紫杉醇的可降解藥物涂層，所述支架由正弦波 桿1和連接兩相鄰正弦波桿的連接桿2組成，該正弦波桿由間隔設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)波 桿以及通過(guò)Q型彎角結(jié)構(gòu)3與標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰4、波谷5連接的變形桿6組成， 該標(biāo)準(zhǔn)波桿由兩直桿7與Q型彎角結(jié)構(gòu)3組成，所述Q型彎角結(jié)構(gòu)的筋寬均小 于直桿的筋寬，所述變形桿6和連接桿2均是由平行于標(biāo)準(zhǔn)波桿直桿的兩直段8 和連接兩直段的S型彎折連接段9組成，所述相鄰的標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰4錯(cuò)位相 對(duì)，所述連接桿2間隔設(shè)置在所述變形桿6上；所述可降解藥物涂層由按重量 百分比為0 0. 5份0. 3 1. 0份的比例配比的紫杉醇和聚乳酸以及20 40份 的溶劑組成，所述溶劑為三氯乙垸、丙酮或四氫呋喃。
所述正弦波桿圓弧連接段的筋寬是0.0660mm，直線段筋寬是0. 0787mm，連接桿的筋寬是0.0635腿。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用乙醇對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0份0.3份，0.2份0.5份，0.5份1.0份的3個(gè)比例
分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 3份的聚乳酸加入20份的三氯乙垸(分析純烷)中，在室溫 下用振動(dòng)培養(yǎng)器在頻率為30rpm/min，振幅(J)24mm的條件下振搖至溶解并分散 均勻后，加入O份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 5份聚乳酸加入20份的三氯乙烷(分析純垸)中，在室溫下振搖至溶 解并分散均勻后，加入0. 20份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將1. 0份聚乳酸加入20份的三氯乙烷(分析純烷)中，在室溫下振搖至溶 解并分散均勻后，加入0. 5份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在l.OPsi，直到載藥量達(dá)到90yg/cm2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0. 1Mpa、溫度 為15'C的條件下干燥24小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。
實(shí)施例2
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例l不同之處在于，所述正弦波桿圓弧連接段的筋寬是0.0711mm，直線段筋寬是0. 0838ram，連接桿的筋寬是 0. 0660腿。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用丙酮對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0. l份0.4份，0.3份0.6份，0.4份0.8份的3個(gè)比
例分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 4份的聚乳酸加入30份的丙酮(分析純)中，在室溫下用振 動(dòng)培養(yǎng)器在頻率為80rpm/min，振幅(J) 25mm的條件下振搖至溶解并分散均勻后， 加入0. 1份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 6份聚乳酸加入20份的丙酮(分析純)中，在室溫下振搖至溶解并分 散均勻后，加入0.3份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 8份聚乳酸加入40份的丙酮(分析純)中，在室溫下振搖至溶解并分 散均勻后，加入0.4份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分房涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在2.0Psi，直到載藥量達(dá)到120ug/cm2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0. 2Mpa、溫度 為35。C的條件下干燥12小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。
實(shí)施例3一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例1不同之處在于，
所述正弦波桿圓弧連接段的筋寬是0.0661mm,直線段筋寬是0. 0788mm，連 接桿的筋寬是0. 0636mra。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用異丙醇對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0份0.4份，0份0.6份，0.5份0. 8份的3個(gè)比例分 別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 4份聚乳酸加入20份的四氫呋喃(分析純)中，在室溫下用 振動(dòng)培養(yǎng)器在頻率為50rpm/min，振幅(J)40mm的條件下振搖至溶解并分散均勻 后，加入O份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 6份聚乳酸加入30份的四氫呋喃(分析純)中，在室溫下振搖至溶解 并分散均勻后，加入0份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 8份聚乳酸加入40份的四氫呋喃(分析純)中，在室溫下振搖至溶解 并分散均勻后，加入0.5份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在1.5Psi，直到載藥量達(dá)到100ug/cni2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0. 1Mpa、溫度 為26'C的條件下干燥18小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。實(shí)施例4
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例l不同之處在于，所述正弦波
桿圓弧連接段的筋寬范圍是0.0667mm，直線段筋寬范圍是0. 0800mm，連接桿的
筋寬范圍是0.0650腿。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下 U)將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤
空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用氫氧化鈉對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0.2份1.0份，0.5份0.3份，0份0.8份的3個(gè)比例 分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)1. 0份聚乳酸加入40份的三氯乙烷(分析純)中，在室溫下振
搖至溶解并分散均勻后，加入0. 2份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 3份聚乳酸加入30份的三氯乙垸(分析純)中，在室溫下振搖至溶解
