專利名稱：：一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及含有兩種藥物活性成分的治療高血壓的藥物組合物，特別涉及一種含有活性成分為左旋氨氯地平/氨氯地平和氯沙坦的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)全國(guó)衛(wèi)生部門(mén)統(tǒng)計(jì)資料顯示，到2006年底，我國(guó)高血壓病患者人群已達(dá)到1.6億人，且每年新增病人300萬(wàn)以上。高血壓是一個(gè)病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，一經(jīng)確診，即需終身用藥。目前，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍傾向于將兩種不同作用機(jī)制的抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)評(píng)估與治療高血壓全國(guó)委員會(huì)第六次報(bào)告，這些抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時(shí)有其它并發(fā)癥或合并癥存在時(shí)更應(yīng)如此。我國(guó)2004年修訂的《2004年中國(guó)高血壓防治指南(實(shí)用本)》認(rèn)為，采用固定配比復(fù)方，其優(yōu)點(diǎn)是方便，有利于提高患者的依從性。中國(guó)專利CN1312715、CN1733307公開(kāi)了一種治療或預(yù)防糖尿病、高血壓伴隨糖尿病、糖尿病腎病的藥物組合物，包含纈沙坦和鈣通道阻斷劑，然而該發(fā)明僅僅提及用現(xiàn)有技術(shù)將這種藥物組合物制成片劑、膠囊、栓劑。中國(guó)專利CN1883478公開(kāi)了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開(kāi)了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、緩釋劑，然而緩釋劑的制備并沒(méi)有給出具體的技術(shù)方案。
發(fā)明內(nèi)容氯沙坦等血管緊張素受體拮抗劑降壓效應(yīng)遲緩，維持時(shí)間長(zhǎng)，氨氯地平和左旋氨氯地平的半衰期很長(zhǎng)，現(xiàn)在都是每天一次給藥。盡管如此，發(fā)明人依然另辟蹊徑，進(jìn)行了以下的探索性試驗(yàn)將氯沙坦每日一次性和每日分三次(模擬緩控釋)給予SHR大鼠，結(jié)果氯沙坦分次給藥后降壓效果增強(qiáng)；而左旋氨氯地平分三次給藥后的血壓波動(dòng)性大幅度降低，這種顯著性的平穩(wěn)降壓效果是發(fā)明人意想不到的。另外，在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期給藥后發(fā)現(xiàn)，分三次給藥降壓效果更好的同時(shí)，在糖耐量、尿微量白蛋白尿含量、應(yīng)激后血液白細(xì)胞等指標(biāo)方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，這就提示發(fā)明人將氯沙坦、左旋氨氯地平制備成控釋制劑，尤其采用先進(jìn)的滲透泵控釋技術(shù)制備成控釋制劑，必定能對(duì)高血壓患者的心臟和腎臟保護(hù)更有優(yōu)勢(shì)，對(duì)降低高血壓患者并發(fā)糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更有優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明的目的在于通過(guò)一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，提供一種治療高血壓的藥物組合物的滲透泵制劑，從而達(dá)到更加平穩(wěn)的降壓效果。本滲透泵制劑組合物含有特定比例的左旋氨氯地平/氨氯地平和氯沙坦或其可藥用鹽。左旋氨氯地平包括其苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、天冬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。左旋氨氯地平/氨氯地平與氯沙坦的重量比為1:0.5600。