專利名稱：一種益氣降粘顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及一種用于治療心腦血管疾 病的降脂藥物制劑及其制備方法。 ，
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展己充分認識到對心腦血管病的預(yù)防比治療更重要，因此，積 極治療心腦血管病的危險因素，對高危人群進行千預(yù)和預(yù)防性治療，是防治該疾 病的重要措施。近代流行病學調(diào)查研究證實，高脂血癥、高血黏度有助于紅細胞 和血小板聚集及血栓形成，也引起動脈血管硬化(AS)，而AS是缺血性心、腦血 管病的主要病理基礎(chǔ)。故防止AS的形成、發(fā)生及促使AS的消退是防治心腦血管病， 降低發(fā)病率及死亡率的根本性措施。血液黏度在低切狀態(tài)下主要由紅細胞聚集性 所決定，在高切狀態(tài)下，主要由紅細胞的變形性決定。高脂血癥可引起血液流變 學的改變。主要表現(xiàn)為紅細胞膜微粘度增高、紅細胞變形能力降低、微循環(huán)障礙、 血液粘度增加、血栓形成增加，還可使血小板活化增強，有利于血小板的聚集。 血脂升高還造成血管內(nèi)皮損傷以破壞血管壁的完整性。當血管內(nèi)皮細胞功能出現(xiàn) 障礙時，促進血小板聚集和黏附，出現(xiàn)促凝和抗凝機制的不平衡而有利于血栓形 成的狀態(tài)，即血栓前狀態(tài)(Prethrombticstatis)。這些研究表明血漿中Tc、TG 、 LDL及血黏度增高增高是心腦血管疾病的重要致病因素；綜合Tc及HDL-C這兩個指 標計算AI，監(jiān)測全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度，對估測發(fā)生AS危險性也有 很大價值。降低血脂，改善紅細胞變形能力，防止血小板聚集，進而降低血液黏 度，對預(yù)防AS和血栓形成有重要意義。目前臨床的降血脂西藥品種較多，改善血 粘度的常用藥物仍以小劑量阿司匹林及中藥銀杏葉制劑為主然而己有的此類藥 物大多數(shù)存在多種副作用如胃黏膜損害、急性胃出血、皮疹、肝腎功能損傷等 等。而且，目前尚未有一種藥物能做到在降脂的同時能降低血黏度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，研究開發(fā)出了一種無毒副作用，降脂的同時能 降低血黏度的中藥制劑。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種益氣降粘顆粒，包括輔料糊精，按重量百分比還含有組分黃芪50%
65%;川芎20% 30%;地龍10% 20%。
一種益氣降粘顆粒，所述的按重量百分比含有組分黃芪57%;川芎28%;地
龍15%。
一種益氣降粘顆粒制備方法，按以下步驟制備將黃芪、川芎和地龍三味藥，
加水煎煮提取三次，第一次加IO倍量水，煎煮1 2小時，第二、三次加8倍量 水，煎煮0.5 2小時，合并煎煮液濾過，靜置沉淀24 72小時，吸取上清液， 減壓濃縮至比重為1.18的浸膏，加入適量糊精制成軟材，過12目篩，干燥，整 粒，制成成品，分裝，即得。
一種益氣降粘顆粒制備方法，所述第一次加水煎煮的時間為1. 5小時。 一種益氣降粘顆粒制備方法，所述第二、三次加水煎煮的時間為l小時。 一種益氣降粘顆粒制備方法，所述靜置沉淀的時間為48小時。 一種益氣降粘顆粒制備方法，所述干燥的溫度《8(TC。 一種益氣降粘顆粒制備方法，所述整粒為上篩10目，下篩60目。 本發(fā)明中黃芪味甘性溫，具有補中益氣，療虛健脾之功。黃芪的化學成分主 要有黃酮類、皂苷類和多糖等，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪具有抗血小板凝集的作用，能 顯著增加小鼠紅細胞膜流動性，降低全血比黏度和細胞變形指數(shù)。