專利名稱：一種低強(qiáng)度聚焦超聲治療腫瘤的超聲微泡劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種腫瘤超聲治療領(lǐng)域中的低強(qiáng) 度聚焦超聲微泡劑、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
近年來，一種通過超聲微泡造影劑攜帶基因或藥物以治療疾病的技術(shù)引起人們的 關(guān)注。研究證明，通過超聲波破壞微泡可作為一種新型的基因或藥物定位釋放技術(shù)，為疾病 的治療提供了一種無創(chuàng)、高效、簡(jiǎn)便的方法。其基本原理是聲場(chǎng)內(nèi)的超聲波破壞微泡后，其 產(chǎn)生的空化或機(jī)械效應(yīng)可使細(xì)胞膜通透性增加，并致血管破裂，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，從而使 靶基因或藥物通過破裂的微血管和內(nèi)皮細(xì)胞間隙到達(dá)組織細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)利用超聲波在特定 時(shí)間和空間內(nèi)擊碎靶組織內(nèi)的微泡，提高治療的靶向性，提高基因或藥物在局部的濃度，增 強(qiáng)其療效，同時(shí)又降低基因或藥物在到達(dá)病灶前的損耗，并降低對(duì)正常組織的毒副作用。聚 集在腫瘤組織中的微泡還可通過臨床診斷超聲儀來觀察，納米微泡結(jié)合超聲治療，將為臨 床提供一種疾病的診斷、治療有機(jī)結(jié)合的簡(jiǎn)便方法。目前已應(yīng)用于國(guó)內(nèi)臨床的高強(qiáng)度聚焦超聲波(HIFU)，通過聚焦超聲波，在病灶上 形成高強(qiáng)度、連續(xù)超聲能量，從而產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)(65 IOCTC )來殺死癌細(xì)胞。高溫灼 燒腫瘤法最大的問題是需要準(zhǔn)確的辨別腫瘤區(qū)域，患者的呼吸和無意識(shí)的移動(dòng)都會(huì)給準(zhǔn)確 劃分造成困難。目前對(duì)于HIFU長(zhǎng)時(shí)間的治療，由溫度上升到67V以上造成的患者疼痛、血 管燒傷大量出血、大面積腫瘤區(qū)域治療不完全性、熱量的不均勻性和對(duì)正常組織的損傷都 造成了其臨床應(yīng)用的局限性。超聲微泡聯(lián)合低強(qiáng)度聚焦超聲(Low Intensity Focused Ultrasound, LIFU)的 腫瘤綜合性治療是在克服高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療缺點(diǎn)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。它的特點(diǎn)是 ⑴利用較低強(qiáng)度聚焦超聲可空化微泡，釋放藥物和能量。⑵低溫?zé)o創(chuàng)治療低溫(小于 500C )、治療過程無疼痛感、不需麻醉、有確定的治療范圍、對(duì)患者的整體免疫系統(tǒng)不會(huì)造成 破壞。(3)在治療癌癥的同時(shí)可保全患癌部位的功能，極大地提高了患者的生活質(zhì)量(吳建 剛等人，醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2006，27 (3) 65-66) ； (4)增加了癌細(xì)胞膜的通透性和化療藥物的 靶向性。LIFU治療腫瘤的原理是以一定頻率和強(qiáng)度的超聲波為作用媒介，利用超聲波良好 的方向性、組織穿透性和可聚焦性，使其透射進(jìn)入體內(nèi)并聚焦在腫瘤部位上，在此產(chǎn)生高溫 效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)，藥物釋放效應(yīng)和細(xì)胞膜間隙增加效應(yīng)(劉莉，武漢科技學(xué)院學(xué) 報(bào)，2005，18 (10) 17-21)，破壞癌細(xì)胞，使癌細(xì)胞出現(xiàn)凝固性壞死，失去增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的 能力，壞死的病灶最終會(huì)被機(jī)體溶解吸收。