專(zhuān)利名稱(chēng)：阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物在制備藥物制劑劑型方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在 制備藥物制劑劑型方面的應(yīng)用及其產(chǎn)品和制備方法。
背景技術(shù)：
本專(zhuān)利申請(qǐng)發(fā)明人之一的蒲其松，首次合成了安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)，于
1994年11月16日以《結(jié)合有煙酰胺和鋅的乙酰水楊酸衍生物》為名申請(qǐng)專(zhuān)利，2000年4月 7日獲專(zhuān)利授權(quán)。專(zhuān)利號(hào)ZL 94 11976。國(guó)際專(zhuān)利主分類(lèi)號(hào)C07C233/65，專(zhuān)利權(quán)人為原 "哈密制藥廠"。其專(zhuān)利權(quán)利要求書(shū)請(qǐng)求保護(hù)的是"一種結(jié)合有煙酸衍生物和金屬成分的乙 酰水楊酸衍生物，其特征在于其中的煙酸衍生物為煙酰胺，金屬成分為鋅。其結(jié)構(gòu)為乙嵌 水楊酸衍生物由兩個(gè)乙酰水楊酸分別以羧基，以及兩個(gè)煙酰胺分別以吡啶環(huán)N同時(shí)與一個(gè)鋅
相結(jié)合。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附圖
。
附圖是安立欣(阿司匹林一煙酰胺一鋅絡(luò)合物)化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
其化學(xué)名為Bis[2-(acetyloxy)benzoato-0， ]bis(3-pyridinecarboxamide-N, )Zinc;雙 [2-(乙酰氧基)苯甲酸-0']雙(3-吡啶甲酰胺-N')鋅。
2002年原哈密制藥廠被他人收購(gòu)，該專(zhuān)利未繼續(xù)向?qū)＠掷U納維持費(fèi)，專(zhuān)利權(quán)被終止。 當(dāng)時(shí)的專(zhuān)利未就其制劑及制劑劑型申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)。
為使名稱(chēng)更為貼切和簡(jiǎn)潔，本專(zhuān)利申請(qǐng)將原"結(jié)合有煙酰胺和鋅的乙酰水楊酸衍生物" 改稱(chēng)為"阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物"，英文名稱(chēng)定為"Aspirinicozinc"，讀成"阿司匹 林尼可鋅"。并以"阿司匹林尼可鋅"縮寫(xiě)的諧音，將該化合物的商品名定名為"安立欣"。 為了表述方便，本專(zhuān)利申請(qǐng)的以下部分統(tǒng)一用其商品名"安立欣"進(jìn)行表述。
一、安立欣與阿司匹林比較具有如下優(yōu)越特性
1、 溶解度高，可制成注射劑阿司匹林在水中的溶解度約為0.3%，安立欣約為7%,其 5W溶液的pH為6.4。安立欣可作成注射劑，而阿司匹林則不能。
2、 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)采用小鼠熱板法和醋酸扭體法作鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)，結(jié)果安立欣的鎮(zhèn)痛作用比阿 司匹林強(qiáng)4 6倍。
3、 抗炎作用強(qiáng)采用小鼠耳廓腫脹法、腹腔毛細(xì)血管通透法和大鼠足趾腫脹法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 結(jié)果顯示安立欣的抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)8 10倍。
4、 抗血小板聚集作用強(qiáng)采用小鼠、大鼠和家兔三種動(dòng)物，用體內(nèi)、體外血小板聚集實(shí)
驗(yàn)、血小板釋放產(chǎn)物的測(cè)定以及體內(nèi)血栓形成等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果安立欣的抗凝血作用均
比阿司匹林強(qiáng)3 4倍。5、 毒性低用小鼠灌胃給藥的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果阿司匹林的半數(shù)致死量(LDso)為 972.7 mg/kg，安立欣的LDso為1456 mg/kg。安立欣的急性毒性明顯低于阿司匹林。
6、 對(duì)胃黏膜刺激性小大鼠灌胃給藥，阿司匹林致胃潰瘍的程度為安立欣的3.1倍。 對(duì)胃黏膜損害的不良反應(yīng)，安立欣明顯低于阿司匹林。
