專利名稱：一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有普伐他汀的經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
普伐他汀(pravastatin)，分子式C23H35Na07，分子量446. 52，普伐他汀為3_羥 基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-C0A還原酶)的競爭性抑制劑，HMG-C0A還原酶是膽 固醇生物合成初期階段的限速酶。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開放部分與HMG-CoA極為相似，故 能抑制膽固醇形成，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，用于降低總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋 白，適用于高脂血癥及家族性高膽固醇血癥。臨床上用于降低II型高血脂病人總膽固醇和 低密度脂蛋白。普伐他汀能選擇性地抑制肝和小腸組織中膽固醇的生物合成，但對包括激 素分泌組織在內(nèi)的其它組織作用較弱。日本三共株式會社和美國布邁-施貴寶公司合作開發(fā)成功該產(chǎn)品，并于1990年被 美國FDA批準(zhǔn)上市。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，普伐他汀在胃中酸性條件下不穩(wěn)定，可發(fā)生異構(gòu)化生成 3，a -異普伐他汀(3，a -isopravastatin)，其生物活性只有母體藥的1/10 1/40，常用量 為10毫克，口服普伐他汀制劑后迅速從胃腸道吸收，而后集中分布于肝臟，在肝臟發(fā)揮藥 效，平均降低血中 TC15% 25%，LDL-C 23% 34%、TG 9% 24%，升高 HDL 8% -21%0 但生物利用度低，普伐他汀生物利用度低與其胃中轉(zhuǎn)化、不完全吸收和肝臟的首過效應(yīng)有 關(guān)。因此，有必要對普伐他汀的現(xiàn)有劑型進(jìn)行改良。藥物經(jīng)皮給藥制劑作為一種新穎的劑型，一直是國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱門領(lǐng)域， 也是國家重點(diǎn)提倡發(fā)展的制劑新技術(shù)。目前已有硝酸甘油、可樂定、東莨菪堿、煙堿、芬太 尼、高烏甲素等十余種藥物的經(jīng)皮給藥制劑上市。經(jīng)皮給藥制劑具有諸多的優(yōu)點(diǎn)可以避免 肝臟的首過效應(yīng)和對胃腸道的刺激，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，從而降低用藥的個 體差異；而且可以有效控制藥物的釋放速率，長時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免口服給藥引 起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，保持血藥濃度穩(wěn)定在一個有效濃度范圍內(nèi)，顯著減少給藥次數(shù)和 副反應(yīng)的發(fā)生率，并可在副反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性。目前經(jīng)皮給藥制劑在生產(chǎn)及臨床普遍應(yīng)用的有充填封閉型、復(fù)合膜型、黏膠分散 型、微儲庫型、聚合物骨架型。通過檢索我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)于普伐他汀的劑型研究，上世紀(jì)九十年代開始，國外即開始 有關(guān)研究并有文獻(xiàn)和專利報(bào)道。國外有W09421230、W09817253、US5968983、DE19541260等 專利關(guān)于普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑制備的報(bào)道，但是以上專利中的方法均采用骨架型壓敏膠 的形式進(jìn)行制備，藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率受到限制，從而降低 了藥物的透皮速率，其報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了透過速率比較小的特點(diǎn)。LTS洛曼醫(yī)療系 統(tǒng)有限責(zé)任公司1999年在我國申請了包含普伐他汀在內(nèi)的一種透皮貼劑及其制備方法的 專利(申請?zhí)?99808425. 5)，此專利公開了一種包含普伐他汀在內(nèi)的透皮貼劑及其制備方 法，該發(fā)明應(yīng)用聚丙烯酸、硅氧烷、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯等等為自粘性基質(zhì)，將 有機(jī)溶劑為溶媒，將普伐他汀分散在以上基質(zhì)中，形成骨架型透皮吸收制劑。由于該制劑
