專利名稱：：一種右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種用于治療關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性疼痛的右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑。
背景技術(shù)：
：據(jù)統(tǒng)計(jì)，病人的死亡中，藥源性造成的死亡率居高不下，其中給藥方式不理想是主要原因。例如局部有病，全身給藥，藥物在全身轉(zhuǎn)一圈，對(duì)健康的器官會(huì)造成不同程度的傷害。因此，根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)和疾病治療的需要選擇合適的給藥途徑將利于藥物發(fā)揮最大藥效同時(shí)減少或避免不良反應(yīng)。非甾體類抗炎藥(nonsteroidalanti-infla腿atorydrugs,NSAIDs)是抗關(guān)節(jié)炎藥物中使用最廣泛的一大類藥，也是世界制藥集團(tuán)銷售量最大的藥物之一。由于NSAIDs具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎和各種炎癥引起的疼痛?？诜晴摅w類抗炎藥(NSAIDs)是最為常用的給藥途徑。然而，NSAIDs治療中約2030%患者出現(xiàn)消化道癥狀，NSAIDs對(duì)整個(gè)胃腸道均會(huì)有損傷。因此，需長(zhǎng)期服藥的患者或胃潰瘍患者往往不能接受。此外，由于NSAIDs的抗風(fēng)濕療效與劑量成正相關(guān)，給藥劑量較大。因此，口服NSAIDs往往因血藥濃度很高，而皮下、關(guān)節(jié)及其周圍組織血藥濃度很低，導(dǎo)致治療效果不佳，副作用很大。為此，利用現(xiàn)代制劑學(xué)技術(shù)降低NSAIDs的不良反應(yīng)和毒副作用十分迫切。如何發(fā)揮非甾體類抗炎藥的治療作用，同時(shí)最大限度地降低其毒副作用，是十分需要探索的課題。事實(shí)上，NSAIDs對(duì)關(guān)節(jié)炎和各種炎癥所致疼痛的治療是通過抑制炎癥局部前列腺素合成和釋5^，從而緩解炎癥反應(yīng)，因此，NSAIDs對(duì)關(guān)節(jié)炎和各種炎癥疼痛的治療只需局部作用，而無(wú)需全身治療作用。經(jīng)皮給藥是指藥物經(jīng)皮膚吸收作用于局部或全身的給藥方式，NSAIDs對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療特點(diǎn)使得NSAIDs特別適合經(jīng)皮給藥，用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性疼痛的治療。其優(yōu)勢(shì)在于，理論上皮膚距離皮下深層組織較近，藥物到達(dá)患處應(yīng)更快，且皮膚給藥途徑避免了對(duì)胃腸道刺激而所獲得的血藥濃度較低避免了全身副作用。皮膚表皮的角質(zhì)層是藥物吸收的主要屏障，藥物透過完整表皮轉(zhuǎn)運(yùn)至真皮迅速被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。然而現(xiàn)有經(jīng)皮滲透研究對(duì)藥物能否不經(jīng)體循環(huán)直接到達(dá)皮下深層組織如關(guān)節(jié)腔等，怎樣才能到達(dá)深層組織尚缺乏指導(dǎo)性的理論。從皮膚的生理構(gòu)造上，真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間，由于毛細(xì)血管網(wǎng)存在于真皮上部，所以藥物滲透到達(dá)真皮后就很快被吸收。一般情況下，只有一些脂溶性較強(qiáng)的藥物，可能在皮下脂肪組織的脂質(zhì)中積累。盡管一些NSAIDs如酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬等有以乳膏、凝膠或貼劑的形式經(jīng)皮給藥，然而目前沒有產(chǎn)品和文獻(xiàn)提及使用專門的技術(shù)使藥物累積于皮下深層組織。目前，國(guó)內(nèi)、外未見將酮洛芬或右旋酮洛芬滯留并累積于皮下深層組織的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種使右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑，它主要由背襯層、壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層組成；其中，壓敏膠貯庫(kù)層包含藥物、促進(jìn)劑、粘性聚合物和藥物穩(wěn)定劑，它們的重量百分比含量分別為0.1—3%、10—50%、35_70%、1—20%。