但是目前臨床上使用的造影劑顆粒大小在2. 0-4. 5 μ m范圍內(nèi)(Optison )，只 能對(duì)大的心血管顯影，無法通過病灶組織中的毛細(xì)血管(惡性腫瘤毛細(xì)血管直徑通常為 0. 3-1. 2 μ m)。我們開發(fā)的這種納米級(jí)微泡劑，粒徑小于1 μ m，不僅能夠透過腫瘤毛細(xì)血管、 聚集在腫瘤組織中，而且隨著體內(nèi)溫度的升高納米級(jí)微泡逐漸變成大的微泡，經(jīng)低強(qiáng)度聚 焦超聲來照射腫瘤組織，微泡將破裂而釋放藥物和能量，釋放出的能量使腫瘤細(xì)胞膜穿孔，增加膜的滲透性，并促進(jìn)抗腫瘤藥物的吸收，對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于低強(qiáng)度聚焦超聲治療腫瘤的納米級(jí)超聲微泡劑，該 微泡劑包括超聲微泡、包裹在超聲微泡內(nèi)部的抗腫瘤化療藥物和水性介質(zhì)，其中所述超聲 微泡是由成膜材料和全氟烷類氣體制成。在本發(fā)明中，其中水性介質(zhì)為注射用水、注射用生理鹽水或注射用葡萄糖溶液。在 本發(fā)明的超聲微泡劑中，水性介質(zhì)的用量為除了其中所包含的其它組分之外的剩余量，比 如，當(dāng)本發(fā)明的超聲微泡劑由超聲微泡、包裹在超聲微泡內(nèi)部的抗腫瘤化療藥物和水性介 質(zhì)組成時(shí)，除了超聲微泡(成膜材料+全氟烷類氣體)與抗腫瘤化療藥物之外，余量為水性 介質(zhì)。在本發(fā)明中，所述超聲微泡劑的粒徑小于1 μ m,優(yōu)選地粒徑為100nm-800nm，更優(yōu) 選地粒徑為100nm-200nm ；所述抗腫瘤化療藥物在所述超聲微泡劑中的含量為0. 1 50g/ L，優(yōu)選0. 5 30g/L，更優(yōu)選1 25g/L ；所述成膜材料在所述超聲微泡劑中的含量為1 200g/L，優(yōu)選5 150g/L，更優(yōu)選10 120g/L ；所述全氟烷類氣體在所述超聲微泡劑中的 含量為1 100g/L，優(yōu)選5 80g/L，更優(yōu)選10 60g/L。在本發(fā)明中，所述抗腫瘤化療藥物是指具有抗腫瘤活性的化學(xué)治療的藥物，選自 阿霉素、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、洛莫司汀、他莫昔芬、順鉬、5-氟尿嘧啶、兩性霉素B或羥基喜 樹堿，優(yōu)選阿霉素、紫杉醇。在本發(fā)明中，所述成膜材料選自醫(yī)用高分子材料中的一種或 多種。所述醫(yī)用高分子成膜材料為各種可降解醫(yī)用高分子聚合物，選自聚乙二醇(PEG) 及其衍生物、聚乳酸/羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯，優(yōu)選聚乙二醇(PEG)及其衍生物。上 述的聚乙二醇(PEG)及其衍生物為醫(yī)用可生物降解的二嵌段聚合物，或每段分子量范圍 為lOOODa-lOOOODa的不同親水親油平衡值的二嵌段聚合物，所述醫(yī)用可生物降解的二 嵌段聚合物選自聚乳酸聚乙二醇(PEG-PLLA)和聚己內(nèi)酯聚乙二醇(PEG-PCL)；所述不同 親水親油平衡值的二嵌段聚合物包括=PEG2qqq-PLLA誦；PEG2000-PLLA3000 ；PEG2000-PLLA5000 ； PEG20oo-PLLA1Oooo ； PEG2000—PCL1000 ； PEG2000—PCL2000 ； PEG20oo_PCL30OO ； PEG2ooo_PCL5ooo 等或其 禾中或 多種的組合。在本發(fā)明中，所述全氟烷類氣體選自一種或多種氟化C5-C12烴類物質(zhì)，這種物質(zhì)在 常溫下為液態(tài)，當(dāng)溫度升高到人體生理溫度(37°C)時(shí)呈氣態(tài)，比如十二氟戊烷、十四氟己 烷、十六氟庚烷，優(yōu)選十二氟戊烷。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述納米級(jí)超聲微泡劑的制備方法，其包括將 抗腫瘤化療藥物與微泡的成膜材料醫(yī)用高分子材料混合形成膠團(tuán)溶液，再將全氟烷類氣 體分散在該含藥物的膠團(tuán)溶液中，接著通過超聲即形成大量納米氣泡。其中超聲頻率為 IOkHz-IMHz，聲壓為 0. 5_5Mpa，時(shí)間為 10-1000s。