所述滲透泵片制劑是含有下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑原料及輔料配比分為片芯和包衣溶液處方兩部分，其中片芯處方左旋氨氯地平/氨氯地平0.110%氯沙坦560%高分子物質(zhì)020%表面活性劑010%滲透壓促進(jìn)劑10-60%促滲透聚合物040%其他常規(guī)制備片劑的輔料10-80%包衣液處方高分子成膜材料10-50g增塑劑125g致孔劑0.125g包衣溶劑1000ml包衣增重215%其中高分子物質(zhì)為聚氧乙烯(PE0)、羥丙甲基纖維素(K4M、K15M、K100M)、卡波姆(934P、947P)、微晶纖維素和海藻酸鈉中的一種或多種；表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、對(duì)十二烷基苯磺酸鈉、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；滲透促進(jìn)劑是氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、PEG4000、PEG6000、葡萄糖、蔗糖其中的一種或多種；所述的促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。高分子成膜材料為乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素(CA)、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇中的一種或多種，優(yōu)選EC或CA。增塑劑的選擇是由于低溫時(shí)，包衣膜容易脆裂，故需要加入；致孔劑用于控制釋藥速度或控制輔料的水化速度；其中增塑劑是PEG類(lèi)(1500，4000,6000)、羥丙甲纖維素類(lèi)(K4M、K15M、K100M)、鄰苯二四酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、檸檬酸三乙酯(TEC)、甘油、丙二醇中的一種或多種激孔劑為PEG類(lèi)、PVP、蔗糖中的一類(lèi)或多類(lèi)；包衣溶劑是丙酮、異丙醇、乙醇、氯仿醋酸甲酯、水中的一種或多種。另外，高分子成膜材料與增塑劑的重量比為i:o.io.5，所述高分子成膜材料與致孔劑的重量比為i:o.oio.5。其他常規(guī)制備片劑的輔料包括填充劑是乳糖、微晶纖維、磷酸氫鈣、粉狀纖維素中的一種或多種；粘劑劑是聚維酮K30、HPMC、淀粉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的水和/或醇溶液。潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇(6000)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸中的一種或多種，著色劑是氧化鐵紅、氧化鐵黃中的一種。其中本發(fā)明的滲透泵制劑是微孔滲透泵片、單室單層滲透泵片和單室雙層滲透泵片。其中本發(fā)明控釋制劑的包衣膜的厚度為215%，其中包衣膜厚度以包衣膜增重5包衣膜的厚度優(yōu)選410%，最優(yōu)選68%。具體地，本發(fā)明的微孔滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成片芯處方左旋氨氯地平/氨氯地平0.110%氯沙坦560%高分子物質(zhì)110%表面活性劑010%滲透壓促進(jìn)劑1050%促滲透聚合物120%其他常規(guī)制備片劑的輔料1080%包衣溶液處方高分子成膜材料1040g增塑劑120g致孔劑0.120g包衣溶劑1000ml包衣增重215%具體地，本發(fā)明單室單層滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成片芯處方0.110%左旋氨氯地平/氨氯地平氯沙坦高分子物質(zhì)表面活性劑滲透壓促進(jìn)劑促滲透聚合物其他常規(guī)制備片劑的輔料包衣液處方高分子成膜材料增塑劑致孔劑包衣溶劑包衣增重5001051060%10%10%-50%20%一80%1040g120g0.120g1000ml215%具體地，本發(fā)明單室雙層滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成片芯處方含藥層左旋氨氯地平/氨氯地平0.110%氯沙坦560%高分子物質(zhì)020%表面活性劑010%助推層滲透壓促進(jìn)劑促滲透聚合物其他常規(guī)制備片劑的輔料包衣液處方高分子成膜材料增塑劑致孔劑包衣溶劑包衣增重-40g20g根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用一般的滲透泵處方很難達(dá)到主藥的控釋目的，本發(fā)明的滲透泵片中主藥氯沙坦易溶于水，采用普通的單室單層滲透泵片或微孔滲透泵片，氯沙坦容易發(fā)生"突釋"現(xiàn)象；左旋氨氯地平/氨氯地平根據(jù)成鹽的種類(lèi)不同，在水中的溶解度有較大的差異，當(dāng)左旋氨氯地平/氨氯地平藥用鹽微溶于水時(shí)，其會(huì)在片芯水化后析晶沉淀而導(dǎo)致釋放不完全或釋放不均勻。在本發(fā)明中的滲透泵片中加入適宜的高分子材料作為載體，即達(dá)到了減緩氯沙坦的釋放又提高了左旋氨氯地平/氨氯地平的分散性。