專利名稱：二聚咖薩因生物堿、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類二聚咖薩因型生物堿化合物(1 5)，其制備方法，含有這類化合 物的藥物組合物，以及這類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
從天然產(chǎn)物中尋找抗癌活性成分并進(jìn)行新藥研制是創(chuàng)制全新結(jié)構(gòu)抗腫瘤藥物的 重要途徑，在已發(fā)現(xiàn)的天然抗腫瘤活性成分中，相當(dāng)一部分是從有毒藥用植物資源中獲得 的。格木(Erthrophleumfordii Oliver)為豆科(Leguminosae)格木屬植物，是我國傳統(tǒng) 草藥，該植物種子和莖皮有毒，中毒后產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的局部麻醉。腫瘤的病因非常復(fù)雜，隨著腫瘤生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，逐漸認(rèn)識到癌變 的本質(zhì)是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限增殖。因此從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中尋找抗 腫瘤作用的生物靶標(biāo)成為重要的研究方向。目前研究較多的是促分裂原活化的蛋白激 酶(MAPK)通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)通路、磷酸肌醇3激酶(ΡΙ-3Κ)通路等。其 中MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路采用高度保守的三級激酶級聯(lián)傳遞信息，存在于所有真核生物中， 在信號傳遞的過程中占據(jù)著相當(dāng)重要的地位，它能介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和凋亡，其某個環(huán) 節(jié)發(fā)生問題可引起細(xì)胞生長失控、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展(H. J. Schaeffer等，Molecular and CellularBiology, 1999,2435)。MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它受到刺 激后磷酸化而活化。MAPK家族包括P38mAPK、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-jun N末 端激酶(JNK)、ERK3、大絲裂原活化蛋白激酶-1 (ERK5/BMK1)、ERK-7、NLK和ERK8等八個亞 家族。由這些亞家族組成的多條通路中，主要包括P38通路、ERK1/2通路和JNK/SAPK通 路。近年來，以不同通路中的蛋白激酶/受體為靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)了較多頗有前景的抗腫瘤物質(zhì)，見 表1 (數(shù)據(jù)來源楊亞平等，國際藥學(xué)研究雜志2008，178)。表1.作用于MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抗腫瘤化合物
權(quán)利要求
如結(jié)構(gòu)式1～5所示二聚咖薩因型生物堿化合物1～5及其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物化合物結(jié)構(gòu)式。F2009100910932C0000011.tif
2. 一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的化合物1 5或其接受的鹽、鹽的水 合物、酯或前體藥物中至少一種，以及藥效學(xué)上可接受的載體
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以是片劑、膠囊、 丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統(tǒng)。
4.如結(jié)構(gòu)式1 5所示二聚咖薩因型生物堿化合物1 5及其藥效學(xué)上可接受的鹽、 鹽的水合物、酯或前體藥物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，所述的腫瘤選自結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、肺腺癌或卵巢癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了從格木中分離到的5個二聚咖薩因型生物堿，其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物，及其制備方法，含有這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK101993388SQ20091009109
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者唐克, 屈晶, 庾石山, 徐嵩, 杜丹, 陳曉光, 馬雙剛 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所