3的載藥量相對較小，貼于皮膚上，很難達(dá)到較高的濃度梯度，從而限制了藥物的透皮吸收速率。國內(nèi)淮北市輝克藥業(yè)有限公司于2005年申請的專利(申請?zhí)?00510085860. 0) 公開了一種經(jīng)皮給藥的他汀類藥物儲存藥庫膠布貼片系統(tǒng)。該系統(tǒng)同樣包括壓敏膠黏貼 層、控制藥物釋放速度的薄膜、含有他汀類藥物的高分子聚合物儲存藥庫層和防水透氣的 襯墊層。但是通過說明書和實(shí)施例的描述了解該系統(tǒng)屬于復(fù)合膜型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。該藥 物儲庫層是將藥物分散在聚丙烯酸類等壓敏膠中干燥后形成的。雖然同為儲庫型經(jīng)皮給藥 制劑，但是因?yàn)樗幬飪鞂拥牧鲃有缘停幬镆约巴钙ご贊B劑遷移速率受到限制，從而降低 了藥物的透皮速率。因此，有必要對普伐他汀的經(jīng)皮給藥制劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有普伐他汀的充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑，該制劑藥物儲庫的流 動性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于骨架型，也大于復(fù)合膜型藥物儲庫中的流動性，使得藥物和透皮促滲劑的遷 移速率大大提高；另外，由于藥物儲庫的流動性加大，大大增加了藥物普伐他汀的溶解度。本發(fā)明所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑以普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受 的鹽為藥物活性成分，其由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成。藥 物儲庫以凝膠形式被封閉于背襯層與控釋膜層之間，一般以熱封的形式封閉。該藥物儲庫 由普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽和儲庫基質(zhì)共同構(gòu)成，藥物儲庫中含普伐他 汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1-20%，其它為儲庫基質(zhì)。粘膠層中含普伐他汀或普 伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-10 %，其它為壓敏膠。儲庫基質(zhì)中含透皮促進(jìn)劑5-50 %， 粘膠層中含透皮促進(jìn)劑0-20%。每一貼釋藥面積為lcm2 100cm2。本發(fā)明使用、攜帶方 便，避免肝臟及胃腸道的首過效應(yīng)，動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對皮膚無刺激性和致敏性。本發(fā)明 能維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，持續(xù)釋藥時(shí)間1 7天，給患者提供一種更加方便、安全的治 療手段。本發(fā)明所述的藥物儲庫由普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，同時(shí)不含 或者含部分透皮促進(jìn)劑和儲庫基質(zhì)構(gòu)成。所述儲庫基質(zhì)是由卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚 乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素和淀粉中的一 種或幾種制得的凝膠；優(yōu)選的儲庫基質(zhì)是卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種制得的凝膠基質(zhì)。本發(fā)明所述的粘膠層由壓敏膠構(gòu)成，不含藥物或者含部分藥物作為負(fù)荷劑量，同 時(shí)不含或者含部分透皮促進(jìn)劑。可用的壓敏膠材料有聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮 壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠和聚羧甲基纖維素壓敏中的一種或幾種。本發(fā)明所述藥物儲庫以及粘膠層中可以加入透皮促進(jìn)劑以加快藥物的透皮速率， 采用的透皮促進(jìn)劑可以是吡咯酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂 肪酸及其酯、環(huán)糊精類、胺類、表面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種，比如吐 溫80、乙醇、丙二醇、甘油、癸基甲基亞砜、油酸、月桂酸、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦等或其幾 種物質(zhì)的組合物。優(yōu)選Azone及其類似物、表面活性劑、醇類中的一種或幾種物質(zhì)的組合物，各成分在藥物儲庫中的含量為下列范圍Az0ne及其類似物0% 15%，表面活性劑
0% 20%，醇類0% 40%。本發(fā)明所述的控釋膜采用均質(zhì)膜和微孔膜兩種，可選用的材料有乙烯_醋酸乙 烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和聚對苯二甲酸乙
二酯膜。本發(fā)明所述的背襯層用以支撐藥物儲庫和壓敏膠，并具有一定的密封性和柔軟 性?？捎玫谋骋r材料有復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對苯二甲