進(jìn)一步地，所述藥物為右旋酮洛芬或右旋酮洛芬與堿制成的鹽，成鹽的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；含藥量為0.06-1.0mg/cm2。進(jìn)一步地，所述促進(jìn)劑除包括酸性基團(tuán)促進(jìn)劑和能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑外，還包括下述促進(jìn)劑的一種或多種月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞砜，二甲基亞砜，辛酸單甘油酯，吐溫-80和司盤-20。酸性基團(tuán)促進(jìn)劑和能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑占促進(jìn)劑總量的重量百分比分別為5—30%和10—60%。其中，所述酸性基團(tuán)促進(jìn)劑可以是飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或其混合組成，優(yōu)選由油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸的一種或幾種組成。所述能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑，是指分子量為230以下、辛醇-水分配系數(shù)3-5之間、能快速透入皮膚、對(duì)人體安全的促進(jìn)劑，可以是香芹酮、檸檬油精、沉香醇、桉樹腦、香葉醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合歡醇、薄荷醇、香芹酚中的一種或多種。進(jìn)一步地，所述粘性聚合物是聚丙烯酸酯壓敏膠，尤其是含羧基聚丙烯酸酯壓敏膠。進(jìn)一步地，所述藥物穩(wěn)定劑可以是環(huán)糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧劑的一種或幾種的混合。其中，抗氧劑可以是二丁基苯酚、丁基羥基甲苯、維生素E、培酸丙酯、無(wú)水亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉一種或幾種的混合。其中，所述環(huán)糊精及其衍生物可以是a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、磺酸基-e-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-e-環(huán)糊精，首選羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精和磺酸基-P-環(huán)糊精。進(jìn)一步地，所述背襯層材料為不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，吡咯垸酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金屬鋁箔或前述高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜或紙。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明利用經(jīng)皮給藥制劑學(xué)技術(shù)為右旋酮洛芬提供一種能使藥物累積于皮下組織，具有用藥劑量小、周部濃度高、起效快速、安全、有效、使用方便的骨架型透皮貼劑；本發(fā)明用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性疼痛的治療，使藥物能快速持續(xù)地進(jìn)入皮膚并累積于皮下及皮下深層組織如關(guān)節(jié)腔，最大限度地發(fā)揮藥效，減少全身副作用。圖l為本發(fā)明貼劑結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為實(shí)施例1處方與對(duì)照處方制備貼片經(jīng)兔離體皮膚累積滲透量-時(shí)間曲線；圖3為使用實(shí)施例1貼片后血清中右旋酮洛芬濃度-時(shí)間曲線；圖4為使用實(shí)施例1貼片后皮下肌肉組織透析液中右旋酮洛芬濃度-時(shí)間曲線；圖5為使用實(shí)施例1貼片后膝關(guān)節(jié)透析液中右旋酮洛芬濃度-時(shí)間曲線；圖6為使用實(shí)施例2貼片后血清中右旋酮洛芬濃度-時(shí)間曲線；圖7為使用實(shí)施例2貼片后皮下肌肉組織透析液中右旋酮洛芬濃度-時(shí)間曲線。具體實(shí)施方式通過對(duì)2-芳基丙酸類非甾體類抗炎藥右旋酮洛芬經(jīng)皮給藥貼劑的制劑學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一些1ogP。。