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米級(jí)超聲微泡劑的制備方法包括如下步驟第一步抗腫瘤化療藥物與微泡的成膜材料醫(yī)用高分子材料溶于適量有機(jī)溶劑 中，完全溶解后加入適量水性介質(zhì)稀釋，然后將該混合物放入透析袋中，在水性介質(zhì)中進(jìn)行 透析，直到有機(jī)溶劑完全除盡，形成含藥物的膠團(tuán)溶液，接著進(jìn)行過濾滅菌；第二步將過濾滅菌的全氟烷類氣體適量加入上述膠團(tuán)溶液中充分混勻，得到混合溶液；第三步將上述混合溶液放入滅菌的試管中，接著將該試管放置在0_4°C冰浴中， 用聲壓為0. 5-5Mpa、頻率為IOkHz-IMHz的超聲波照射10_1000s，可形成包裹藥物的納米級(jí) 超聲微泡劑。在制一個(gè)具體的實(shí)施方案中，在第一步中的透析袋的孔徑大小為比如 11000-13000Da，優(yōu)選約12000 ；在水性介質(zhì)中進(jìn)行透析的時(shí)間為比如1_3天，優(yōu)選1天；過 濾滅菌中過濾的孔徑為比如150-250nm，優(yōu)選200nm。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將抗腫瘤藥物與醫(yī)用高分子材料溶于有機(jī)溶劑中再透 析形成含抗腫瘤藥物的膠團(tuán)溶液，再將氟化C5-C12烴類物質(zhì)分散在含抗腫瘤藥物的膠團(tuán)溶 液中，在4°C冰浴中用頻率為20kHz，聲壓為0. 9Mpa的超聲波來照射60s，可形成含抗腫瘤藥 物的納米級(jí)超聲微泡。本發(fā)明還提供本文所述的納米級(jí)超聲微泡劑在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用 途。其中用于治療的腫瘤疾病包括急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、何杰金和非 何杰金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神 經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱瘤、甲狀腺瘤、絨毛膜上皮癌、前列腺癌、睪丸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、頭 頸部癌、淋巴瘤、腦瘤等。在本發(fā)明中，如果沒有特別地指出，本文所用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語以及名稱都具有 與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)理解相同的意思；并且，如果沒有特別地指出，其中所 采用的物質(zhì)及其用量或比例、裝置、儀器、制備條件等都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的或者其 根據(jù)本發(fā)明的描述可得知的。比如，在本發(fā)明的納米級(jí)超聲微泡劑制備方法的第一步中“適 量有機(jī)溶劑”中的“適量”為能夠完全溶解藥物和成膜材料的量，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以 按常規(guī)知識(shí)選擇這一用量；所述的“有機(jī)溶劑”可以為本領(lǐng)域能夠溶解藥物和成膜材料常規(guī) 溶劑。如DMF、DMSO或DMAc等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將抗腫瘤藥物加入微泡造影劑中制備出了含有抗腫瘤藥 物的微泡劑，并且制備的超聲微泡為納米級(jí)，解決了目前臨床上使用的超聲微泡無法通過 病灶組織中的毛細(xì)血管(惡性腫瘤毛細(xì)血管直徑通常為0.3-1.2μπι)的問題，我們開發(fā)的 納米級(jí)微泡劑，粒徑小于1 μ m，不僅能夠透過腫瘤毛細(xì)血管、聚集在腫瘤組織中，而且隨著 體內(nèi)溫度的升高納米級(jí)微泡逐漸變成大的微泡。本發(fā)明治療型超聲微泡在常溫下為納米級(jí)微泡，靜脈注射到動(dòng)物或人體內(nèi)后，這 種微泡可有效地聚集在腫瘤部位，并且在體內(nèi)逐漸形成微型氣泡，這時(shí)用適當(dāng)?shù)闹委煶?波(低強(qiáng)度聚焦超聲)來照射腫瘤組織，微泡將破裂而釋放藥物和能量，釋放出的能量使腫 瘤細(xì)胞膜穿孔，增加膜的滲透性，并促進(jìn)抗腫瘤藥物的吸收，以此來治療腫瘤。下面將參照