酸乙二酯。本發(fā)明所述的保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離處理過的 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙，或含氟材料，如聚四氟乙烯。本發(fā)明提供一種含有普伐他汀的充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑的制備方法，包括以下 步驟(1)藥物儲庫的制備取不同比例的透皮促進(jìn)劑、儲庫基質(zhì)和一定量的普伐他汀 或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，攪拌均勻即得；(2)粘膠層的制備將一定量的壓敏膠，加入不同比例的透皮促進(jìn)劑和普伐他汀 或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽混合，攪拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于 60-80°C烘干，冷卻，待用；(3)經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲庫通過容器加到另一面涂 布有粘膠層的控釋膜上，蓋上背襯層，根據(jù)涂布面積進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得。本發(fā)明的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑安全、有效、副作用小，具有降低II型高血脂病 人總膽固醇和低密度脂蛋白的作用。其藥物的透皮速率較現(xiàn)有技術(shù)中的制劑有了很大提
尚o本發(fā)明所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物， 長期保持有效血藥濃度，并且本制劑使用方便，在用藥過程中可以隨時(shí)終止給藥，確保了安 全性。本發(fā)明通過體外乳豬皮透過實(shí)驗(yàn)和家兔體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)確定釋藥面積為1cm2 100cm2，透皮速率為1-200 u g/h cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1-7天。本發(fā)明經(jīng)體外乳豬皮透皮實(shí)驗(yàn)、家兔體內(nèi)透過實(shí)驗(yàn)、皮膚過敏實(shí)驗(yàn)和刺激性實(shí)驗(yàn)， 結(jié)果表明本經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮上可以維持120小時(shí)穩(wěn)定釋放，并且在家兔體內(nèi)可以在 72小時(shí)內(nèi)維持平穩(wěn)的血藥濃度，本制劑對皮膚無刺激性，不引起過敏反應(yīng)，無毒性反應(yīng)。1、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)透皮釋放測定條件用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行測定，用乳豬皮(剛斷奶)完整 皮膚作為透過皮膚，以生理鹽水為接收介質(zhì)，溫度37士0. 5°C，經(jīng)皮給藥制劑貼于皮膚的膠 質(zhì)層面，皮膚真皮與接收介質(zhì)緊密接觸，定點(diǎn)取樣測定，每次取樣1ml，取樣完畢后立即在 Franz擴(kuò)散池內(nèi)補(bǔ)足lml接收介質(zhì)。用高效液相色譜法(HPLC法)測定樣品中的普伐他汀 濃度。乳豬皮體外累積透皮曲線如圖1所示。其中g(shù)/cm2)為單位面積累積透過量。由圖1可見，本發(fā)明普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑120小時(shí)內(nèi)平均單位面積透過量為 81. 20 u g/h cm2，本發(fā)明的主藥透過率遠(yuǎn)大于申請?zhí)枮?00510085860. 0的專利中公開的復(fù)合膜型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透過率(平均單位面積透過量為48. 74 u g/h -cm2)。且根據(jù)圖 1可看出，其直線回歸的相關(guān)系數(shù)均在0. 99以上，說明其體外透皮過程符合零級釋放過程， 控釋釋放良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。2、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在6只新西蘭家兔體內(nèi)進(jìn)行了單劑量給藥的藥物動力學(xué) 試驗(yàn)，家兔兩側(cè)腹部皮膚去毛，去毛24小時(shí)后給藥，將一片經(jīng)皮給藥制劑貼于去毛部位，定 時(shí)取血，分離血漿，采用高效液相色譜法(HPLC法)測定樣品中的普伐他汀濃度。普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在新西蘭家兔體內(nèi)藥-時(shí)曲線如圖2所示。由圖2可見，該制劑在家兔體內(nèi)可及時(shí)起效，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。3、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性和 溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國新藥評審中心，2005)實(shí)驗(yàn)動物豚鼠36只，雌雄各半，體重350士50g，購自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心。將豚鼠背部用脫毛劑脫毛，然后隨機(jī)分成3組，第一組為陽性對照組，動物12只， 給陽性致敏物0. 1%2,4- 二硝基氯代苯；第二組為受試組，動物12只，給予普伐他汀經(jīng)皮 給藥制劑，第三組為陰性對照組，動物12只，給予不含普伐他汀的空白貼劑，在第一次給藥 后第7和第14天，以同樣方式重復(fù)給藥各一次，給藥前24小時(shí)脫毛。于末次給受試物致敏后14天，在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)以同樣方法在分別給藥一次，6 小時(shí)后去掉貼劑，于0、24、48和72小時(shí)觀察皮膚過敏情況。結(jié)果表明陽性致敏物致敏率為 100%，屬極強(qiáng)致敏，而普伐他汀和陰性對照組的致敏率為0%，均無致敏性。