本發(fā)明還通過(guò)加入表面活性劑提高溶解度小的左旋氨氯地平/氨氯地平藥用鹽的表觀溶解度，加入促滲透聚合物，通過(guò)聚合物的膨脹來(lái)提高左旋氨氯地平/氨氯地平的釋放完全程度。其他影響滲透泵制劑釋藥速率和時(shí)間的因素復(fù)雜多樣，并有交叉作用，通過(guò)一般的理論邏輯研究是不可推知的。而且本發(fā)明原料、輔料的用量選擇及制備工藝參數(shù)的選擇通過(guò)現(xiàn)有控釋制劑的報(bào)道無(wú)法直接推導(dǎo)而來(lái)，是需要經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)篩選結(jié)合理論分析而來(lái)的。影響滲透泵片包衣的因素較多，主要有包衣鍋的轉(zhuǎn)速、包衣材料的種類(lèi)和濃度及用量、包衣溫度、素片的圓整度等，因此包衣膜的均勻性很難控制，本發(fā)明通過(guò)包衣液的處方的選擇，以及對(duì)包衣制備工藝參數(shù)的篩選，很好的解決了滲透泵技術(shù)控釋包衣膜均勻性不易控制的缺陷，篩選結(jié)果如下包衣鍋內(nèi)溫度為3045t:、包衣液濃度17%、包衣液流速24ml/min、霧化壓力為0.40.8kg/cm^包衣鍋轉(zhuǎn)速1030r/min、包衣鍋傾斜角45度。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面(1)在治療過(guò)程中，合并應(yīng)用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以增強(qiáng)治療效果，同時(shí)照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險(xiǎn)因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率。(2)由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費(fèi)用不僅不會(huì)增加，反而會(huì)有下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。(3)每日服用一次。用本發(fā)明所制備的藥物組合物緩控釋制劑，只需每天清晨醒后服用l次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態(tài)。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，解決了傳統(tǒng)的每日3次的服藥缺陷，方便了患者的使用。(4)克服了現(xiàn)有技術(shù)的偏見(jiàn)。中國(guó)專利CN1883478在其說(shuō)明書(shū)中強(qiáng)調(diào)，在各種劑型(包括緩釋劑)中，左旋氨氯地平/氨氯地平沙坦類(lèi)復(fù)方的普通片劑和膠囊的效果最佳。然而，本發(fā)明人通過(guò)一系列藥效學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，緩控釋制劑要比普通片劑和膠囊效果更好，并有顯著性差異。(5)由于本發(fā)明提供的緩控釋制劑能保證患者有一個(gè)平穩(wěn)的血藥濃度，從而保證患者的血壓在24h內(nèi)保持比較平穩(wěn)，降低卒中導(dǎo)致的死亡率，詳見(jiàn)實(shí)施例13。本發(fā)明研究開(kāi)發(fā)的抗高血壓復(fù)方控釋制劑，和現(xiàn)有降壓藥物比較，能更平穩(wěn)的降壓，能更好的改善患者的胰島素抵抗，以實(shí)現(xiàn)更好的器官保護(hù)作用。該復(fù)方制劑如能應(yīng)用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡(jiǎn)化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國(guó)高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時(shí)也降低卒中導(dǎo)致的死亡率。具體實(shí)施例在以下各實(shí)施例中，左旋氨氯地平以游離堿計(jì)，氯沙坦以游離酸計(jì)。實(shí)施例1復(fù)方微孔滲透泵片的制備1、片芯處方左旋氨氯地平5g氯沙坦2.5g海藻酸鈉15g泊洛沙姆10g氯化鈉30gHPMC10g乳糖160g硬脂酸2g3X聚維酮K30乙醇溶液適量_制備成1000片2、包衣溶液處方醋酸纖維素25g聚乙二醇400015g鄰苯二甲酸二乙酯12ml97%的丙酮水溶液1000ml包衣增重7%3、制備工藝將片芯中處方量的原料和輔料分別過(guò)100目篩，混合均勻，加入3%聚維酮K30乙醇溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒，4(TC干燥812小時(shí)，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，壓片，制得片芯，硬度為46kg/mm2;將片芯置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置鍋內(nèi)溫度4045°C，霧化壓力為0.8kg/cm2、包衣鍋轉(zhuǎn)速20r/min、包衣鍋傾斜角45度，以流速為24ml/min噴入包衣液，使片芯增重7%;置于405(TC烘箱中固化816小時(shí)即得。