專利名稱：一種雙氯芬酸鈉微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種雙氯芬酸鈉微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉(雙氯滅痛)是由瑞士汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy)于六十年代末研 制開(kāi)發(fā)的滅酸類微丸非留體消炎、鎮(zhèn)痛藥。本品通過(guò)抑制組織因炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的COX(環(huán) 氧酶)，從而減少了前列腺素的合成。局部前列腺素合成減少，減輕了疼痛感覺(jué)，起到外周性 鎮(zhèn)痛的作用。自1998年專利到期以來(lái)，已在德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、日本、意大利、美國(guó)等陸續(xù)上 市。目前全世界已有包括中國(guó)在內(nèi)的120多個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售和臨床使用，自1974年以來(lái)，生產(chǎn) 銷(xiāo)售額逐年迅速增長(zhǎng)，并從1998年開(kāi)始，雙氯芬酸鈉的銷(xiāo)售額位居解熱鎮(zhèn)痛藥物首位，而 且遠(yuǎn)比其他解熱鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)先。目前市場(chǎng)上主要開(kāi)發(fā)了片劑、緩釋丸劑、緩釋片、緩釋栓劑、消 炎用洗眼劑和滴眼劑、注射用凍干劑、顆粒劑、緩釋膠囊等。國(guó)內(nèi)還有凝膠劑、貼片、氣霧劑、 栓劑、腸溶片、緩釋片、滴眼液、緩釋膠囊。雖然有腸溶和緩釋的制劑，但都沒(méi)有把兩者結(jié)合。 片劑口服后在胃部停留的時(shí)間比較長(zhǎng)，對(duì)胃粘膜損傷比較大。緩釋膠囊劑型雖說(shuō)減少了對(duì) 胃部的刺激性，但他在小腸的堿性環(huán)境下不利于藥物的持續(xù)釋放、吸收，導(dǎo)致療效持續(xù)時(shí)間 很短?，F(xiàn)有的技術(shù)不能很好解決對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)問(wèn)題以及確保24h持續(xù)有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種胃腸道刺激性小，生物利用度高和患者順應(yīng)性好的雙 氯芬酸鈉微丸制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法。本發(fā)明是將粘合劑性緩釋材料增加到含有2/3的雙氯芬酸鈉中，可以獲得受雙層 緩釋膜控制的釋藥層，再用粘合劑性腸溶材料及剩余的1/3雙氯芬酸鈉繼續(xù)增加到上述微 丸中得到PH依賴性的在胃內(nèi)不溶解的活性層，然后再在活性層外包裹緩釋材料。為了解決背景技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案—種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，所述的微 丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬 酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。所述的空白丸芯是蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯中的一種或多種混合。所述的粘合性緩釋材料是聚甲丙烯酸銨酯I、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA> Ammonio Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸銨酯II、聚乙烯吡咯烷酮、中一種或多種混合。所述的粘合性腸溶材料是聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂IILMethacrylic Acid Copolymer Type A>Methacrylic Acid Copolymer Type 8、&月交中的一禾中$$禾中夕昆&。所述的外層包衣含有增塑劑，所述的增塑劑是枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 葵二酸二丁酯中的一種或多種混合。
所述的微丸制劑可以制備成膠囊、片劑或者顆粒劑。所述的微丸包括下述重量百分比組分雙氯芬酸鈉30% 60%，空白丸芯30% 60 %，粘合劑性緩釋材料1 % 10 %，粘合劑性腸溶材料0. 1 % 5 %。制備IOOOg微丸的優(yōu)選配方雙氯芬酸鈉510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，蟲(chóng)膠 10g，鄰苯二甲酸二乙酯 2g，滑石粉 10g。本發(fā)明還公開(kāi)了一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法，所述的制備方法包括1)將空白丸芯置包衣鍋內(nèi)，并調(diào)節(jié)包衣鍋溫度；2)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴灑含12%的緩釋粘合劑溶液，使空白丸芯濕潤(rùn)，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時(shí)通風(fēng)使微粒干燥；再噴灑粘合劑性緩 釋材料溶液，使之濕潤(rùn)，重復(fù)上述過(guò)程，加完處方總量2/3的雙氯芬酸鈉，干燥；3)過(guò)篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細(xì)粉；4)將微丸重新置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，干燥；5)配置10%的粘合劑性腸溶材料溶液，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴 灑粘合劑性腸溶材料溶液，然后再灑上適量主藥雙氯芬酸鈉(剩余1/3雙氯芬酸鈉和篩網(wǎng) 上篩落的主藥)。微丸干燥，重復(fù)上述過(guò)程至加完所有主藥；6)過(guò)篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細(xì)粉；7)將微丸重新置于包衣鍋內(nèi)，包衣鍋轉(zhuǎn)速10 60轉(zhuǎn)/分鐘，干燥；8)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴灑包衣液，并灑上步驟6)收集的主藥細(xì) 粉，重復(fù)上述過(guò)程置用完包衣液；干燥得微丸。