大量的臨床及 病理研究證實，黃芪能改善紅細胞變形能力，抑制血小板黏附，降低纖維蛋白原 及全血比黏度，增強超氧化物歧化酶活性，消除自由基，減少過氧化脂質(zhì)，降低 心肌耗氧量，穩(wěn)定細胞膜及超微結(jié)構(gòu)，增強機體非特異性免役功能，提高左室射 血分數(shù)，縮小心室容積，改善左心室重構(gòu)等。黃芪對血流變影響的有效成分為黃 芪總皂苷，為水溶性成分，支持水提取。黃芪中的黃芪多糖也有明顯的降血脂作 用，它能增加脂蛋白脂酶和卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性，促進極低密度脂蛋白 的降解和膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，并通過上調(diào)肝細胞表面LDL受體表達加速膽固醇從循 環(huán)中消除，從而發(fā)揮有效降脂作用。動物實驗證明其療效與他汀類降脂藥相似。黃芪對改善脂肪代謝作用的有效成分黃芪多糖和黃芪槲皮素，為水溶性成分，支 持水提取。
川芎性味辛性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。具有活血行氣，祛瘀止痛之功效。臨 床也具抗血栓形成以及抑制血小板聚集的作用，還具有擴張冠狀動脈和周圍血管 的作用。所含有效成分主要為川芎嗪和阿魏酸等。川芎嗪對血小板體內(nèi)外聚集均 有明顯的抑制作用，使全血高切比粘度下降，低切比粘度、血漿比粘度、紅細胞 聚集指數(shù)、紅細胞壓積明顯下降，增加紅細胞變形指數(shù)，對血液流變性具有良好 的改善作用。川芎嗪還可抑制缺氧缺糖引起的血管內(nèi)皮細胞合成分泌內(nèi)皮素、一 氧化氮和前列環(huán)素；抑制缺氧缺糖引起的血管內(nèi)皮細胞釋放乳酸脫氫酶，抑制 MDA生成，抗細胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低細胞膜流動性，穩(wěn)定細胞膜；降低凝血 過程中的凝血活酶、凝血酶的生成和活性，抑制血小板的聚集，預(yù)防微血栓的形 成，減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷；上調(diào)內(nèi)皮細胞Ca2+-ATP酶、NA+通道等基因的表 達，下調(diào)載脂蛋白C-III基因的表達，通過調(diào)節(jié)心血管疾病相關(guān)基因水平，減輕 內(nèi)皮細胞的損傷。阿魏酸能明顯抑制血小板聚集，抑制羥色胺血栓素(TXA2)樣物 質(zhì)的釋放，選擇性抑制TXA2合成酶活性，使前列環(huán)素(PGT2)/TXA2比率升高。阿 魏酸還能通過以下幾種機制抑制血栓素的釋放:一是選擇性抑制血栓素合成酶， 二是與血栓素發(fā)生拮抗作用，三是通過抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游 離，從而阻斷TXA2的合成。阿魏酸抑制血小板聚集還與他能增加C2AMP水平和 抑制磷脂二脂酶的活性有關(guān)。此外，阿魏酸還有降血脂等作用。川芎嗪、川芎哚 和阿魏酸等，具有清除氧自由基、鈣拮抗、擴血管、降血脂、抑制血小板的聚集， 預(yù)防微血栓的形成等多種作用。且均為水溶性成分，支持水提取。
地龍性寒味咸，具有熄風通絡(luò)，清熱鎮(zhèn)靜的作用，現(xiàn)代研究地龍有很好的抗 血栓形成及改善微循環(huán)的作用。地龍含有蚯蚓素、溶解酶、頓激酶、蚓膠原酶、 蚯蚓解熱堿、蚯蚓毒素、6-羥基嘌呤、黃嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、以及丙氨酸， 纈氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，賴氨酸等氨基酸。其主要溶栓成分為溶解 酶、蚓激酶和躬l膠原酶。
地龍中含有的多種纖溶酶和纖溶酶原激活物的制劑，具有良好的溶解血栓作 用。蚯蚓纖溶酶能降低血液粘稠度，改善微循環(huán)，并具有良好的體外溶栓抗凝作 用。臨床上多用于及臨床常用于治療肝風內(nèi)動而致的中風半身不遂、肢體麻木及腦血管病的預(yù)防。上海醫(yī)科大學附屬中山醫(yī)院等多家醫(yī)院用蚓激酶膠囊治療缺血 性腦卒中患者69例，有效率94.2%，顯效率82.5%。