和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 理解，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的 描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行對(duì)其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。

附圖1為本發(fā)明實(shí)施例1納米級(jí)超聲微泡在37°C下形成微泡和在低強(qiáng)度聚焦超聲波(頻率1MHz，強(qiáng)度2W/cm2)照射30s后破裂并釋放藥物的過程。附圖2為本發(fā)明實(shí)施例1納米級(jí)微泡在不同溫度變化下的粒徑大小變化過程初 始26。C (Α)、首先加熱至37°C⑶和接著加熱至50°C (C)，然后冷卻至26 (D)，再加熱至 370C (E)和最后加熱至500C (F)。附圖3為向小鼠注射本發(fā)明實(shí)施例1納米級(jí)超聲微泡前后體內(nèi)腫瘤成像過程(靜 脈注射前(A)，3mg/kg的劑量(按阿霉素計(jì)算)靜脈注射納米級(jí)超聲微泡劑20min后(B) 和4.5h后(C)，微泡在腫瘤中和脊椎以及兩個(gè)腎明顯可見⑶；3mg/kg的劑量(按阿霉素 計(jì)算)直接注射納米級(jí)超聲微泡劑到腫瘤組織(E)，上述微泡劑直接注入腫瘤組織4. 5h后 的圖像(F))。附圖4為本發(fā)明實(shí)施例1納米級(jí)超聲微泡劑的流式細(xì)胞儀結(jié)果圖(a和b分別表 示細(xì)胞吸收膠束和微泡中的藥物，其中粗線表示超聲組；左邊點(diǎn)線表示對(duì)照組；中間的實(shí) 線表示未超聲組)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1包裹阿霉素的納米級(jí)超聲微泡劑按照如下步驟制備包裹阿霉素的納米級(jí)超聲微泡劑第一步，將50mg PEG2qqq-PCL2qciq和7. 5mg阿霉素溶于4ml DMSO中，完全溶解后加 入生理鹽水稀釋成8ml，然后將該混合物放入透析袋中(孔徑大小為12000Da)，在IOOml生 理鹽水中進(jìn)行透析，每天更換等量的生理鹽水，透析2天，直到有機(jī)溶劑完全除盡，形成含 阿霉素的膠團(tuán)溶液，接著進(jìn)行過濾滅菌(200nm)；第二步，將過濾滅菌的十二氟戊烷(PFP) 200mg加入上述膠團(tuán)溶液中渦旋混勻 lmin，得到混合溶液；第三步，將上述混合溶液放入滅菌的試管中，接著將該試管放置在4°C冰浴中，用 聲壓0. 9Mpa、頻率20kHz的超聲波照射60s，可形成包裹阿霉素的納米級(jí)超聲微泡劑。實(shí)施例2包裹紫杉醇的納米級(jí)超聲微泡劑按照如下步驟制備包裹紫杉醇的納米級(jí)超聲微泡劑第一步，將IOOmg PEG2000-PLLA2000和15mg紫杉醇溶于6mlDMF中，完全溶解后加入 注射用水稀釋成10ml，然后將該混合物放入透析袋中(孔徑大小為IlOOODa)，在150ml注 射用水中進(jìn)行透析，每天更換等量的注射用水，透析3天，直到有機(jī)溶劑完全除盡，形成含 紫杉醇的膠團(tuán)溶液，接著進(jìn)行過濾滅菌(150nm)；第二步，將過濾滅菌的十四氟己烷500mg加入上述膠團(tuán)溶液中渦旋混勻2min，得 到混合溶液；第三步，將上述混合溶液放入滅菌的試管中，接著將該試管放置在0°C冰浴中，用 聲壓0. 5Mpa、頻率30kHz的超聲波照射500s，可形成包裹紫杉醇的納米級(jí)超聲微泡劑。實(shí)施例3包裹他莫昔芬的納米級(jí)超聲微泡劑按照如下步驟制備包裹他莫昔芬的納米級(jí)超聲微泡劑