仏值3-5的小分子脂溶性促進(jìn)劑尤其是天然烯貼類促進(jìn)劑能快速滲透入皮膚，由于較大的脂溶性使其不易于轉(zhuǎn)運(yùn)入體循環(huán)而累積于皮下組織迅速提供一個(gè)脂溶性環(huán)境，使右旋酮洛芬滯留在皮下及其深層組織，發(fā)揮最大的藥效。右旋酮洛芬(S-ket叩rofen，S-KP)是酮洛芬(ketoprofen，KP)通過手性拆分得到的活性右旋異構(gòu)體，于1996年首先在西班牙上市，屬芳基丙酸類非甾體類抗炎藥。臨床廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性疼痛等。S-KP因除去了消旋KP中無(wú)活性卻有不良反應(yīng)的左旋異構(gòu)體，故其用量?jī)H為KP的一半，臨床使用中更為安全、有效。S-KP的常用劑型為口服制劑，由于半衰期短每天需給藥3-4次，而且與其他非甾體類抗炎藥相似，會(huì)引起消化道潰瘍和出血，對(duì)需長(zhǎng)期服藥的患者或胃潰瘍患者往往難以接受。S-KP制成經(jīng)皮給藥制劑符合給藥有效性與安全性的需求。本發(fā)明貼劑的組合配方包含具酸性基團(tuán)促進(jìn)劑的混合促進(jìn)劑，提供了一個(gè)pH3-5的偏酸環(huán)境，對(duì)于弱酸性藥物右旋酮洛芬(pKa5.3)具特別快速的促皮膚滲透作用(于人離體皮膚約8小時(shí)即基本達(dá)平穩(wěn)滲透速度)。關(guān)鍵還在于混合促進(jìn)劑中特別含有一類分子量為230以下，辛醇-水分配系數(shù)Logp值約3-5之間，能快速透入皮膚、對(duì)人體安全的促進(jìn)劑，它們能快速穿透皮膚累積于皮下為右旋酮洛芬(1ogP。^0.97)提供合適的脂溶性環(huán)境，使藥物較不含該類促進(jìn)劑的對(duì)照處方更多地滯留并積累于皮下及皮下深層組織，最大限度地發(fā)揮藥效，降低副作用。這類分子量(MW)230以下，1ogP。e仏值約3-5之間的促進(jìn)劑中，優(yōu)選天然烯萜類促進(jìn)劑，它可以是香芹酮(carvone，MW150，1ogPoct/w3.07)、檸檬油精(Limonene，MW136.2,1ogPoct/w4.58)、沉香醇(Linalool，MW154.3，1ogPoct/w3.54)、桉樹腦(Cineole，MW154.3，1ogPoct/w2.97)、香葉醇(Geraniol,MW154.3,logPoct/w3.47)、橙花油(nerolidol，MW222.37，logPoct/w5.36)、麝香草酚(thymol,MW150，logPoct/w3.3)、砲品油烯(Terpinolene，MW136,2，logPoct/w4.47)、金合歡醇(Farnesol，麗222.4，logPoct/w3.1)、]薄荷醇(Menthol匿156.3，logPoct/w3.4)、香開酚(Carvacrol，麗150.2，logPoct/w3.64)中的一種或多種。天然烯砲類促進(jìn)劑的促透機(jī)理(DrugDiscoveryToday,Volume12，Numbers23/24December2007)主要是它們能優(yōu)化分布到角質(zhì)層細(xì)胞間，打亂了細(xì)胞間的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，增加藥物在角質(zhì)層的分布和擴(kuò)散。本發(fā)明主要利用它們能迅速透過皮膚進(jìn)入皮下、并由于其脂溶性能累積于皮下組織的特點(diǎn)提供一個(gè)脂溶性環(huán)境，滯留藥物于皮下及皮下深層組織，而右旋酮洛芬的促透作用主要由其它促進(jìn)劑提供。天然烯萜類促進(jìn)劑主要是來源于天然植物的揮發(fā)油，毒性小、安全性好，許多可以藥用。例如薄荷醇，它能選擇性地刺激人體皮膚或黏膜的冷覺感受器，產(chǎn)生冷覺反射和冷感，引起皮膚黏膜血管和深部組織的血管收縮，并抑制痛覺神經(jīng)。外用可以止痛、止癢及輕微局麻，可安撫風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛和肌肉酸痛，本身與右旋酮洛芬具協(xié)同治療作用。如圖1所示，本發(fā)明所提供的骨架型透皮貼劑是由背襯層，治療有效量的藥物溶解或混懸于其中的壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層構(gòu)成，其中，壓敏膠貯庫(kù)層包含藥物、促進(jìn)劑、粘性聚合物和藥物穩(wěn)定劑。藥物為右旋酮洛芬或?yàn)橛倚宸遗c堿制成的醫(yī)學(xué)上能接受的鹽，成鹽的堿可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺等，其中優(yōu)選右旋酮洛芬的有機(jī)堿鹽，例如氨丁三醇右旋酮洛芬，含藥量為0.06-1.0mg/cm2，優(yōu)選含藥量0.1-0.8mg/cm2貼劑，相當(dāng)于占?jí)好裟z貯庫(kù)層總重量的O.1—3%(W/W)。