本發(fā)明以降脂同時有效降低血粘度為主要目標，選擇服用方便，攜帶方便， 口感較好并保持了湯劑中的有效成分的顆粒劑新劑型，即保持了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特 色又滿足了臨床用藥需求，是一種理想的中藥新藥。
藥效學研究
對急性血瘀模型大鼠血液流變學的影響
方法取60只大鼠復(fù)制急性血瘀模型，然后分為6組即模型對照組(等 容量)、阿司匹林對照組(10.8mg/kg，按體表面積計算相當于臨床預(yù)防血栓用 量的3倍)、復(fù)方丹參片對照組(0.6g/kg，按體表面積計算相當于臨床預(yù)防血 栓用量的3倍)、益氣降粘膠囊小劑量(3.6g生藥/kg，按體表面積計算相當于 臨床人用量的1倍)、中劑量(10. 8g生藥/kg，按體表面積計算相當于臨床人 用量的3倍)、大劑量組(32.4g生藥/kg，按體表面積計算相當于臨床人用量 的9倍)，另取10只正常大鼠，作為正常對照組(等容量)，分別按照相應(yīng)劑 量灌胃給藥，給藥體積lml/100g體重，正常對照組和模型對照組灌胃等容量的 蒸餾水，每天給藥1次，連續(xù)7d。末次藥后30min，復(fù)制急性血瘀模型。最后取 血，檢測血液流變學各項指標。
結(jié)果益氣降粘顆粒各劑量組能顯著改善模型大鼠的血液流變學的各項指標
(血漿粘度、紅細胞沉降率、紅細胞壓積)，與模型對照組比較有顯著性差異
(P<0.01或P〈0. 05)。
結(jié)論益氣降粘顆粒有較好的降低血液粘稠度的作用。
6、急性毒性試驗
(1)通過口服給藥，觀察益氣降粘顆粒小鼠的急性毒性的大小 方法將小鼠禁食(不禁水)8h后，每鼠灌胃上述益氣降粘顆粒浸膏濃縮液 (最大濃度10g生藥/ml) 0.4ml/10g體重(最大容積)，給藥1次，藥后正常 飼養(yǎng)，連續(xù)觀察14天。
觀察指標用藥前稱體重一次，用藥后觀察小鼠的進食、飲水、大小便、毛 色、活動情況及精神狀況等全身反應(yīng)狀況及死亡情況，并于藥后第7天、第14 天各稱體重一次。
結(jié)果益氣降粘顆?？诜o藥沒有測得其LDs。，測得其最大給藥量，小鼠口服最大給藥量為400g生藥/kg (按照公斤體重折算，相當于臨床60kg成人日用 量40g的597倍；按照體表面積折算，相當于臨床成人日用量的80倍。)。
結(jié)論益氣降粘顆粒口服毒性低，臨床應(yīng)用較安全。益氣降粘顆粒浸膏小鼠 口服最大給藥量為400g/kg，按照公斤體重折算，相當于臨床成人日用量的597 倍；按照體表面積折算，相當于臨床成人日用量的80倍。提示，益氣降粘膠囊 口服毒性低，急性用藥是安全的。
(2)通過口服給藥，觀察益氣降粘顆粒大鼠的急性毒性的大小。 方法取體重180 220g大鼠IO只，雌雄兼用，禁食(不禁水)8h后，將 原浸膏濃縮至最大濃度為10g生藥/ml (最大濃度)，分別取大鼠各5只按照 2ml/100g體重、lml/100g體重分別進行灌胃，觀察藥后動物全身反應(yīng)及死亡情 況。
結(jié)果大鼠連續(xù)觀察7天，所觀察的各項指標均正常，無死亡現(xiàn)象。因預(yù)實 驗沒有測出益氣降粘顆粒的最小死亡量，故測其最大給藥量。
益氣降粘顆?？诜o藥沒有測得其LD5。，測得大鼠口服最大給藥量為200g 生藥/kg (按照公斤體重折算，相當于臨床60kg成人日用量的333倍；按照體表
面積折算，相當于臨床成人日用量的55倍)。
結(jié)論益氣降粘顆?？诜拘缘?，臨床應(yīng)用較安全。益氣降粘顆粒浸膏大鼠 口服最大給藥量為200g /kg，按照公斤體重折算，相當于臨床成人日用量的333 倍；按照體表面積折算，相當于臨床成人日用量的55倍，實驗結(jié)果表明益氣降
粘顆?？诜拘缘?，臨床應(yīng)用較安全。
具體實施方式
實施例l