實(shí)驗(yàn)說明普伐 他汀經(jīng)皮給藥制劑外用于皮膚無致敏性。4、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性 和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國新藥評審中心，2005)動物成年新西蘭家兔6只，雌雄各半，體重2. 5-3. 0kg，購自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中 心。將家兔背部脊柱兩側(cè)剪毛后用脫毛膏脫毛，脫毛24小時(shí)后用藥，在用藥區(qū)和對照 區(qū)分別貼敷普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑和空白對照貼劑(不含普伐他汀)，24小時(shí)后去除貼劑， 觀察給藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象。繼續(xù)服帖含藥貼和空白帖一周，去除貼劑后1、24、48 和72小時(shí)觀察用藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象，結(jié)果見1只家兔的用藥區(qū)有輕微紅斑，且在 24小時(shí)后消失，綜合評分后屬無刺激性。結(jié)果表明普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑對皮膚無刺激性。


圖1普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑示意圖其中1-保護(hù)層2-粘膠層3-控釋膜層4-藥物儲庫5-背襯層圖2普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮體外累積透皮曲線圖3普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在新西蘭家兔體內(nèi)藥_時(shí)曲線
具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1
本實(shí)施例所描述的經(jīng)皮給藥制劑為充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑，由保護(hù)層、粘膠層、 控釋膜層、藥物儲庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料和組分如下背襯層復(fù)合鋁箔保護(hù)層聚四氟乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層普伐他汀5%硅酮壓敏膠85%Azone 5%丙二醇5%藥物儲庫普伐他汀鈉10%聚乙烯吡咯烷酮K30 :30%Azone 5%丙二醇30%聚乙二醇400:25%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲庫的制備取不同比例的Azone、丙二醇和聚乙二醇400，攪拌使之混合均勻，然后將一定量 的普伐他汀鈉加到上述的混合液中，攪拌，使充分分散、溶解，然后加入一定比例的聚乙烯 吡咯烷酮K30，充分?jǐn)嚢?，攪拌均勻即得?、粘膠層的制備將不同比例的Azone、丙二醇和普伐他汀鈉混合、攪拌，然后加入硅酮壓敏膠，攪 拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干，冷卻，待用。3、經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲庫通過容器加到另一面涂布有粘膠層的控釋膜上，蓋 上背襯層，根據(jù)涂布面積(1cm2 100cm2)進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得普伐他汀經(jīng)皮給藥制 劑。實(shí)施例2 本實(shí)施例所描述的經(jīng)皮給藥制劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料 和組分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚酯膜控釋膜層乙烯_醋酸乙烯共聚物膜粘膠層空白硅酮壓敏膠藥物儲庫普伐他汀鈉 20%卡波姆10%聚乙二醇400: 25%
Azone 5%95% 乙醇20%吐溫8020%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲庫的制備取適量的水將卡波姆充分溶脹，待卡波姆溶脹后，加入不同比例的Az0ne、95%乙 醇、吐溫80和聚乙二醇400，溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后加入普伐他汀鈉，攪拌均勻即得。2、粘膠層的制備將硅酮壓敏膠均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干。冷卻，待用。3、經(jīng)皮給藥制劑的制備同實(shí)施例1。實(shí)施例3 本實(shí)施例說描述的經(jīng)皮給藥制劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料 和組分如下背襯層聚酯膜保護(hù)層聚丙烯膜控釋膜層聚硅氧烷膜粘膠層空白聚異丁烯壓敏膠藥物儲庫普伐他汀鈉5%醋酸纖維素20%聚乙烯吡咯烷酮K30: 20%聚乙二醇400:10%Azone 10%95% 乙醇35%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲庫的制備取不同比例的Az0ne、95%乙醇、醋酸纖維素和聚乙二醇400， 攪拌使之混合均勻，然后將一定量的普伐他汀鈉加到上述的混合液中，攪拌，使充分分散、 溶解，然后加入一定比例的聚乙烯吡咯烷酮K30，充分?jǐn)嚢瑁瑪嚢杈鶆蚣吹谩?、粘膠層和經(jīng)皮給藥制劑的制備同實(shí)施例2。