壓敏膠貯庫(kù)層中的促進(jìn)劑，其作用是提高和調(diào)節(jié)藥物的皮膚滲透性，并對(duì)藥物在體內(nèi)的分布(全身與局部藥物濃度)具有調(diào)控作用。本發(fā)明采用的是含酸性基團(tuán)促進(jìn)劑的混合促進(jìn)劑，混合促進(jìn)劑特別含有一類能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑。其中，酸性基團(tuán)促進(jìn)劑可以是飽和、不飽和脂肪酸或其混合組成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，優(yōu)選油酸和月桂酸，其含量占混合促進(jìn)劑總重量的5—30%(W/W)，它們對(duì)于弱酸性藥物右旋酮洛芬(pKa5.3)具特別快速的促皮膚滲透作用，于人離體皮膚約8小時(shí)即基本達(dá)平穩(wěn)滲透速度。能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑是一類分子量230以下，辛醇-水分配系數(shù)1ogP。。t值約3-5之間，能快速透入皮膚、對(duì)人體安全的促進(jìn)劑，這類促進(jìn)劑中優(yōu)選天然烯萜類促進(jìn)劑，它可以是香芹酮、檸檬油精、沉香醇、桉樹腦、香葉醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合歡醇、薄荷醇、香"酚中的一種或多種，其含量占混合促進(jìn)劑總重量的10—60%(W/W)，優(yōu)選量20-50%?；旌洗龠M(jìn)劑除酸性基團(tuán)促進(jìn)劑與讓藥物滯留于皮下深層組織的特別促進(jìn)劑外，其它促進(jìn)劑可以是下述促進(jìn)劑的一種或多種月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞砜，二甲基亞砜，辛酸單甘油酯，吐溫-80，司盤-20等，其含量占混合促進(jìn)劑總重量的10—60%(W/W)?；旌洗龠M(jìn)劑含量占?jí)好裟z貯庫(kù)層總重量的10—50%(W/W)，優(yōu)先量為20—40%(w/w)。粘性聚合物要求對(duì)藥物化學(xué)惰性具有藥物貯庫(kù)與粘附二個(gè)功能。首選聚丙烯酸酯壓敏膠，尤其是優(yōu)選羧基聚丙烯酸酯壓敏膠，提供的弱酸性環(huán)境利用藥物的皮膚吸收，其含量占所述壓敏膠貯庫(kù)層總重量的35—70%(W/W)。本發(fā)明壓敏膠貯庫(kù)層是以粘性聚合物為控釋骨架材料，藥物溶解于促透劑以液體微庫(kù)形式或直接以微粉形式均勻分散于骨架之中，通過改變聚合物中藥物含量，液體微庫(kù)密度，促透劑的含量及比例，可調(diào)節(jié)貼片的藥物釋放速率、透皮速率以及體內(nèi)分布(全身與局部藥物濃度)。壓敏膠貯庫(kù)層中的藥物穩(wěn)定劑對(duì)易于氧化分解的右旋酮洛芬起保護(hù)作用，使藥物質(zhì)量穩(wěn)定。它可以是環(huán)糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧劑的一種或幾種的混合。其中，抗氧劑可以是二丁基苯酚、丁基羥基甲苯、維生素E、培酸丙酯、無(wú)水亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉一種或幾種的混合。藥物穩(wěn)定劑含量占?jí)好裟z貯庫(kù)層總重量的1—20%(W/W)，優(yōu)選量為2—15%(w/w)。環(huán)糊精及其衍生物可以是a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、磺酸基-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-e-環(huán)糊精，首選羥丙基-P-環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精和磺酸基-P-環(huán)糊精，藥物與環(huán)糊精/其衍生物以包和物的形式存在，經(jīng)離體皮膚滲透試驗(yàn)與貼劑穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，結(jié)果表明，藥物以包合物的形式存在未顯著影響皮膚滲透速率和滲透量，而在室溫保存與4(TC加速放置下起到對(duì)藥物穩(wěn)定的作用。背襯層要求柔韌，貼在皮膚上柔軟舒適，起覆蓋和保護(hù)藥物貯庫(kù)的作用，背襯材料為不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙成的聚乙烯-鋁-聚乙烯復(fù)合膜，低密度聚乙烯及聚氨基甲酯。防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜或紙。