6/14頁(yè)0110]實(shí)施例2復(fù)方微孔滲透泵片的制備0111]1、片芯處方0112]左旋氨氯地平0.0113]氯沙坦300g0114]海藻酸鈉15g0115]泊洛沙姆5g0116]聚氧乙烯10g0117]乳糖75g0118]硬脂酸3g0119]3X聚維酮K30乙醇溶液適量0120]0121]制備成1000片0122]2、包衣溶液處方0123]乙基纖維素30g0124]聚乙二醇400020g0125]羥丙甲纖維素K4M10g0126]丙酮/乙醇/水(14/5/1)1000ml:0127]:0128]包衣增重7%:0129]3、制備工藝同實(shí)施例1:0130]實(shí)施例3復(fù)方單室單層滲透泵片的制備:0131]1、片芯處方:0132]左旋氨氯地平5g:0133]氯沙坦10g:0134]卡波姆934P30g:0135]十二烷基硫酸鈉10g:0136]氯化鉀20g:0137]蔗糖150g:0138]硬脂酸鎂3g:0139]5%羥丙甲基纖維素水溶液適量:0140]:0141]制備成1000片:0142]2、包衣溶液處方:0143]乙基纖維素30g:0144]PEG40005g甘油10ml97%丙酮水溶液1000ml包衣增重8%93、制備工藝將片芯中處方量的原料和輔料分別過(guò)100目篩，混合均勻，加入5%羥丙甲基纖維素水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩制粒，4(TC干燥812小時(shí)，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，壓片，制得片芯，硬度為46kg/mm2;將片芯置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置鍋內(nèi)溫度4045t:，霧化壓力為0.8kg/cm^包衣鍋轉(zhuǎn)速20r/min、包衣鍋傾斜角45度，以流速為24ml/min噴入包衣液，使片芯增重8%;置于405(TC烘箱中使包衣膜固化816小時(shí)即得。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械法制備一0.5mm的釋藥小孔，即得單室單層滲透泵片。實(shí)施例4復(fù)方單室單層滲透泵片的制備1、片芯處方左旋氨氯地平5g氯沙坦50g羥丙甲基纖維素K15M20g泊洛沙姆10g氯化鈉20g乳糖120g硬脂酸鎂3g5%羥丙甲基纖維素水溶液適量包衣增重7%3、制備工藝同實(shí)施例3實(shí)施例5復(fù)方單室單層滲透泵片的制備1、片芯處方氨氯地平10g氯沙坦10g聚氧乙烯30g吐溫15g乳糖170g十二烷基硫酸鈉5g10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量1000片32g8g10ml800ml200ml制備成2、包衣溶液處方醋酸纖維素PEG6000酸醇檬酮丙擰丙異CN10]將片芯置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置鍋內(nèi)溫度4045°C，霧化壓力為0.8kg/cm2、包衣鍋轉(zhuǎn)速20r/min、包衣鍋傾斜角45度，以流速為24ml/min噴入包衣液，使片芯增重8%;置于405(TC烘箱中使包衣膜固化816小時(shí)。然后在包衣片含藥層一側(cè)用激光或機(jī)械法制備一0.6mm的釋藥小孔，即得單室雙層滲透泵片。實(shí)施例7復(fù)方單室雙層滲透泵片的制備1、片芯處方含藥層處方左旋氨氯地平10g氯沙坦5g卡波姆934P50g泊洛沙姆10g乳糖70十二烷基硫酸鈉3g10%淀粉槳適量助推層處方羧甲基淀粉鈉70g氯化鈉20g十二烷基硫酸鈉3g氧化鐵黃3g10%淀粉槳適量制備成1000片2、包衣溶液處方乙基纖維素35g聚乙二醇400010g羥丙甲纖維素K4M8g丙酮/乙醇/水(14/5/D1000ml包衣增重8%3、制備工藝同實(shí)施例6實(shí)施例8復(fù)方單室雙層滲透泵片的制備1、片芯處方含藥層處方左旋氨氯地平5g氯沙坦25g卡波姆934P50g甘露醇60g十二烷基硫酸鈉10g5%聚維酮水溶液適量_助推層處方卡波姆947P氯化鈉十二烷基硫酸鈉氧化鐵紅5%聚維酮水溶液_制備成2、包衣溶液處方醋酸纖維素聚乙二醇4000甘油氯仿醋酸甲酯_包衣增重7%3、制備工藝同實(shí)施例6實(shí)施例9左旋氨氯地平氯沙坦復(fù)方對(duì)SHR大鼠的影響1.