將所述的微丸制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊。將所述的微丸添加片劑輔料制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片劑。所述的微丸制備成顆粒劑。從本發(fā)明的工藝來(lái)看，整個(gè)過(guò)程要經(jīng)歷3次干燥，且主藥和輔料分幾次加入，但是 在生產(chǎn)過(guò)程中微丸的每一層并不是主藥和輔料的簡(jiǎn)單混合，而是彼此交替層層噴灑，直至 加完規(guī)定量的主藥和輔料，并且嚴(yán)格控制生產(chǎn)溫度和操作時(shí)間，最終獲得均一一致的微丸。 由于本發(fā)明特有的工藝和處方，使其釋藥機(jī)制成為一種獨(dú)特的雙重緩釋系統(tǒng)，即通過(guò)骨架 式分散系統(tǒng)，結(jié)合多層半滲透膜包衣系統(tǒng)，使主藥能夠在人體復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境中持續(xù)、穩(wěn)定地 釋放。另外，由于采用了獨(dú)特的輔料，使得本發(fā)明微丸在胃內(nèi)不溶解，對(duì)胃粘膜幾乎無(wú)損害， 并保證了藥物在腸道內(nèi)發(fā)揮24h的持續(xù)有效。提高生物利用度，保證藥物的使用效果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1 本實(shí)施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g,蟲(chóng)膠10g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。制備工藝負(fù)載主藥將淀粉丸芯置于包衣鍋內(nèi)，并調(diào)節(jié)包衣鍋溫度置25士5°C。用95%乙 酉享配制 Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 的乙酉享溶液，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液的濃度為12%，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分鐘，用噴槍噴灑Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，噴量為每秒10 15g，使淀粉丸芯濕 潤(rùn)，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時(shí)通風(fēng)使微粒干燥，過(guò)網(wǎng)眼為990 μ m/1180 μ m 的雙層篩網(wǎng)，獲得大小一致的微粒并收集主藥細(xì)粉；然后重復(fù)上述過(guò)程，直至加完雙氯芬酸 鈉總量的2/3約340g的雙氯芬酸鈉；用95%乙醇配制蟲(chóng)膠乙醇溶液，配置濃度為10%， 調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為18°C 23°C，用噴槍噴蟲(chóng)膠乙醇溶液，噴量為每秒 IOg 15g，然后灑上主藥雙氯芬酸鈉(剩余的170g雙氯芬酸鈉和篩網(wǎng)篩落的雙氯芬酸鈉 細(xì)粉)，微丸干燥，重復(fù)此過(guò)程直至加完所有主藥，過(guò)網(wǎng)眼為990 μ m/1180 μ m的雙層篩網(wǎng)， 獲得大小一致的微粒并收集主藥細(xì)粉。包衣重新調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分鐘，溫度仍為18°C 23 °C，用噴槍噴灑 Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，并用勺適量灑上收集的主藥細(xì)粉，重 復(fù)此過(guò)程，加完所有主藥后用勺適量灑上鄰苯二甲酸二乙酯和滑石粉，重復(fù)此過(guò)程，直至用 完所有的Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液。在40°C條件下干燥6小 時(shí)。將得到的微丸套膠囊殼得雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊。本實(shí)施例得到的雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊能夠在腸道在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)、穩(wěn)定釋 放一定濃度的雙氯芬酸鈉，在胃內(nèi)溶解性很小從而可以極大的減少對(duì)胃部的刺激性，提高 生物利用度，保證藥物的使用效果。本實(shí)施例得到的微丸主藥的溶出是因?yàn)槲⑼璧陌聦釉谛∧c中溶解后，1/3的主 藥逐漸溶解進(jìn)入腸道，另外由于微丸內(nèi)外滲透壓的不同，使得體液進(jìn)入微丸后，作為核心的 淀粉微粒溶解后產(chǎn)生內(nèi)外滲透壓，使主藥成分逐漸釋出，又由于蟲(chóng)膠和聚丙烯酸樹(shù)脂對(duì)主 藥具有一定的阻滯作用，使得主藥能緩慢穩(wěn)定地釋放出來(lái)。從本實(shí)施例的工藝來(lái)看，整個(gè)過(guò)程要經(jīng)歷3次干燥，且主藥和輔料分幾次加入，但 是在生產(chǎn)過(guò)程中微丸的每一層并不是主藥和輔料的簡(jiǎn)單混合，而是彼此交替層層噴灑，直 至加完規(guī)定量的主藥和輔料，并且嚴(yán)格控制生產(chǎn)溫度和操作時(shí)間，最終獲得一致的微丸。由 于本發(fā)明特有的工藝和處方，使其釋藥機(jī)制成為一種獨(dú)特的雙重緩釋系統(tǒng)，即通過(guò)骨架式 分散系統(tǒng)，結(jié)合多層半滲透膜包衣系統(tǒng)，使主藥能夠在人體復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境中持續(xù)、穩(wěn)定地釋 放。另外，由于采用了獨(dú)特的輔料，使得本實(shí)施例微丸在胃內(nèi)不溶解，對(duì)胃粘膜幾乎無(wú)損害， 并保證了藥物在腸道內(nèi)發(fā)揮24h的持續(xù)有效。提高生物利用度，保證藥物的使用效果。實(shí)施例2 本實(shí)施例提供一種雙氯芬酸鈉微丸型片劑，由雙氯芬酸鈉微丸壓片制 得。微丸的制備和實(shí)施例1相同，并加入10% (w/w)崩解劑，0.5%的潤(rùn)滑劑硬脂酸 鎂；崩解劑可以選擇羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維 素等，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。采用智能壓片機(jī)進(jìn)行壓片得到。實(shí)施例3 本實(shí)施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉310g 蔗糖空白丸芯600g聚甲丙烯酸銨酯II50gMethacrylic Acid Copolymer Type A IOg 檸檬酸三乙酯 2g 滑石粉 IOg制備工藝和實(shí)施例1相同。將得到的微丸制備成顆粒劑。實(shí)施例4 本實(shí)施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉600g 蔗糖空白丸芯3100g聚乙烯吡咯烷酮55g