本發(fā)明通過離體皮膚滲透試驗(yàn)、皮下組織藥物濃度微透析采樣檢測(cè)以及血藥濃度檢測(cè)相結(jié)合的方法評(píng)價(jià)所提供的右旋酮洛芬骨架型透皮貼劑能使藥物顯著累積于皮下深層組織，下述為具體評(píng)價(jià)方法。離體皮膚滲透試驗(yàn)用Valia-Chien雙室滲透池進(jìn)行離體皮膚滲透試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物經(jīng)皮滲透情況，將離體兔背部去毛皮膚固定于滲透池上，表皮層向外，貼片貼于表皮層，接受室內(nèi)加人20%聚乙二醇400的生理鹽水4ml。池口有效面積約0.65cm2，用星狀磁粒以500rpm的速度攪拌，滲透池通過水浴夾套32°C恒溫，分別于規(guī)定時(shí)間取樣，取樣后加入等量的接受液。用HPLC法測(cè)定滲透液中的藥物濃度。以不同時(shí)間的累積滲透量Q對(duì)時(shí)間t作圖，計(jì)算藥物的皮膚滲透速率。皮下肌肉組織和膝關(guān)節(jié)中藥物微透析采集雄性大白兔5只，重量2.0-2.5kg，膝關(guān)節(jié)處去毛后，腹腔注射戊巴比妥鈉(30mg/kg)，使其麻醉，每隔90min追加一次，劑量為原先的一半。將兔放置在溫度控制在35。C的加熱板上維持體溫(CMA/MicrodialysisAB，斯德哥爾摩，瑞典)。將微探針((LM—5linearmicrodialysisprobe,MD2005，膜長(zhǎng)5mm)植入膝關(guān)節(jié)處皮膚O.4cm深處或膝關(guān)節(jié)髕骨下、股骨和脛骨之間，以Ringer，s溶液(144腿ol/LNa+，4咖ol/LK+，1.3謹(jǐn)ol/LCa+;pH7.2)作為灌流液，皮下和關(guān)節(jié)的渠流速率分別為l.5禾tl1.0uL/min(微量注射控制器MD-1020K，驅(qū)動(dòng)器MD-1001，透析液自動(dòng)收集器MD—1201)。先收集60分鐘的空白透析液，然而將透皮面積為10cm2(4.0X2.6cm)的貼片貼在微透析部位的未受損、完整膝關(guān)節(jié)皮膚上，給藥后透析液于l、2、3、4、5、6、8、10小時(shí)收集，透析液中的藥物為未結(jié)合的藥物，采集樣品于-40度放置待測(cè)。血液樣品采集上述供微透析研究的兔子在微透析試驗(yàn)的同時(shí)，分別于給藥后0、2、4、6、8、10、12小時(shí)耳靜脈采血約2ml，血液中的藥物包含了結(jié)合與未結(jié)合的藥物，血樣于-40度放置待測(cè)。HPLC-MS法檢測(cè)血清與微透液中的藥物濃度色譜條件Agilent1100HPLC(AgilentTechnologies,PaloAlto，CA，USA),色譜柱AgilentZ0BAXSB-C18(4.6X150mm,5um)，流動(dòng)相:乙腈(每500ml中加入甲酸10ul):水(80:20，v/v)，流速0.5ml/min，柱溫30°C，進(jìn)樣量25yL，進(jìn)樣溫度室溫。質(zhì)譜條件為離子源TurboIonspray源；掃描方式選擇性多離子監(jiān)測(cè)(MRM)，負(fù)離子方式；監(jiān)測(cè)離子對(duì)酮洛芬253.0/209.0，布洛芬204.8/160.8;源溫度(SourceTemperature):400。C',霧化氣(NebulierGas):6;氣簾氣(CurtainGas):6;電離電壓(IonsprayVoltage):4500V;碰撞氣(CollisionGas):8;聚焦電壓(FocusingPotential):-300V;入口電壓(EntrancePotential):-10V;碰撞電壓(CollisionEnergy):-10V;碰撞池出口電壓(CollisionCellExitPotential);-10V;解離電壓(DeclusteringPtential):-25V。微透析樣品加入布洛芬內(nèi)標(biāo)后直接注射到高效液相色譜儀檢測(cè)。血樣經(jīng)離心處理取血漿，取血漿lOOu1至1.5ml塑料離心管中，加內(nèi)標(biāo)溶液(lug/ml布洛芬甲醇溶液)20iil，渦旋混勻，加入乙腈200ul，渦旋20秒，在室溫下放置10分鐘，3000rpm離心5min，將上清液移至樣品瓶中，HPLC進(jìn)樣25ul。本發(fā)明提供的貼劑經(jīng)體外離體皮膚滲透試驗(yàn)、皮下組織藥物濃度微透析采樣檢測(cè)和血藥濃度檢測(cè)，結(jié)果相比對(duì)照配方，含這類脂溶性促進(jìn)劑的配方，藥物在局部皮下深層組織的濃度更高而血藥濃度更低。下面根據(jù)附圖和實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，本發(fā)明的目的和效果將變得更加明顯。實(shí)施例1:處方(43cm2貼劑投料)右旋酮洛芬0.0086g沉香醇0.10g油酸(OA)0.10g1，2-丙二醇(l，2-PG)0.20g聚丙烯酸酯(87-2677，美國(guó)化學(xué)淀粉公司)1.0g二丁基苯酚0.03g制備方法取處方量的聚丙烯酸酯，加入處方量的右旋酮洛芬、沉香醇、0A、1，2-PG、二丁基苯酚和乙酸乙酯，攪拌均勻，真空脫氣。