第一步，將700mg PEG3000-PCL2000和IOOmg他莫昔芬溶于4mlDMS0中，完全溶解后 加入注射用葡萄糖溶液稀釋成6ml，然后將該混合物放入透析袋中(孔徑大小為13000Da)， 在IOOml注射用葡萄糖溶液中進(jìn)行透析，每天更換等量的葡萄糖溶液，透析3天，直到有機(jī) 溶劑完全除盡，形成含他莫昔芬的膠團(tuán)溶液，接著進(jìn)行過濾滅菌(250nm)；第二步，將過濾滅菌的十六氟庚烷480mg加入上述膠團(tuán)溶液中渦旋混勻lmin，得 到混合溶液；第三步，將上述混合溶液放入滅菌的試管中，接著將該試管放置在;TC冰浴中，用 聲壓5Mpa、頻率IMHz的超聲波照射10s，可形成包裹他莫昔芬的納米級(jí)超聲微泡劑。試驗(yàn)例1本發(fā)明的納米級(jí)超聲微泡劑的評(píng)價(jià)粒子大小評(píng)價(jià)納米級(jí)超聲微泡劑的粒徑大小是根據(jù)光散射原理來測(cè)定的?？梢?采用Malvern Zetasizer 3000HSA儀器和633nmhelinm/neon激光來測(cè)定粒子大小。對(duì)于不同比例的含抗腫瘤藥物聚合物膠束和全氟烷類氣體組成的納米級(jí)超聲微 泡劑在室溫和37°C下測(cè)定其顆粒大小分布。儀器可測(cè)定的范圍是Inm到3 μ m，大于3 μ m 的顆粒可在光學(xué)顯微鏡下用 haemocytometer(model 3200，Hauser Scientific, Horsham, PA)測(cè)定。本發(fā)明實(shí)施例1的納米級(jí)超聲微泡在不同溫度變化下的粒徑大小變化過程初 始26°C (Α)、首先加熱至37°C⑶和接著加熱至50°C (C)，然后冷卻至26 (D)，再加熱至 370C (E)和最后加熱至50°C (F)時(shí)的顆粒大小如附圖2所示。結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明的微泡劑在常溫下是很小的納米級(jí)微泡，但是隨著溫度的升高， 由于內(nèi)部全氟烷類氣體的氣化，微泡粒徑逐漸增大，當(dāng)溫度降低時(shí)顆粒又變小。試驗(yàn)例2本發(fā)明納米級(jí)超聲微泡劑在體內(nèi)的超聲腫瘤成像和抗腫瘤治療的評(píng)價(jià)①納米級(jí)超聲微泡在小鼠體內(nèi)超聲腫瘤成像對(duì)荷有表面乳腺腫瘤MDAMB231的 裸鼠(接種腫瘤1. 5月后，腫瘤體積達(dá)100-150mm3)，以3mg/kg的劑量(按阿霉素計(jì)算)尾 靜脈注射實(shí)施例1的納米級(jí)超聲微泡劑，4. 5h后，超聲掃描儀可觀察到微泡在腫瘤中的集 聚并逐漸變多變大；以3mg/kg的劑量(按阿霉素計(jì)算)直接注射實(shí)施例1的納米級(jí)超聲微 泡劑到裸鼠的表面乳腺腫瘤MDA MB231組織中，4. 5h后，超聲掃描儀仍可觀察到微泡在腫 瘤中的集聚；如附圖3所示。②納米級(jí)超聲微泡增加耐藥性腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的吸收對(duì)荷有表面乳腺腫瘤MDA MB231的裸鼠(接種腫瘤1. 5月后，腫瘤體積達(dá)100-150mm3)，以3mg/kg的劑量(按阿霉素 計(jì)算)尾靜脈注射實(shí)施例1的納米級(jí)超聲微泡劑，4. 5h后，用3MHz頻率，20%周期，2W/cm2 強(qiáng)度超聲波來對(duì)腫瘤局部照射150s，IOmin之后處死小鼠，提取腫瘤細(xì)胞在流式細(xì)胞儀中 測(cè)定熒光強(qiáng)度。結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞對(duì)微泡中藥物的吸收強(qiáng)于膠束，耐藥性乳腺癌細(xì)胞MDA MB231對(duì)納米級(jí)超聲微泡中藥物吸收增加了 2倍左右，如附圖4所示。
權(quán)利要求
一種用于低強(qiáng)度聚焦超聲治療腫瘤的納米級(jí)超聲微泡劑，其包括超聲微泡、包裹在超聲微泡內(nèi)部的抗腫瘤化療藥物和水性介質(zhì)，其中所述超聲微泡由成膜材料和全氟烷類氣體制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述成膜材料選自一種或多種醫(yī)用 高分子材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述全氟烷類氣體選自一種或 多種氟化C5-C12烴類物質(zhì)，優(yōu)選十二氟戊烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述抗腫瘤化療藥物選 自阿霉素、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、洛莫司汀、他莫昔芬、順鉬、5-氟尿嘧啶、兩性霉素B或羥基喜 樹堿，優(yōu)選阿霉素、紫杉醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中水性介質(zhì)為注射用水、 注射用生理鹽水或注射用葡萄糖溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述抗腫瘤化療藥物在 所述超聲微泡劑中的含量為0. 