蟲(chóng)膠8g 枸櫞酸三乙酯2g 滑石粉IOg制備工藝和實(shí)施例1相同。將得到的微丸套膠囊得到。實(shí)施例5 本實(shí)施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉350g 淀粉空白丸芯580g 聚甲丙烯酸銨酯55g
蟲(chóng)膠8g 檸檬酸三乙酯2g 滑石粉12g制備工藝和實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，其特征在于所述的微丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的空白丸芯是蔗 糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的粘合性緩釋材 料是聚甲丙烯酸銨酉旨 I、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA>Ammoniο Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸銨酯II、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基 甲基纖維素中一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉制劑，其特征在于所述的粘合性腸溶材料是 聚丙烯酸樹(shù)脂 II、聚丙烯酸樹(shù)脂 III、Methacrylic Acid Copolymer Type A、Methacrylic Acid Copolymer Type B、蟲(chóng)膠中的一種或多種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的外層包衣含有 增塑劑，所述的增塑劑是枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯中的一種或多種 混合ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的微丸制劑可以 制備成膠囊、片劑或者顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的微丸包括下 述重量百分比組分雙氯芬酸鈉30 % 60 %，空白丸芯30 % 60 %，粘合劑性緩釋材料 1 % 10 %，粘合劑性腸溶材料0. 1 % 5 %。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于制備IOOOg微丸的配 方雙氯芬酸鈉 510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，蟲(chóng)膠10g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法，其特征在于所述的制 備方法包括如下步驟1)將空白丸芯置包衣鍋內(nèi)，并調(diào)節(jié)包衣鍋溫度；2)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴灑含12%的緩釋粘合劑溶液，使空白丸芯 濕潤(rùn)，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時(shí)通風(fēng)使微粒干燥；再噴灑粘合劑性緩釋材 料溶液，使之濕潤(rùn)，重復(fù)上述過(guò)程，加完處方總量2/3的雙氯芬酸鈉，干燥；3)過(guò)篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細(xì)粉；4)將微丸重新置包衣鍋內(nèi)，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，干燥；5)配置10%的粘合劑性腸溶材料溶液，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴灑粘 合劑性腸溶材料溶液，然后再灑上適量主藥雙氯芬酸鈉(剩余1/3雙氯芬酸鈉和篩網(wǎng)上篩 落的主藥)；微丸干燥，重復(fù)上述過(guò)程至加完所有主藥；6)過(guò)篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細(xì)粉；7)將微丸重新置于包衣鍋內(nèi)，包衣鍋轉(zhuǎn)速10 60轉(zhuǎn)/分鐘，干燥；8)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速10 60轉(zhuǎn)/分鐘，噴灑包衣液，并灑上步驟6)收集的主藥細(xì)粉， 重復(fù)上述過(guò)程置用完包衣液；干燥得微丸；9)將所得微丸制備成各種制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種雙氯芬酸鈉微丸的制備方法，其特征在于將所述的微 丸制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊、雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片劑或者顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種雙氯芬酸鈉制劑及其制備方法。本發(fā)明一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，其特征在于所述的微丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。由于本發(fā)明特有的工藝和處方，使其釋藥機(jī)制成為一種獨(dú)特的雙重緩釋系統(tǒng)，即通過(guò)骨架式分散系統(tǒng)，結(jié)合多層半滲透膜包衣系統(tǒng)，使主藥能夠在人體復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境中持續(xù)、穩(wěn)定地釋放。另外，由于采用了獨(dú)特的輔料，使得本發(fā)明微丸在胃內(nèi)不溶解，對(duì)胃粘膜幾乎無(wú)損害，并保證了藥物在腸道內(nèi)發(fā)揮24h的持續(xù)有效，提高生物利用度，保證藥物的使用效果。
文檔編號(hào)A61K31/196GK101804030SQ20091009583
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2009年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
發(fā)明者徐海, 方利明, 朱旭雷, 王菲, 范敏華, 郭曉梅 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司