將上述膠漿在鋁塑復(fù)合膜背襯層上涂布成一定厚度的均勻薄層，8(TC烘30分鐘，覆蓋上防粘層。用切段機(jī)切割成規(guī)定大小即得。每lcm2貼片內(nèi)含右旋酮洛芬0.2mg，含沉香醇約1.05mg(氣相檢測(cè)所得，部分沉香醇在烘干過程中揮發(fā))。離體皮膚滲透試驗(yàn)以實(shí)施例1處方和對(duì)照處方(處方其它組成與實(shí)施例1完全相同，僅不含沉香醇)制備的貼片進(jìn)行兔離體皮膚滲透試驗(yàn)，結(jié)果表明(圖2)，處方含沉香醇時(shí)右旋酮洛芬皮膚滲透量較對(duì)照處方略高，但無(wú)顯著性差異，說明沉香醇未顯著增加藥物的皮膚滲透量。皮下肌肉組織、膝關(guān)節(jié)和血液中藥物濃度研究以實(shí)施例1和對(duì)照處方(處方其它組成與實(shí)施例1完全相同，僅不含沉香醇)制備的貼片10cm2分別用于5只大白兔子膝關(guān)節(jié)處，以微透析技術(shù)采集皮下組織和膝關(guān)節(jié)中的藥物，并從耳靜脈采血供血液中的藥物濃度分析。以HPLC-MS方法檢測(cè)透析液和血液中的藥物濃度。結(jié)果表明(圖3、圖4、圖5)，含沉香醇處方貼片供家兔膝關(guān)節(jié)皮膚給藥后，血液中的藥物顯著地低于對(duì)照貼片(處方僅不含沉香醇)，而皮下肌肉組織和膝關(guān)節(jié)的藥物濃度卻顯著地高于對(duì)照貼片，說明貼片處方含沉香醇能使藥物滯留于皮下組織，從而有利于藥物進(jìn)入膝關(guān)節(jié)發(fā)揮藥效。實(shí)施例2:處方(43cm2貼劑投料)右旋酮洛芬0.010g萜品油烯0.08g羥丙基-0-環(huán)糊精(HP-0-CD)0.1g香^酚0.06g油酸(OA)0.06g1，2-丙二醇(l，2-PG)0.15g聚丙烯酸酯(87-8525，美國(guó)化學(xué)淀粉公司)0.9g制備方法取處方量的右旋酮洛芬與HP-CD，加適量乙醇溶解，超聲法制備包合物；另取處方量的聚丙烯酸酯，加入處方量的萜品油烯、香芹酚、OA、1，2-PG和適量乙酸乙酯-乙醇(2:1)的混合溶劑，攪拌均勻；再將藥物包合物緩緩加入其中，邊加邊攪拌，真空脫氣。將上述膠漿涂布于背襯層上，60'C烘40分鐘，冷卻后覆蓋上防粘層，用切段機(jī)切割成規(guī)定大小即得。每lci^貼片內(nèi)含右旋酮洛芬O.232mg。皮下組織和血液中的藥物濃度研究以實(shí)施例2和對(duì)照處方(處方其它組成與實(shí)施例2完全相同，僅不含萜品油烯和香芹酚)制備的貼片10cm2分別用于5只大白兔子膝關(guān)節(jié)處，以微透析技術(shù)采集皮下組織中的藥物，并從耳靜脈采血供血藥濃度分析。以HPLC-MS方法檢測(cè)透析液和血液中的藥物濃度。結(jié)果表明(圖6、圖7)，含萜品油烯和香芹酚處方貼片供家兔膝關(guān)節(jié)皮膚給藥后，血液中的藥物顯著地低于對(duì)照貼片，而皮下肌肉組織的藥物濃度卻顯著地高于對(duì)照貼片，說明貼片處方含鞀品油烯和香芹酚能使藥物滯留于皮下組織，利于藥物進(jìn)入膝關(guān)節(jié)發(fā)揮藥效。實(shí)施例3_6其它具體實(shí)施例配方見表1，實(shí)施例經(jīng)皮下組織和血液中的藥物濃度研究，結(jié)果均表明相比不含烯萜類促進(jìn)劑的對(duì)照配方，本發(fā)明提供的含合適脂溶性烯砲類促進(jìn)劑的配方，藥物在局部皮下深層組織的濃度更高而血藥濃度更低。表1實(shí)施例3-6右旋酮洛芬透皮貼劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注1.以上為43cW貼劑投料量。2.縮寫S-KP:右旋酮洛芬；HP+CD:羥丙基-|3-環(huán)糊精；1，2-PG:1，2-丙二醇OA:油酸；PVP:聚乙烯吡咯烷酮；LA:月桂酸；AZ:月桂氮卓酮。DMSO:二甲基亞砜；本發(fā)明通過以上描述和實(shí)施例進(jìn)行了說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。權(quán)利要求1、一種右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑，其特征在于，它主要由背襯層、壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層組成。其中，壓敏膠貯庫(kù)層包含藥物、促進(jìn)劑、粘性聚合物和藥物穩(wěn)定劑，它們的重量百分比含量分別為0.1—3％、10—50％、35—70％、1—20％。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的貼劑，其特征在于，所述藥物為右旋酮洛芬或右旋酮洛芬與堿制成的鹽，成鹽的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；含藥量為0.06-1.0mg/cm2。