二、本發(fā)明的意義以及對(duì)安立欣進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的必要性和緊迫性-阿司匹林臨床用途越來(lái)越廣，美國(guó)已允許用于心臟病突發(fā)患者的急救。被認(rèn)為是心血管 疾病臨床治療的首選藥。安立欣保留并提高阿司匹林的藥效4 10倍，降低了對(duì)胃的剌激性， 并能作成注射劑，可滿(mǎn)足臨床的不同需求，特別是需要急救的患者，具有很高的藥用價(jià)值， 富有可觀的市場(chǎng)前景。
安立欣要實(shí)際用于臨床，必須將其制成適宜的藥物制劑，否則安立欣不可能得到實(shí)際應(yīng) 用。制劑劑型的研究是一種技術(shù)含量高，投資大、系統(tǒng)的復(fù)雜工程，目前尚未見(jiàn)有關(guān)安立欣 制劑或制劑劑型的任何研究報(bào)道。我們正投入大量資金和人力技術(shù)資源，進(jìn)行將安立欣制成 適宜的藥物制劑劑型的研究之中，并對(duì)這些藥物制劑劑型進(jìn)行深層次的、系統(tǒng)的研究。本發(fā) 明的目的和意義在于 一方面要賦予安立欣適宜的劑型，使其具有有效、穩(wěn)定、安全、方
便和質(zhì)量可控的制劑劑型，從而使安立欣真正具有實(shí)際的臨床應(yīng)用價(jià)值。成為具有我國(guó)自主 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品。另一方面，是要系統(tǒng)的弄清安立欣及其各種制劑的藥理作用、不良反應(yīng)和 臨床用途，為其安全用藥和深度開(kāi)發(fā)利用，提供知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的保障。
如果不對(duì)安立欣及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，必將造成我國(guó)不可小視的知識(shí)產(chǎn)權(quán)損失。 考慮到安立欣作為原料藥的保護(hù)已經(jīng)丟失，現(xiàn)從我們正在進(jìn)行研制的藥物制劑劑型的方面， 申請(qǐng)對(duì)安立欣的各種適宜的制劑劑型進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物
制劑劑型方面的應(yīng)用。其劑型可以是消化道給藥劑型、注射給藥劑型、腔道給藥劑型及外 用劑型，它們可以是普通劑型、可以是靶向制劑、可以是速溶劑型(如分散片等等)、腸溶制 劑，也可以是緩釋、控釋劑型。本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案
安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物片劑制劑方面的應(yīng)用，它們可以是 普通劑型、速溶劑型(如分散片等等)、腸溶劑型、緩釋、控釋劑型，也可以是靶向制劑。
安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物膠囊劑方面的應(yīng)用，它們可以是普 通劑型、緩釋、控釋劑型，也可以是靶向制劑。
安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物粉散劑制劑方面的應(yīng)用，它們可以 是普通劑型、緩釋、控釋劑型，也可以是靶向制劑。安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物注射劑方面的應(yīng)用，它們可以是普 通劑型(如粉針劑、注射液)，也可以是靶向制劑，也可以是緩釋、控釋劑型。
安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物外用劑型方面的應(yīng)用，它們可以是 固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)劑型，比如軟膏、乳膏、糊劑、硬裔、貼膜劑、噴霧劑、涂搽劑等等。
安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物腔道給藥劑型方面的應(yīng)用，它們可 以是固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型、液態(tài)劑型，比如片劑、膠囊劑、栓劑、軟膏、乳膏、糊劑、 貼膜劑、噴霧劑、各種溶液、乳濁液、混懸液等等劑型，它們可以是普通劑型，速溶劑型(如 分散片、泡騰片等等)，也可以是緩釋、控釋劑型。
本發(fā)明還列舉了安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物藥物的兩種優(yōu)選的制備方法-
1、 將安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，無(wú)菌工藝灌裝于安瓶中，制成注射用粉 針劑。
2、 將安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，加藥用輔料，壓片，包衣(或不包衣)， 制成片劑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，無(wú)菌工藝灌裝于安瓶中，制成注 射用粉針劑。每安瓶含安立欣10 1000mg。
