專利名稱：納米磁控咽麻復(fù)方制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于將納米磁性材料與藥物相結(jié)合應(yīng)用于醫(yī)療的技術(shù)領(lǐng)域，具體地是涉及將局部麻醉藥和/或抗菌消炎藥、抗腫瘤藥、消泡劑等加載于納米磁性載體材料、尤其是磁 性液體中，在頸項部外周施以的磁場導(dǎo)向控制下，藥物定位于咽喉部，以起到輔助胃鏡檢查 的用途、咽喉部炎癥、腫瘤等疾病的治療用途。
背景技術(shù)：
Freemen于20世紀60年代初首次提出磁性微粒制劑后，近二三十年來，磁控靶 向藥物制備與治療的理論和應(yīng)用研究獲得了巨大的進步，但多數(shù)是使用納米磁性固體微 粒制備的抗腫瘤藥物，對于運用磁性液體在治療診斷方面的研究相對較少，國內(nèi)有張軍的
是將磁性液體用于磁熱療的報道。本發(fā)明所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑的提出是基于以下的醫(yī)療技術(shù)現(xiàn)狀。眾所周知，胃鏡檢查技術(shù)是上消化道疾病診治的十分重要的常規(guī)手段之一?？梢?預(yù)見，在今后的幾十年內(nèi)，其對于病灶的直觀性優(yōu)勢是其它診治技術(shù)所無法替代的，但是由 于在胃鏡檢查時，其前端插入患者咽喉的過程中，極易引起患者強烈的嘔吐、惡心的應(yīng)激反 應(yīng)，絕大多數(shù)患者均會對胃鏡檢查心存畏懼感，部分患者無法耐受，使鏡檢難以順利進行， 以往臨床上采取的措施是向患者提供具有表面麻醉作用的口服麻醉劑，如“利多卡因膠 漿”、“達克羅寧膠漿”等。但由于患者的不時吞咽動作和藥劑的流動性，藥物僅能在咽喉部 短暫滯留，即很快進入胃內(nèi)，需要反復(fù)多次給藥，這樣就造成了無法避免的用藥總量大，而 藥物在咽喉部的有效濃度低，不僅麻醉效果不理想，藥物的副作用亦相應(yīng)增大的弊病。黃彩 娥在《護理與康復(fù)》2004 · (02) 119-120中報道的“胃鏡檢查前使用利多卡因膠漿的效果觀 察”的結(jié)果表明利多卡因膠漿的顯效率僅能達到58. 5%。近年來國內(nèi)逐漸推廣歐美國家的“無痛胃鏡術(shù)”，即是將具有中度或深度鎮(zhèn)靜作用 的麻醉劑，通過靜脈給藥的方式，使病人處于半清醒或睡眠狀態(tài)后，再行胃鏡檢查術(shù)，此法 雖可基本上解除患者的嘔惡反應(yīng)，但藥物不良反應(yīng)的風險和檢查費用也隨著大幅增加，適 宜人群受到嚴格限制，且需要經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)師才有資格從事此項操作，使其難以得到 普遍應(yīng)用。徐海榮在“無感覺胃鏡臨床應(yīng)用體會”四川醫(yī)學· 2007 · 28(02) 116-167中 詳細闡述了無痛胃鏡術(shù)藥物不良反應(yīng)的醫(yī)療風險。當患有咽喉疾病時，現(xiàn)有的外用藥治療方法是將藥物用普通噴霧瓶或超聲霧化的 方式噴霧于咽喉部，但由于藥物的流動性，藥物無法在病灶區(qū)滯流較長時間，一天需多次給 藥。不僅治療時間長，治療效果亦有限。當患有咽喉腫瘤疾病時，目前尚缺乏合適的外用療法和劑型藥物。為克服上述的 醫(yī)療技術(shù)的弊病，本發(fā)明提出了以下的技術(shù)解決方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之1在于提供納米磁控咽麻復(fù)方制劑，使之在頸項外周施的磁場導(dǎo)向控制下，定位于咽喉部，起輔助胃鏡檢查的用途；起咽喉部炎癥的治療用途。起咽喉部腫 瘤的治療用途。本發(fā)明目的之2在于提供目的1所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑的部分制備方法。