8
權(quán)利要求
一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其由保護(hù)層(1)、粘膠層(2)、控釋膜層(3)、藥物儲庫(4)和背襯層(5)五層結(jié)構(gòu)組成，其特征在于藥物儲庫是以凝膠形式被封閉于背襯層與控釋膜層之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該藥物儲庫中含普伐 他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1 20 %，透皮促進(jìn)劑5-50 %，其余為儲庫基質(zhì)；粘 膠層中含普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-10 %，透皮促進(jìn)劑0-20 %，其余為 壓敏膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的粘膠層中壓敏 膠的材料為聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓 敏膠和聚羧甲基纖維素壓敏膠中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的控釋膜層材料 為乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和 聚對苯二甲酸乙二酯膜中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的背襯層是復(fù)合 鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對苯二甲酸乙二酯的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的保護(hù)層為經(jīng)石 蠟或有機(jī)硅隔離處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙和含氟材料中的一 種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的儲庫基質(zhì)是由 卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸 鈉、微晶纖維素和淀粉中的一種或幾種構(gòu)成的凝膠基質(zhì)，優(yōu)選卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種 的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑是 吡咯酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂肪酸及其酯、環(huán)糊精類、胺 類、表面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種，優(yōu)選為Azone及其類似物、表面活 性劑、醇類中的一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮促進(jìn)劑為各成分在藥物儲庫中的含量為下列范圍 Azone及其類似物0% 15%，表面活性劑0% 20%，醇類0% 40%。
10.一種如權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的制備方法，包括以下步驟(1)藥物儲庫的制備取不同比例的透皮促進(jìn)劑、儲庫基質(zhì)和一定量的普伐他汀或普 伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，攪拌均勻即得；(2)粘膠層的制備將一定量的壓敏膠和不同比例的透皮促進(jìn)劑和普伐他汀或普伐他 汀在藥學(xué)上可以接受的鹽混合，攪拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘 干，冷卻，待用；(3)經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲庫通過容器加到另一面涂布有 粘膠層的控釋膜上，蓋上背襯層，根據(jù)涂布面積進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。本發(fā)明以普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽為藥物活性成分，其是由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成的充填封閉型透皮制劑。藥物儲庫中含普伐他汀1-20％，其它為儲庫基質(zhì)。粘膠層中含普伐他汀0-10％，其它為壓敏膠。儲庫基質(zhì)中含透皮促進(jìn)劑5-50％，粘膠層中含透皮促進(jìn)劑0-20％。制劑釋藥面積為1cm2～100cm2。本發(fā)明使用、攜帶方便，避免肝臟及胃腸道的首過效應(yīng)，動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對皮膚無刺激性和致敏性。本發(fā)明能維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，持續(xù)釋藥時(shí)間1～7天，給患者提供一種更加方便、安全的治療手段。
文檔編號A61K31/22GK101856342SQ20091009748
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者葉妙華, 吳耀東, 張旭文, 沈慈敏, 王向軍, 郭殿武, 高淵 申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司