實(shí)施例2:安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，加藥用輔料，壓片，包衣(或不 包衣)，制成片劑。每片含安立欣10 500mg。
實(shí)施例3:安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，加藥用輔料，壓片，腸溶片包衣 材料包衣，制成腸溶片。每粒腸溶片含安立欣10 500mg。
實(shí)施例4:安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，加藥用輔料，裝膠囊，即得膠囊 劑。每粒膠囊含安立欣10 500mg。
實(shí)施例5:安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，加藥用輔料，制成栓劑。每粒栓 劑含安立欣10 500mg。
權(quán)利要求
1、安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物制劑方面的應(yīng)用，其劑型可以是消化道給藥劑型、注射給藥劑型、腔道給藥劑型及外用劑型，它們可以是普通制劑，也可以是靶向制劑，也可以是緩釋、控釋制劑、腸溶制劑。
2、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物 注射劑方面的應(yīng)用，它們可以是普通劑型(如注射用無(wú)菌粉末、注射液)，也可以是靶向制劑。
3、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物片劑制劑方面的應(yīng)用。它們可以是普通劑型，也可以是靶向制劑，可以是緩釋制劑、控釋制 劑、速溶劑型(如分散片等等)，也可以是腸溶片。
4、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物 各種特異型狀制劑劑型方面的應(yīng)用。比如這些特異型狀制劑劑型可以制成圓形、橢圓形、方 形、長(zhǎng)方形、三角形、多角形等等，它們可以是普通制劑，也可以是靶向制劑，可以是緩釋、 控釋制劑、速溶制劑(如分散片等等)，也可以是腸溶制劑。
5、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物 膠囊劑方面的應(yīng)用，它們可以是普通制劑，也可以是靶向制劑、可以是緩釋、控釋制劑，也 可以是腸溶膠囊等等。
6、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物 外用制劑方面的應(yīng)用，它們可以是固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)劑型，比如軟膏、乳膏、糊劑、硬膏、貼膜劑、噴霧劑、涂搽劑等等。
7、 安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物腔道給藥制劑方面的應(yīng)用，它們可以是固態(tài)劑型、半固態(tài)劑型、液態(tài)劑型，比如片劑、膠 囊劑、栓劑、軟膏、乳膏、糊劑、貼膜劑、噴霧劑、各種溶液、乳濁液、混懸液等等劑型， 它們可以是普通制劑、速溶制劑(如分散片、泡騰片等等)，也可以是緩釋、控釋制劑。
8、 安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物粉散劑、顆粒劑制劑方面的應(yīng)用，它們可以是普通制劑、緩釋、控釋制劑，也可以是靶向制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了安立欣(阿司匹林-煙酰胺-鋅絡(luò)合物)或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，在制備藥物制劑劑型中的應(yīng)用及其產(chǎn)品和制備方法，本發(fā)明是以安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物為原料藥的復(fù)方制劑劑型。可以直接將安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物，按藥物制劑工藝制成各種劑型，如消化道給藥劑型、注射給藥劑型、腔道給藥劑型及外用劑型，它們可以是普通劑型、可以是靶向制劑、速溶劑型(如分散片等等)、腸溶劑型，也可以是緩釋、控釋劑型。本發(fā)明首次提出了安立欣或含有不同組分安立欣的復(fù)方藥物在制備藥物制劑中的應(yīng)用，本發(fā)明所提供的藥物制劑可用于阿司匹林適應(yīng)癥的諸多病患，如解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、心腦血管疾病、腫瘤、小兒皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征等等。
文檔編號(hào)A61K9/12GK101606940SQ20091010243
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日
發(fā)明者張貴林, 蒲其松 申請(qǐng)人:張貴林