本發(fā)明所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑是由納米磁性載體材料，局部麻醉藥和/或抗菌消炎藥、抗腫瘤藥為基本組分，可以選擇添加分散劑、消泡劑、潤滑劑、助懸劑、Ph值調(diào) 節(jié)劑、。本發(fā)明所述的納米磁性載體材料可以是Fe3CV CoFe2O4, NiFe2O4^ NiFe、磁鐵礦 (I-Fe2O3)等的固體微粒，以及由它們所制成的磁性液體。優(yōu)選Fe3O4的固體微粒及其磁性 液體。其中納米磁性固體微粒的粒徑可在2_300mm之間；磁性液體中的磁粒粒徑應(yīng)在 2-30mm之間，其載液和磁粒表面的包覆劑應(yīng)符合生物相容性和可生物降解的藥用要求。所述的局部麻醉藥可以是利多卡因、達可羅寧、甲哌卡因、花椒提取物。優(yōu)選利多 卡因、達可羅寧所述的抗菌消炎藥可以是羅紅霉素、阿奇霉素、冬凌草、穿心蓮、蒲公英等所述的抗腫瘤藥可以是5_氟尿嘧啶、順泊、甲基斑蟊胺、三氧化二砷等。所述的分散劑可以是茁霉多糖、白芨膠所述的消泡劑可以是二甲基硅油、西甲基硅油、甘油聚醚，優(yōu)選二甲基硅油、西甲 硅油所述的潤滑劑可以是二甲基硅油、甘油、丙二醇、優(yōu)選二甲基硅油、甘油所述的助懸劑可以是蘑芋精粉、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆所述的PH調(diào)節(jié)劑可以是乳酸、乳酸鈉。本發(fā)明制劑具體配方組成如下U40-50ff% V Fe3O4磁流體2. 0-20. 0、局部麻醉藥(利多卡因1. 0-2. 5、達克羅寧
0.5-1. 0，任選一種)、二甲基硅油或西甲硅油2 5、復(fù)合乳化劑(Span80與Tween60各等 量的混合物)0. 3-1. 0、甘油5-10、丙二醇3-15、白芨膠0. 5_5、蘑芋精粉0. 5_0、茁霉多糖 0-2. 0、去離子水加至100 V)。2,40-50ff% V Fe3O4磁流體2. 0-20. 0、局部麻醉藥(利多卡因0. 5-1. 0，達克羅 寧0. 5-1. 0，任選一種)、白芨膠5-0、茁霉多糖0-3、泊洛沙姆2-10、抗菌消炎藥(羅紅霉素
1.5-3. 0、冬凌草提取物1-5，任選一種)、去離子水加至100 V)。3、Fe3O4L 0-20.0、局部麻醉藥0-1.0、抗腫瘤藥(順鉬0.2-0. 5，甲基斑蝥胺 0. 5-1. 0，三氧化二砷0. 05-0. 1，任選一種)、白芨膠0. 5-10、泊洛沙姆1_25、羥丙基甲基纖 維素5-20、賦形劑適量、蒸溜水加至100 V)。制成硬膏劑實現(xiàn)本發(fā)明的制備方法1、準確稱取所需量的局部麻醉藥和甘油、丙二醇一同加入適量的去離子水，攪拌 均勻使充分溶解，邊攪拌邊加白芨膠、蘑芋精粉或茁霉多糖、使充分溶解，靜置12_24h，此為 A液。將二甲基硅油與復(fù)合乳化劑混合，充分研磨或攪拌，靜置10-30min，邊攪拌邊緩緩加 適量去離子水，充分攪勻，再將A液緩緩加入，攪拌30min，超聲波分散10-30min，此為B液。 將Fe3O4磁流體升溫至50-6(TC，邊攪拌邊將B液緩緩傾入，繼續(xù)攪拌60min，調(diào)酸堿度至6_7 后用超聲波分散30min，繼續(xù)用機械攪拌和超聲波分散各二次，即得。
2、準確稱取所需量的局部麻醉藥、抗菌消炎藥、用足量去離子水溶解、混勻，加入泊洛沙姆或白芨膠攪拌使全溶，此為A液。將Fe3O4磁流體升溫至50-60°C，邊攪拌邊將B液 緩緩傾入，攪拌60min，調(diào)酸堿度至6-7后用超聲波分散30min，繼續(xù)用機械攪拌和超聲波分 散各二次，即得。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵1、根具本發(fā)明所制備的制劑須先在患者頸項部外周施加磁場后使用。2、所選擇的局部麻醉藥、抗菌消炎藥、抗腫瘤藥及其它輔劑不應(yīng)與磁性載體材料 發(fā)生化學反應(yīng)和配伍禁忌。3、磁粒的表面包覆劑及磁性液體的載液應(yīng)符合生物相容性和可生物降解的藥用 的要求。4、磁性液體中的磁粒粒徑應(yīng)控制在2-30nm之間。