并分散均勻后，加入0.5份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 8份聚乳酸加入40份的三氯乙垸(分析純)中，在室溫下振搖至溶解 并分散均勻后，加入O份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在1.7Psi，直到載藥量達(dá)到95ug/cm2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0. 15Mpa、溫度 為2(TC的條件下干燥18小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。實(shí)施例5
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例1不同之處在于，所述正弦波
桿圓弧連接段的筋寬是0.0670咖，直線段筋寬是0.0798mm，連接桿的筋寬是 0. 0656腿。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用丙酮對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理； (S)涂層
① 按重量百分比0.25份0.4份，0. 15份0.3份，0. 4份0.6份的3個(gè) 比例分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 4份聚乳酸加入30份的三氯乙烷中，在室溫下振搖至溶解 并分散均勻后，加入0.25份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 3份聚乳酸加入30份的三氯乙烷中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0. 15份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 6份聚乳酸加入20份的三氯乙烷中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0. 4份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在1.5Psi，直到載藥量達(dá)到105ug/cm2;
(4)將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在OMpa、溫度為 19。C的條件下干燥21小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。實(shí)施例6
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例l不同之處在于，所述正弦波
桿圓弧連接段的筋寬是0.0700mm，直線段筋寬是0. 0808mm，連接桿的筋寬是 0. 0660mm。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用氯仿對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0.45份0.4份，0.1份0.3份，0.4份1. 0份的3個(gè)
比例分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 4份聚乳酸加入40份的四氫呋喃中，在室溫下用振動(dòng)培養(yǎng) 器在頻率為70rpm/min，振幅d 44mm的條件下振搖至溶解并分散均勻后，加入 0. 45份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 3份聚乳酸加入30份的四氫呋喃中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0. 1份紫杉醇配成一種涂層溶液
將1. 0份聚乳酸加入20份的四氫呋喃中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0.4份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在l. 1 Psi，直到載藥量達(dá)到98 u g/cm2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-O. 1Mpa、溫度為3(TC的條件下干燥14小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。 實(shí)施例7
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例1不同之處在于，所述正弦波 桿圓弧連接段的筋寬范圍是0.0710圓，直線段筋寬范圍是0.0830腿，連接桿的 筋寬范圍是0. 0656mm。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下-
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用純凈水對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0. 35份0.5份，0.05份0. 35份，0.45份0.4份的3
個(gè)比例分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 5份聚乳酸加入40份的三氯乙垸中，在室溫下振搖至溶解 并分散均勻后，加入0. 35份紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 35份聚乳酸加入30份的三氯乙垸中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0. 05份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 4份聚乳酸加入20份的三氯乙烷中，在室溫下振搖至溶解并分散均 勻后，加入0.45份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在2.0Psi，直到載藥量達(dá)到110ug/cm2;
(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0.2Mpa、溫度為25"C的條件下干燥15小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。 實(shí)施例8
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其與實(shí)施例l不同之處在于，所述正弦波 桿圓弧連接段的筋寬范圍是0.0709mm，直線段筋寬范圍是0. 0828mm，連接桿的 筋寬范圍是O. 0650mm。
一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其生產(chǎn)步驟如下
(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；
(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用或注射水對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；
(3) 涂層
① 按重量百分比0份0.5份，0.5份0.35份，0.5份0.4份的3個(gè)比
例分別準(zhǔn)備三份紫杉醇和聚乳酸；
② 將重量份數(shù)0. 5份聚乳酸加入40份的丙酮中，在室溫下用振動(dòng)培養(yǎng)器在 頻率為40rpm/min，振幅& 35mm的條件下振搖至溶解并分散均勻后，加入0份 紫杉醇配成一種涂層溶液；
將0. 35份聚乳酸加入30份的丙酮中，在室溫下振搖至溶解并分散均勻后， 加入0. 5份紫杉醇配成一種涂層溶液