分組10周齡遺傳性高血壓大鼠(SHR)，隨機(jī)分為模型組、左旋氨氯地平氯沙坦普通組(氨氯普組)、左旋氨氯地平氯沙坦緩釋組(氨氯緩組)。2給藥方法將左旋氨氯地平、氯沙坦用適量純化水分別配成溶液，各組大鼠均灌胃給藥(按5ml/kg灌胃給藥)，持續(xù)6周，劑量分別如下:模型組同體積純化水；3次/天；氯沙坦緩釋組5mg/(kg.d)氯沙坦的劑量，分三次給藥，用來(lái)模擬緩釋給藥；氨氯普組0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦，下午一次性給藥，早晚給同體積純化水；氨氯緩組按0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦的劑量，分三次給藥，用來(lái)模擬緩釋給藥；每天灌胃3次，上午6:00，下午14:00，晚上22:00給藥，灌胃藥物的重量按如下方式計(jì)算左旋氨氯地平以游離堿計(jì)，氯沙坦以游離酸計(jì)。3檢測(cè)指標(biāo)3.1高血壓復(fù)方對(duì)SHR大鼠血壓的影響給藥開(kāi)始后第1周末、3周末、6周末分別進(jìn)行24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)，即在當(dāng)天上午9:00給藥后2h、5h、10h、22h進(jìn)行一次尾動(dòng)脈收縮壓測(cè)定。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)6020g3g3g適量1000片30g10g10ml1000ml13學(xué)分析。結(jié)果表明，通過(guò)給藥后第1周末、第3周末、第6周末24h血壓監(jiān)測(cè)，氨氯緩組與模型組比較有顯著或極顯著性差異，這說(shuō)明氯沙坦左旋氨氯地平復(fù)方緩釋給藥方式具有很強(qiáng)的降壓效果。與氨氯普組比較，氨氯緩組的降壓效果增強(qiáng)，且給藥后24h血壓波動(dòng)性大幅度降低。表1給藥后第1周末復(fù)方對(duì)SHR大鼠血壓24h的影響(mmHg)n2h5h1()179.1±16.3183.6±16.720172.4±12.4173.3±11.0組別模型組氯沙坦緩釋組氨氯普組氨氯緩組166.4±12.0163.5±10.f160.3±10.5163.8±9.5#10h186,2±13.0175.7±10.2168.7±13.3163.4±9.2,22h190.2±14.4177.6±13.5176.6±12.3164.2±10.3##與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05與氯沙坦緩釋組比較，&p<0.05表2給藥后第3周末復(fù)方對(duì)SHR大鼠血壓24h的影響(mmHg)組別n2h5h10h22h模型組10183.0±15,2184.1±14.8186.5±16.9189.2±17.7氯沙坦緩釋組20168.3±17.0169.2±11.9172.3±15.8175.1±16.6氨氯普組20158.3±17.8159.2±13.4162.3±14.4168.1±15.2氨氯緩組20143.1±9.0,143.5±9.3群144.1±9.4##"^143.8±8.9,與模型組比較，#p<0.05;##p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05,p<0.01與氯沙坦緩釋組比較，&p<0.05;Mp<0.01表3給藥后第6周末復(fù)方對(duì)SHR大鼠血壓24h的影響(mmHg)14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05，**p<0.01與氯沙坦緩釋組比較，&p<0.05，Mp<0.013.2高血壓復(fù)方對(duì)SHR大鼠尿微量白蛋白的影響給藥6周后，大鼠于灌胃一小時(shí)后，每只灌胃純水5ml，接尿液后，2500rpm離心后，取2ml加入lmlBPB顯色劑，于600nm處測(cè)吸光度，測(cè)定尿液中微量白蛋白的含量。由表4可以看出，在給藥6周后，氨氯緩組與模型組、氨氯普組相比，具有極顯著性差異，這說(shuō)明，氯沙坦左旋氨氯地平的緩釋給藥能降低尿微量白蛋白，增強(qiáng)腎功能。表4左旋氨氯地平氯沙坦緩釋給藥對(duì)SHR大鼠尿微量白蛋白的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05，**p<0.013.3高血壓復(fù)方對(duì)SHR大鼠糖耐量的影響給藥6周后，大鼠于上午灌胃l小時(shí)后，按10g/kg灌胃給予葡萄糖，分別于l小時(shí)，1.5小時(shí)，2小時(shí)眼眶取血，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖。