專利名稱：一種非布索坦固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非布索坦固體制劑。本發(fā)明所述的復(fù)合高效崩解劑是指采用兩種或兩種以上的高效崩解劑組成的崩 解劑組合物。本發(fā)明所述高效崩解劑包括但不限于下述羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、微晶纖維素、甲殼素或今后制劑技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生新的高效崩解劑。
背景技術(shù)：
非布索坦，化學(xué)名稱2-[3_氰基-4-(2_甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑_5_羧 酸，臨床用于治療痛風(fēng)。痛風(fēng)(gout)是由于嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂，產(chǎn)生尿酸過多和(或) 尿酸排泄減少，血尿酸濃度持續(xù)增高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積軟組織所致的一組代謝性疾病。 其臨床表現(xiàn)主要是反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病、痛風(fēng)凝結(jié)物沉積、尿酸性泌尿系凝結(jié)物 生成。尿酸水平升高是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，無癥狀性高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的前期狀態(tài)，痛風(fēng) 必伴有高尿酸血癥。從分類而言，痛風(fēng)分原發(fā)和繼發(fā)兩大類，原發(fā)者除少數(shù)由于酶缺陷引起 外，大多原因未明，但現(xiàn)在知道它與代謝異常綜合征關(guān)系密切，并有明顯的家系遺傳性。繼 發(fā)性患者可由腎臟病、血液病及藥物等多種原因引起。隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變、平均壽命的延長、人 類對痛風(fēng)的認(rèn)識和診斷水平的提高，高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病年 齡呈現(xiàn)低齡化。高尿酸血癥和痛風(fēng)是由于體內(nèi)尿酸持續(xù)增高超過其生理容許范圍甚至飽 和濃度而引起的疾病，所以該病的藥物治療策略主要就是降低血液和細(xì)胞外液中升高的尿 酸。傳統(tǒng)的抗痛風(fēng)藥物-促尿酸排泄藥(如丙磺舒、苯溴馬隆等)常伴隨有皮疹、發(fā)熱、腎 臟損害等副作用。研究發(fā)現(xiàn)以黃嘌呤氧化酶為作用靶點(diǎn)的抑制劑具有很好的抗痛風(fēng)應(yīng)用前 景，黃嘌呤氧化酶抑制劑作為抗痛風(fēng)藥物，主要是上世紀(jì)60年代上市的別嘌呤醇，雖然一 直延用至今，但是其僅適用于下列3種病人促尿酸藥不能使其血內(nèi)尿酸濃度低于70mg/L 的病人、對促尿酸藥不能耐受的病人及由于尿酸產(chǎn)生增多導(dǎo)致痛風(fēng)同時伴有腎功能障礙的 病人。而且有很多副作用，應(yīng)用后病人可有發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞及血小板 減少，甚至有肝功能損害等副作用。因此，研究新的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有十分重要的意 義。非布索坦是一種口服黃嘌呤氧化酶抑制劑，是40年來首個治療高尿酸血癥的新 藥，可降低血中的尿酸水平，并阻止痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)處尿酸晶體的沉積。其IC5tl值為1. 4nmol/ L，比別嘌呤醇提高了 3個數(shù)量級。與別嘌呤醇一樣，本品可阻斷尿酸的形成，而尿酸結(jié)晶 沉積在痛風(fēng)病人的關(guān)節(jié)處，引起疼痛性腫脹。但是，別嘌呤醇會抑制一系列參與尿酸通路 的酶，本品則僅抑制黃嘌呤氧化酶，因而其作用更具特異性。TAP公司的MacDonald博士認(rèn) 為，這種作用差異在理論上使得非布索坦要比別嘌呤醇更為安全。別嘌呤醇可致大約 2%的病人出現(xiàn)副作用，其中25%甚至是致命的。非布索坦主要在肝臟代謝，可能更適用于 腎衰病人，而別嘌呤醇是經(jīng)由腎排泄。2004年10月份美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會發(fā)布的III期臨床
3試驗數(shù)據(jù)顯示，非布索坦的療效要優(yōu)于目前抗痛風(fēng)的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療藥別嘌呤醇。非布索坦片劑在國外已經(jīng)成功上市，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，國外已經(jīng)公開其制劑處方， 處方中只有原料和藥用輔料，而沒有任何關(guān)于處方量的信息；中國專利200610095263. 0公 開了不同晶形的非布索坦的固體制劑，沒有根據(jù)固體制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是溶出度指標(biāo)， 進(jìn)行處方篩選，而只是“想當(dāng)然”的使用一種崩解劑或一種高效崩解劑進(jìn)行固體制劑的制 備，這樣的固體制劑質(zhì)量是無法合格的。