將0. 4份聚乳酸加入20份的丙酮中，在室溫下振搖至溶解并分散均勻后， 加入0. 5份紫杉醇配成一種涂層溶液，
得3種濃度的涂層溶液；
③ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架的整體表面，高純氮?dú)?同步固化，壓力保持在2.0Psi，直到載藥量達(dá)到120ug/cra2;(4)將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0. 05Mpa、溫度 為32'C的條件下干燥17小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。 實(shí)施例9
本實(shí)施例提供了一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的有效性研究方法 本發(fā)明即含有紫杉醇藥物的顱內(nèi)藥物涂層支架的有效性研究是在豬的過(guò)度
拉傷冠狀動(dòng)脈模型上進(jìn)行。研究的主要終點(diǎn)4周觀察終點(diǎn)，通過(guò)掃描電鏡觀察 血管內(nèi)膜、內(nèi)皮覆蓋情況；血管形態(tài)學(xué)測(cè)量?jī)?nèi)膜增生指標(biāo)(支架上內(nèi)膜厚度、 支架間內(nèi)膜厚度、新生內(nèi)膜面積)。 實(shí)施例10
本實(shí)施例提供了本發(fā)明顱內(nèi)藥物支架體外釋放測(cè)定方法
將18個(gè)顱內(nèi)藥物支架(每個(gè)測(cè)試時(shí)間點(diǎn)3個(gè))置于棕色帶塞試管中，同時(shí)
加入20ml模擬體液(將磷酸緩沖鹽一片，溶解在1L的注射用水中，加入0.5%
疊氮鈉溶液，低溫保存，在臨用前加入4%的牛血清白蛋白即可)，在不同的時(shí)
間點(diǎn)放入恒溫培養(yǎng)振蕩器中，轉(zhuǎn)速100次/分，振幅2cm,試驗(yàn)溫度為37土2'C。
在6小時(shí)，24小時(shí)、3天，7天，14天，28天進(jìn)行釋放試驗(yàn)。
按規(guī)定的釋放時(shí)間取出藥物支架，用乙腈超聲振動(dòng)20分鐘洗脫，取出支架，
用乙腈沖洗支架并將沖洗液至25ml容量瓶中至刻度，過(guò)濾液用HPLC測(cè)定藥物
含量，計(jì)算釋放的藥物占原始載藥量的比例。 高效液相色譜條件
色譜柱為C18柱(4. 6 mmX 15mm， 5 u m)
流動(dòng)相乙腈甲醇:水(30 : 50 : 25)
柱溫55°C 檢測(cè)波長(zhǎng)230nm 進(jìn)樣量20ul 流速1.0ml/min。
權(quán)利要求
1、一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，它包括薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的含紫杉醇的可降解藥物涂層，所述支架由正弦波桿和連接兩相鄰正弦波桿的連接桿組成，該正弦波桿由間隔設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)波桿以及通過(guò)圓弧連接段與標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰、波谷連接的變形桿組成，該標(biāo)準(zhǔn)波桿由兩直桿與圓弧連接段組成，所述圓弧連接段的筋寬均小于直桿的筋寬，所述變形桿和連接桿均是由平行于標(biāo)準(zhǔn)波桿直桿的兩直段和連接兩直段的彎折連接段組成，所述相鄰的標(biāo)準(zhǔn)波桿的波峰錯(cuò)位相對(duì)，所述連接桿間隔設(shè)置在所述變形桿上；所述可降解藥物涂層由按重量百分比0～0.5份∶0.3～1.0份的比例配比的紫杉醇和聚乳酸以及20～40份的溶劑組成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述溶劑為三氯乙烷、丙酮或四氫呋喃。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述支架采用L605鈷基合金。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述連接桿的彎折連接段為S型。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述圓弧連接段為近似"Q"型彎角結(jié)構(gòu)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述正弦波桿圓弧連接段的筋寬范圍是0. 0660mm-0. 0711mm,直線段筋寬范圍是0. 0787mm-0. 0838rran，連接桿的筋寬范圍是0. 0635mm-0. 0660mm。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架，其特征在于，所述每個(gè)正弦波桿設(shè)有2 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)波的波峰。
8、 一種權(quán)利要求1或2所述的顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架的制備方法，其特征在于，其生產(chǎn)步驟如下(1) 將鈷鉻合金L605管材經(jīng)激光雕刻切割后電化學(xué)拋光處理，制備成薄壁鏤 空套環(huán)支架；(2) 對(duì)支架進(jìn)行預(yù)處理使用乙醇、異丙醇、氫氧化鈉、丙酮、氯仿、純凈 水或注射水對(duì)薄壁鏤空套環(huán)支架進(jìn)行清理；(3) 涂層① 將重量份數(shù)為0. 3 1. 0份聚乳酸加入到20 40份的三氯乙垸、丙酮或 四氫呋喃溶劑中，在室溫條件下，用振動(dòng)培養(yǎng)器振搖至溶解并分散均勻后得溶 液；② 按照與聚乳酸重量百分比為0 0. 5份0. 3 1. 0份的比例選取紫杉醇；③ 將上述0 0. 5份的紫杉醇加入到①得到的溶液中，得涂層溶液；④ 按照上述步驟選取配制3種濃度的涂層溶液，其中最多有兩份中的紫杉 醇取O;⑤ 將上述3種濃度的涂層溶液分層涂覆在所述支架表面，高純氮?dú)馔焦?化，壓力保持在1.0 2.0Psi，直到載藥量達(dá)到90 120y g/cm2;(4) 將上述帶有涂層的支架置于真空干燥箱中，在真空度在-0.2 0Mpa、溫 度為15 35'C的條件下干燥12 24小時(shí)，得所述顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種顱內(nèi)紫杉醇藥物釋放支架及其制備方法，它包括薄壁鏤空套環(huán)支架和支架上涂覆的含紫杉醇的可降解藥物涂層，所述支架由正弦波桿和連接兩相鄰正弦波桿的連接桿組成，該正弦波桿由間隔設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)波桿以及變形桿組成，該標(biāo)準(zhǔn)波桿由兩直桿與圓弧連接段組成，所述圓弧連接段的筋寬均小于直桿的筋寬，所述變形桿和連接桿均是由平行于標(biāo)準(zhǔn)波桿直桿的兩直段和連接兩直段的彎折連接段組成，所述連接桿間隔設(shè)置在所述變形桿上；將包括紫杉醇、可降解聚合物及三氯乙烷、丙酮或四氫呋喃溶劑的涂層分層涂覆在所述支架上。本發(fā)明軸向柔順性均勻，命名壓低，有效抑制血管新生內(nèi)膜的形成和平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，有效解決顱內(nèi)動(dòng)脈血管再狹窄的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61L27/54GK101601617SQ20091008818
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者王昊飛, 王海軍, 飛 田 申請(qǐng)人:萬(wàn)瑞飛鴻(北京)醫(yī)療器材有限公司