由表5可以看出，在灌胃葡萄糖后的lh、1.5h、2h時(shí)，模型組表現(xiàn)為血糖降低很慢，氨氯普組表現(xiàn)為血糖降低較快，氨氯緩組表現(xiàn)為血糖迅速下降，這說(shuō)明氯沙坦左旋氨氯地平復(fù)方緩釋給藥的大鼠對(duì)血糖比較敏感。表5左旋氨氯地平氯沙坦緩釋給藥對(duì)SHR大鼠血糖的影響(吸光度，A值)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05與氯沙坦緩釋組比較，&p<0.05結(jié)果討論胰島素抵抗是高血壓重要的發(fā)病機(jī)理之一，胰島素抵抗致使糖耐量降低是II型糖尿病的主要發(fā)病原因，同時(shí)參與高血壓的發(fā)病；糖耐量降低的患者(糖尿病前期)并發(fā)高血壓，使得發(fā)生冠心病和腦卒中的可能性大大增加。復(fù)方氨氯緩組，可使血糖較快下降，大大提高患者的糖耐量，預(yù)示著左旋氨氯地平氯沙坦復(fù)方的緩控釋制劑在臨床上使用可大幅度降低心腦血管疾病的發(fā)生機(jī)率。3.4高血壓復(fù)方對(duì)SHR大鼠白細(xì)胞數(shù)量的影響給藥6周后，大鼠于灌胃一小時(shí)后，58t:冷水游泳5min，眼眶靜脈取血，測(cè)定血常規(guī)，得白細(xì)胞數(shù)量。由表6可以看出，在給藥6周后，氨氯緩組與模型組相比具有極顯著性差異，這說(shuō)明復(fù)方左旋氨氯地平沙坦緩釋可大大減少血液中的白細(xì)胞數(shù)量，抑制了應(yīng)激后白細(xì)胞的動(dòng)員，這預(yù)示著復(fù)方緩釋給藥后可更好的改善高血壓并發(fā)癥，有效協(xié)同降壓。表6氯沙坦左旋氨氯地平復(fù)方緩釋給藥對(duì)SHR大鼠白細(xì)胞(109個(gè)/L)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.05與氯沙坦緩釋組比較，&p<0.05結(jié)果討論已經(jīng)有臨床研究證實(shí)，高血壓患者經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激，體內(nèi)白細(xì)胞動(dòng)員后，白細(xì)胞水平升得越高，患者將來(lái)發(fā)生各種心腦血管疾病的危險(xiǎn)性也就越高。我們經(jīng)過(guò)SHR大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外界冷水運(yùn)動(dòng)剌激后，可使高血壓大鼠白細(xì)胞數(shù)目迅速增多，所以在高血壓大鼠模型中模擬到了白細(xì)胞動(dòng)員。機(jī)體內(nèi)的白細(xì)胞不是僅具有抵抗外來(lái)感染的作用，在機(jī)體沒(méi)有發(fā)生感染的情況下，白細(xì)胞的動(dòng)員反而會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的炎性損傷，高血壓患者經(jīng)常性的炎性損傷是血壓升高和各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，長(zhǎng)期的慢性炎癥可誘發(fā)各種心腦血管疾病。本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)方緩釋給藥組，尤其是氨氯緩組，可抑制應(yīng)激后白細(xì)胞動(dòng)員升高，使白細(xì)胞數(shù)目下降，這預(yù)示著左旋氨氯地平氯沙坦復(fù)方緩釋制劑可大幅度降低心腦血管疾病的發(fā)生機(jī)率。權(quán)利要求一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于，它是滲透泵制劑，其中所含藥物活性成分由左旋氨氯地平/氨氯地平和氯沙坦組成。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平/氨氯地平與氯沙坦的重量比為1:0.5600。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平/氨氯地平包括其苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、天冬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于，它含有如下組分左旋氨氯地平0.110%;氯沙坦560%;高分子物質(zhì)020%;表面活性劑010%;滲透壓促進(jìn)劑1060%;促滲透聚合物040%;其他常規(guī)制備片劑的輔料1080%;包衣215%。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述高分子物質(zhì)為聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、卡波姆、微晶纖維素和海藻酸鈉中的一種或多種。