5、制備過程中的加液先后不能顛倒，分散必須充分，超聲波的分散是必要的。6、制劑的最終Ph值應(yīng)為6-7。7、局部麻醉劑的稱量必須準確。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1、藥物可在頸項部外周施加的磁場導(dǎo)向下，定位于咽喉部，作用、治療時間可控。2、藥物在咽喉部濃集，用藥量少，藥物不良反應(yīng)小、作用、治療效果好。3、較靜脈注射藥的胃鏡檢查術(shù)相比，操作簡易，不需專業(yè)培訓(xùn)，病人可自行施藥， 適應(yīng)人群廣，藥物不良反應(yīng)的醫(yī)療風險可大幅降低、檢查費用可顯著降低(可降低4成)，易 于普及推廣。4、配方1尚兼有胃內(nèi)消泡、腔道潤滑的作用。5、生產(chǎn)工藝簡單、可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1 準確稱取利多卡因15g、甘油60g、丙二醇40g、傾入600ml去離子水中， 充分攪拌至全溶，邊攪拌邊加入白芨膠Sg、茁霉多糖5g，充分攪拌至全溶，靜置12 24小 時，為A液。取二甲基硅油30g與復(fù)合乳化劑6g混勻，充分研磨或攪拌均勻，靜置10 30min，然后邊攪拌邊緩緩加去離水200ml，充分攪勻，邊攪拌邊加A液，攪拌30min為B液， Fe3O4磁流體50ml升溫至50 60°C邊攪拌邊加B液，攪拌1小時加余量去離子水至1000ml， 調(diào)酸堿度至6-7，繼續(xù)交替用機械攪拌和超聲分散各2次即得。實施例2 準確稱取達克羅寧10g、甘油60g、丙二醇40g、傾入600ml去離子水中， 充分攪拌全溶，邊攪拌邊加入白芨膠12g、蘑芋精粉lg，充分攪拌全溶，靜置12 24小時， 為A液。取二甲基硅油25g、復(fù)合乳化劑5g混勻，充分研磨或攪拌均勻，靜置10 30min， 然后邊攪拌邊緩緩加去離水200ml，充分攪勻，邊攪拌邊加A液，攪拌30min為B液。Fe3O4 磁流體80ml升溫至50 60°C邊攪拌邊加B液，攪拌1小時加余量去離子水至1000ml，調(diào) 酸堿度至6-7，繼續(xù)交替用機械攪拌和超聲波分散各2次即得。實施例3 準確稱取利多卡因10g、傾入800ml去離子水中，阿奇霉素2. 5g充分攪 拌至全溶，邊攪拌邊加白芨膠8g，泊洛沙姆50g充分攪拌至全溶，靜置12 24小時，為A 液。Fe3O4磁流體50ml升溫至50 60°C邊攪拌邊加A液，攪拌1小時加余量去離子水至1000ml，調(diào)酸堿度至6-7，繼續(xù)交替用機械攪拌和超聲波分散各2次即得。 實施例4 準確稱取達克羅寧6g、傾入800ml去離子水中，冬凌草提取物15g充分 攪拌至全溶，邊攪拌邊加白芨膠18g，泊洛沙姆IOg充分攪拌至全溶，靜置12 24小時，為 A液。Fe3O4磁流體80ml升溫至50 60°C邊攪拌邊加A液，攪拌1小時加余量去離子水至 1000ml，調(diào)酸堿度至6-7，繼續(xù)交替用機械攪拌和超聲波分散各2次即得。
權(quán)利要求
納米磁控咽麻復(fù)方制劑及其用途，其特征在于以納米磁性載體材料，局部麻醉藥和/或抗菌消炎藥、抗腫瘤藥為基本組分，可以選擇添加分散劑、消泡劑、潤滑劑、助懸劑、PH調(diào)節(jié)劑等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑及其用途，其特征在于納米磁控咽 麻復(fù)方制劑，在頸項外周施加的磁場導(dǎo)向控制下，定位于咽候部，起輔助胃鏡檢查的用途； 起咽喉炎癥的治療用途；起咽喉腫瘤的治療用途