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑，其特征在于，所述促進(jìn)劑除包括酸性基團(tuán)促進(jìn)劑和能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑外，還包括下述促進(jìn)劑的一種或多種月桂氮卓酮，1，2-丙二醇，十六醇，異丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亞砜，二甲基亞砜，辛酸單甘油酯，吐溫-80和司盤-20。酸性基團(tuán)促進(jìn)劑和能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑占促進(jìn)劑總量的重量百分比分別為5—30%和10—60%。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的貼劑，其特征在于，所述酸性基團(tuán)促進(jìn)劑可以是飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或其混合組成。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的貼劑，其特征在于，所述酸性基團(tuán)促進(jìn)劑由油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸的一種或幾種組成。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的貼劑，其特征在于，所述能滯留右旋酮洛芬于皮下深層組織的促進(jìn)劑，是指分子量為230以下、辛醇-水分配系數(shù)3-5之間、能快速透入皮膚、對(duì)人體安全的促進(jìn)劑，可以是香芹酮、檸檬油精、沉香醇、桉樹腦、香葉醇、橙花油、麝香草酚、萜品油烯、金合歡醇、薄荷醇、香芹酚中的一種或多種。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的貼劑，其特征在于，所述粘性聚合物是聚丙烯酸酯壓敏膠，尤其是含羧基聚丙烯酸酯壓敏膠。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述的貼劑，其特征在于，所述藥物穩(wěn)定劑可以是環(huán)糊精及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和抗氧劑的一種或幾種的混合。其中，抗氧劑可以是二丁基苯酚、丁基羥基甲苯、維生素E、培酸丙酯、無(wú)水亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉一種或幾種的混合。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的貼劑，其特征在于，所述環(huán)糊精及其衍生物可以是a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、磺酸基-e-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-P-環(huán)糊精，首選羥丙基-P-環(huán)糊精、羥乙基-3-環(huán)糊精和磺酸基-P-環(huán)糊精。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼劑，其特征在于，所述背襯層材料為不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金屬鋁箔或前述高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。全文摘要本發(fā)明公開了一種右旋酮洛芬累積于皮下深層組織的骨架型透皮貼劑，它主要由背襯層、壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層組成；其中，壓敏膠貯庫(kù)層包含藥物、促進(jìn)劑、粘性聚合物和藥物穩(wěn)定劑；本發(fā)明提供合適的脂溶性環(huán)境使右旋酮洛芬滯留并積累于皮下及其深層組織，最大限度地發(fā)揮藥效，降低全身副作用。文檔編號(hào)A61K47/10GK101518520SQ200910097538公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2009年4月9日優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日發(fā)明者俞文英,葉金翠,陳國(guó)神申請(qǐng)人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院