6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、對(duì)十二烷基苯磺酸鈉、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種。7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述滲透促進(jìn)劑是氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、葡萄糖、蔗糖的一種或多種。8.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。9.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述包衣由如下包衣液處方制備而成高分子成膜材料、增塑劑、致孔劑和包衣溶劑。10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述高分子成膜材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇中的一種或多種。11.如權(quán)利要求io所述的藥物組合物，其特征在于，所述高分子成膜材料為乙基纖維素或/和醋酸纖維素。12.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述增塑劑是聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙甲纖維素、鄰苯二四酸二丁酯、鄰苯二甲二乙酯、檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇中的一種或多種。13.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述致孔劑為聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、PVP、蔗糖中的一種或多種。14.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述包衣溶劑是丙酮、異丙醇、乙醇、氯仿醋酸甲酯、水的一種或多種。15.如權(quán)利要求9-14任一所述的藥物組合物，其特征在于，所述高分子成膜材料與增塑劑的重量比為i:o.i0.5，所述高分子成膜材料與致孔劑的重量比為i:o.oi0.5。16.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，它是微孔滲透泵片、單室單層滲透泵片或單室雙層滲透泵片。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述微孔滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成左旋氨氯地平0.110%氯沙坦560%;高分子物質(zhì)110%;表面活性劑010%;滲透壓促進(jìn)劑10--50%促滲透聚合物120%;其他常規(guī)制備片劑的輔料10--80%包衣215%。18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述單室單層滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成左旋氨氯地平0.110%氯沙坦560%;高分子物質(zhì)010%;表面活性劑010%;滲透壓促進(jìn)劑10--50%-促滲透聚合物520%;其他常規(guī)制備片劑的輔料10--80%-包衣215%。19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述單室雙層滲透泵片是由下述重量配比的原料和輔料制備而成含藥層左旋氨氯地平氯沙坦高分子物質(zhì)表面活性劑助推層滲透壓促進(jìn)劑促滲透聚合物-50%;20%;-80%;15%。其他常規(guī)制備片劑的輔料包衣全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種含有活性成分為左旋氨氯地平/氨氯地平和氯沙坦的藥物組合物，具體地，該藥物組合物是一種滲透泵制劑。本發(fā)明所述的滲透泵制劑含有主藥、高分子物質(zhì)、表面活性劑、滲透壓促進(jìn)劑、促滲透聚合物、其他常規(guī)制備片劑的輔料及包衣。本發(fā)明的藥物組合物在降壓、糖耐量、尿微量白蛋白尿含量、應(yīng)激后血液白細(xì)胞等指標(biāo)上表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。文檔編號(hào)A61K9/20GK101711762SQ200910127578公開(kāi)日2010年5月26日申請(qǐng)日期2009年3月16日優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司