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本院科研人員通過長期的創(chuàng)造性的研究，根據(jù)非布索坦物理和化 學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在制備非布索坦固體制劑中，非布索坦分別與復(fù)合高效崩解劑、填充劑具有的 重量比關(guān)系，按照上述重量比關(guān)系制備的固體制劑，具有很好的溶出度，說明本發(fā)明非布索 坦固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量很優(yōu)秀。本發(fā)明所述的復(fù)合高效崩解劑是指采用兩種或兩種以上的高效崩解劑組成的崩 解劑組合物。本發(fā)明所述的潤滑劑和潤濕劑在制劑制備中是適量，所選用的種類包括但不限于 固體制劑常規(guī)使用的潤滑劑和潤濕劑 本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種非布索坦固體制劑，由原料藥非布索坦和藥用輔料制備而成，藥用輔料為復(fù) 合高效崩解劑、填充劑、潤滑劑和潤濕劑，其特征在于非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的重量比 1 0. 1-0. 5，非布索坦與填充劑的重量比為1 0.7-1.2。本發(fā)明所述的固體制劑符合質(zhì)量要求的條件是同時滿足上述所述崩解劑、填充劑 與原料重量比。上述所述的潤滑劑和潤濕劑的重量是適量，種類是包括但不限于固體制劑常規(guī)使 用的潤滑劑和潤濕劑。其中非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的重量比為1 0.3338，非布索坦與填充劑的重 量比為1 0. 8825。本發(fā)明所述的固體制劑符合質(zhì)量要求的條件是同時滿足上述所述高效崩解劑、填 充劑與原料重量比。上述所述的潤滑劑和潤濕劑的重量是適量，種類是包括但不限于固體制劑常規(guī)使 用的潤滑劑和潤濕劑。其中非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的重量比為1 0.1125，非布索坦與填充劑的重 量比為1 1. 1038。本發(fā)明所述的固體制劑符合質(zhì)量要求的條件是同時滿足上述所述崩解劑、填充劑 與原料重量比。上述所述的潤滑劑和潤濕劑的重量是適量，種類是包括但不限于固體制劑常規(guī)使 用的潤滑劑和潤濕劑。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。其中藥用輔料填充劑為乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、 磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
權(quán)利要求
一種非布索坦固體制劑，由原料藥非布索坦和藥用輔料制備而成，藥用輔料為復(fù)合高效崩解劑、填充劑、潤滑劑和潤濕劑，其特征在于非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的重量比1∶0.1 0.5，非布索坦與填充劑的重量比為1∶0.7 1.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非布索坦固體制劑，其中非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的 重量比為1 0.3338，非布索坦與填充劑的重量比為1 0.8825。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種非布索坦固體制劑，其中非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的 重量比為1 0. 1125，非布索坦與填充劑的重量比為1 1.1038。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3任一項所述的一種非布索坦固體制劑，其中固體制劑為膠囊 齊U、片劑、顆粒劑或微丸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種非布索坦固體制劑，其中藥用輔料填充劑為乳 糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種非布索坦固體制劑，其中藥用輔料復(fù)合高效崩 解劑為羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甲殼素中的幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種非布索坦固體制劑，其中藥用輔料潤滑劑為脂 酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非布索坦固體制劑，其組成為原料藥非布索坦和藥用輔料，藥用輔料為復(fù)合高效崩解劑、填充劑、潤滑劑和潤濕劑，其特征在于非布索坦與復(fù)合高效崩解劑的重量比1∶0.1-0.5，非布索坦與填充劑的重量比為1∶0.7-1.2。本發(fā)明非布索坦固體制劑的溶出度在45分鐘達(dá)到80％以上。
文檔編號A61K47/32GK101953814SQ200910089369
公開日2011年1月26日 申請日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者孫學(xué)偉, 孫德杰, 徐春霞, 賈剛, 金治剛, 顧群, 魏俊玲 申請人:北京本草天源藥物研究院