1 50g/L，優(yōu)選0. 5 30g/L ；所述成膜材料在所述超聲微 泡劑中的含量為1 200g/L，優(yōu)選5 150g/L ；所述全氟烷類氣體在所述超聲微泡劑中的 含量為1 100g/L，優(yōu)選5 80g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述醫(yī)用高分子成膜 材料為可降解醫(yī)用高分子聚合物，選自聚乙二醇(PEG)及其衍生物、聚乳酸、乳酸/羥 基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯，優(yōu)選聚乙二醇(PEG)及其衍生物，所述聚乙二醇(PEG)及其衍 生物為醫(yī)用可生物降解的二嵌段聚合物或每段分子量范圍為lOOODa-lOOOODa的不同親 水親油平衡值的二嵌段聚合物，所述醫(yī)用可生物降解的二嵌段聚合物選自聚乳酸聚乙二 醇(PEG-PLLA)和聚己內(nèi)酯聚乙二醇(PEG-PCL)；所述不同親水親油平衡值的二嵌段聚合 物選自PEG20OO-PLLA20OO ； PEG20OO-PLLA30OO ； PEG2000_PLLA5000 ； PEG2000_PLLA10000 ； PEG2000_PCL1000 ； PEG2000—PCL2000 ；PEG2000—PCL3000 ；PEG2OOO_PCL5OOO 或其組合°
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑，其中所述超聲微泡劑的粒徑 小于1 μ m，優(yōu)選地粒徑為100nm-800nm，更優(yōu)選地粒徑為100nm-200nm。
9.一種制備權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑的方法，其包括將抗腫瘤 化療藥物與微泡的成膜材料醫(yī)用高分子材料混合形成膠團(tuán)溶液，再將全氟烷類氣體分散在 該含藥物的膠團(tuán)溶液中，接著通過超聲形成大量納米氣泡，其中超聲頻率為IOkHz-IMHz,聲 壓為 0. 5-5Mpa,時(shí)間為 lO-lOOOs。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的納米級(jí)超聲微泡劑在制備治療腫瘤疾病的藥物中的 用途，所述腫瘤疾病選自急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、何杰金和非何杰金淋 巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞 瘤、膀胱瘤、甲狀腺瘤、絨毛膜上皮癌、前列腺癌、睪丸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、頭頸部癌、 淋巴瘤、腦瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于低強(qiáng)度聚焦超聲治療腫瘤的納米級(jí)超聲微泡劑，其包括超聲微泡、包裹在超聲微泡內(nèi)部的抗腫瘤化療藥物和水性介質(zhì)，其中所述超聲微泡由成膜材料和全氟烷類氣體制成。該治療型超聲微泡劑在常溫下為納米級(jí)微泡，靜脈注射到動(dòng)物或人體內(nèi)后，這種微泡可有效地聚集在腫瘤部位，并且在體內(nèi)逐漸形成微型氣泡，這時(shí)用適當(dāng)?shù)闹委煶暡?低強(qiáng)度聚焦超聲)來照射腫瘤組織，微泡將破裂而釋放藥物和能量，釋放出的能量使腫瘤細(xì)胞膜穿孔，增加膜的滲透性，并促進(jìn)抗腫瘤藥物的吸收，以此來治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101991851SQ20091009109
公開日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者沈圓圓, 高鐘鎬 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所