按重量百分比含有組分黃芪57%;川芎28%;地龍15%。稱取以上三味藥， 加水煎煮提取三次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小時，第二、三次加8倍量 水，煎煮1.0小時，合并煎煮液濾過，靜置沉淀48小時。吸取上清液，減壓濃 縮至比重為1.18的浸膏，加入適量糊精制成軟材，過12目篩，千燥溫度《80 °C，整粒，上篩10目，下篩60目，制成，分裝，即得。
7實施例2
按重量百分比含有組分黃芪50%;川芎30%;地龍20%。稱取以上三味藥， 加水煎煮提取三次，第一次加10倍量水，煎煮1小時，第二、三次加8倍量水， 煎煮O. 5小時，合并煎煮液濾過，靜置沉淀24小時。吸取上清液，減壓濃縮至 比重為1.18的浸膏，加入適量糊精制成軟材，過12目篩，干燥溫度《80。C，整 粒，上篩10目，下篩60目，制成，分裝，即得。
實施例3
按重量百分比含有組分黃芪65%;川芎23%;地龍12%。稱取以上三味藥， 加水煎煮提取三次，第一次加10倍量水，煎煮2小時，第二、三次加8倍量水， 煎煮2小時，合并煎煮液濾過，靜置沉淀72小時。吸取上清液，減壓濃縮至比 重為1. 18的浸膏，加入適量糊精制成軟材，過12目篩，干燥溫度《80。C，整粒， 上篩10目，下篩60目，制成，分裝，即得。
權(quán)利要求
1、一種益氣降粘顆粒，包括輔料糊精，其特征在于按重量百分比含有組分黃芪50％～65％；川芎20％～30％；地龍10％～20％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種益氣降粘顆粒，其特征在于所述的按重量百分比 含有組分黃芪57%;川芎28%;地龍15%。
3、 如權(quán)利要求1所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于按以下步驟制備將黃芪、川芎和地龍三味藥，加水煎煮提取三次，第一次加10倍量水，煎煮1 2小時，第二、三次加8倍量水，煎煮0.5 2小時，合并煎煮液濾過，靜 置沉淀24 72小時，吸取上清液，減壓濃縮至比重為1.18的浸膏，加入適量糊 精制成軟材，過12目篩，干燥，整粒，制成成品，分裝，即得。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于所述第一次 加水煎煮的時間為1.5小時。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于所述第二、 三次加水煎煮的時間為1小時。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于所述靜置沉 淀的時間為48小時。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于所述干燥的 溫度《80。C。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種益氣降粘顆粒制備方法，其特征在于所述整粒為 上篩10目，下篩60目。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種益氣降粘顆粒及其制備方法，包括輔料糊精，按重量百分比還含有組分黃芪50％～65％；川芎20％～30％；地龍10％～20％。其制備步驟將黃芪、川芎和地龍三味藥，加水煎煮提取三次，第一次加10倍量水，煎煮1～2小時，第二、三次加8倍量水，煎煮0.5～2小時，合并煎煮液濾過，靜置沉淀24～72小時，吸取上清液，減壓濃縮至比重為1.18的浸膏，加入適量糊精制成軟材，過12目篩，干燥，整粒，制成成品，分裝，即得。本發(fā)明無毒副作用，降脂的同時能降低血黏度。
文檔編號A61K36/185GK101537035SQ20091011671
公開日2009年9月23日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者瀟 余, 張慶華, 張慶萍 申請人:安徽容源堂生物科技有限公司