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑，其特征在于納米磁性載體材料可 以是Fe304、COFe204、NiFe204、NiFe、磁鐵礦(r_Fe203)等的固體微粒，也可以是由它們所制成 的磁性液體，其磁粒的表面包覆劑與磁性液體的載液應(yīng)符合生物相容性和可生物降解的藥 用要求；優(yōu)選Fe3O4固體微粒及其磁性液體。局部麻醉藥可以是利多卡因、達可羅寧、丁卡因、甲哌卡因、花椒提取物。優(yōu)選利多卡 因、達克羅寧?？咕姿幙梢允橇_紅霉素、阿奇霉素、冬凌草、穿心蓮、蒲公英等 抗腫瘤藥可以是5_氟尿嘧啶、順泊、甲基斑蟊胺、三氧化二砷等。 分散劑可以是茁霉多糖、白芨膠消泡劑可以是二甲基硅油、西甲硅油、甘油聚醚。優(yōu)選二甲基硅油、西甲硅油。 潤滑劑可以是二甲基硅油、甘油、丙二醇。優(yōu)選二甲基硅油、甘油。 助懸劑可以是磨芋精粉、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素。 Ph調(diào)節(jié)劑可以是乳酸、乳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑，其特征在于其配方組成為1)40-50W % V Fe3O4磁流體2. 0-20,局部麻醉藥(利多卡因1. 0-2. 5、達克羅寧 0. 5-1. 0，任選一種)、二甲基硅油或西甲硅油2 5、復(fù)合乳化劑(Span80與Tween60各等 量的混合物)0. 3-1. 0、甘油5-10、丙二醇3-15、白芨膠0. 5_5、蘑芋精粉0. 5_0、茁霉多糖 0-2. 0、去離子水加至100 V)。2)40-50W % V Fe3O4磁流體2. 0-20,局部麻醉藥(利多卡因0. 5-1. 0、達克羅寧0.5-1. 0，任選一種)、白芨膠0-5、茁霉多糖3-0、泊洛沙姆2-10、抗菌消炎藥(羅紅霉素1.5-3. 0、冬凌草提取物1-5，任選一種)、去離子水加至100 V)。3)Fe3O4L 0-20. 0、抗腫瘤藥(順鉬0. 2-0. 5、甲基斑蝥胺0. 5-1. 0、三氧化二砷 0. 05-0. 1，任選一種)、白芨膠0. 5-10、泊洛沙姆1-25、羥丙基甲基纖維素5-20、蒸溜水加至 100 (ff% V)0制成硬膏劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米磁控咽麻復(fù)方制劑，其特征在于其制備方法為1)準確稱取所需量的局部麻醉藥和甘油、丙二醇一同加入適量的去離子水，攪拌均勻 使充分溶解，邊攪拌邊加白芨膠、蘑芋精粉或茁霉多糖、使充分溶解，靜置12-24h，此為A 液。將二甲基硅油與復(fù)合乳化劑混合，充分研磨或攪拌，靜置10-30min后邊攪拌邊緩緩加 適量去離子水，充分攪勻，再將A液緩緩加入，攪拌30min，超聲波分散10-30min，此為B液。 將Fe3O4磁流體升溫至50-60 °C，邊攪拌邊將B液緩緩傾入，繼續(xù)攪拌60min后酸堿度至6_7， 用超聲波分散30min，繼續(xù)用機械攪拌和超聲波分散各二次，即得。2)準確稱取所需量的局部麻醉藥、抗菌消炎藥、用足量去離子水溶解、混勻，加入泊洛 沙姆或白芨膠攪拌使全溶，此為A液。將Fe3O4磁流體升溫至50-60°C，邊攪拌邊將B液緩緩傾入，繼續(xù)攪拌60min，調(diào)酸堿度至6-7， 用超聲波分散30min，繼續(xù)用機械攪拌和超聲波 分散各二次，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于將納米磁性載體材料應(yīng)用于醫(yī)療的技術(shù)領(lǐng)域，具體地是將局部麻醉藥和/或抗菌消炎藥、抗腫瘤藥、消泡劑等加載于納米磁性載體材料、尤其是磁性液體中，以達到輔助胃鏡檢查以及咽喉部炎癥、腫瘤疾病治療的用途。具有藥物磁控、定位咽喉、時間可調(diào)、麻醉、治療效果好；用藥量少、藥物副作用小；操作簡易、檢查費用低的性能特點。具有材料來源廣泛、生產(chǎn)工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的實施特點。
文檔編號A61K47/38GK101816795SQ20091012645
公開日2010年9月1日 申請日期2009年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月28日
發(fā)明者楊書堂 申請人:楊書堂