專利名稱：：水不溶性藥快速釋放藥物組合物的制造方法及通過本方法得到的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物配制，特別涉及提高水不溶性藥的溶解性和溶出性的方法。本發(fā)明特別關(guān)注包括屬于通常定義為NSAID(非甾體抗炎藥)藥用物質(zhì)類的藥用物質(zhì)的組合物。特別關(guān)注的是具有在水中和胃液中的溶解性低，并有穩(wěn)定性問題的特定的NSAID。這樣的NSAID的一個例子是氯諾昔康(lomoxicam)。但是，具有在酸性媒介中的低溶解性和/或pKj氏于約5.5的其他藥用物質(zhì)也可適于配制成本發(fā)明的組合物。本發(fā)明提供了具有顯著提高的穩(wěn)定性的口服制劑。
背景技術(shù)：
：要緩解病痛通常需要藥物快速吸收進入血液循環(huán)。因此，對于口服制劑來說最重要的是，使藥物在胃液中完全或部分溶解。進而，如果藥物沒有被胃黏膜吸收，那么它可以在進入高位腸道，如十二指腸時被吸收。十二指腸本身的液體數(shù)量有限，從而導致藥物在十二指腸中的低溶解性，但是在腸液中弱酸可能是更易吸收的。已經(jīng)報導了一些方法，關(guān)于水中難溶性和弱酸性藥物的口服制劑的制造和配方，其目的是獲得在胃液中的快速的體內(nèi)溶出。一些文獻采用了通過形成環(huán)糊精包合物來提高NSAID溶解性的方法。WO9641646涉及配制為環(huán)糊精包合物的氯諾昔康的非胃腸道配方。該藥物制劑可以作為用于配制的粉末或溶液存在。其全部例子都包括溶解步驟，并且該文獻沒有提及不使用水的配方的制備。另外，WO9532737涉及一種NSAID包合物，如氯諾昔康和環(huán)糊精。該制造工藝包括潤濕步驟，因此該文獻在配制過程中必然包括水的使用。另一些文獻采用了其他方法來提高NSAID的溶解性。例如，系列報導了這樣的水不溶性藥需要與堿性物質(zhì)一起配方。進一步報導了，該制造工藝應(yīng)該包括將包含藥物和包含堿性物質(zhì)的粉末與含水媒介接觸，形成微粒組合物。EP1109534Bl公開了一種含有治療和/或預防活性物質(zhì)的配方，其具有室溫下O.lN鹽酸中最高為約O.l%(w/v)的溶解度，該組合物以包括活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)的粉末為基礎(chǔ)，其與含水媒介接觸形成的特定組合物。這樣的組合物在0.1N鹽酸中具有一個溶出速率，因此在溶出實驗的前20分鐘內(nèi)，藥物的至少50%是以不溶的形式存在的。重要的是，這說明在該專利中，如果在不發(fā)生活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)間的含水接觸的條件(即，無水條件)下對該兩種組分進行處理，則不能獲得快速的溶出速率。WO9912524涉及一種改進的多單元釋藥配方，其活性物質(zhì)是一種NSAID。該配方的特點是，具有兩部分的多單元，一個部分是速釋，另一部分是緩釋。速釋部分相當于上述引用的文獻EP1109534(WO15195)的速釋配方。JP3240729和EP792147也涉及配方，其中使用含水溶液將活性化合物與堿性物質(zhì)一起制粒。但是，目前，對于在水和堿性物質(zhì)的存在下不穩(wěn)定的藥物，在制造工藝中使用含水溶液暴露出它們的各自問題。另一方面，以前的技術(shù)明確指出，要提供快速的體內(nèi)溶出則需要濕法制粒。因此，需要提供一種在鹽酸中有快速溶出性，同時表現(xiàn)良好穩(wěn)定性的配方。發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種藥物組合物，用于口服給藥，并且是通過利用最少量的液體，優(yōu)選完全不使用液體和利用強力研磨以共研磨或等同的形式混合的工藝制造，以提供該活性藥用物質(zhì)(activedrugsubstance)和溶出助劑(堿性物質(zhì))間緊密的物理接觸。雖然該口服制劑沒有利用任何液體來制造，但其得到的產(chǎn)品具有與濕法制粒方式得到的產(chǎn)品相同水平的水含量。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明制造的產(chǎn)品具有與水含量無關(guān)的明顯改善的穩(wěn)定性。顯然，共研磨工藝得到的產(chǎn)品仍然產(chǎn)生快速的體內(nèi)溶出活性藥物材料在模擬胃液條件下具有快速的體外溶出速率，以便該活性藥用物質(zhì)的至少50%在體外溶出實驗的前20分鐘內(nèi)被溶解。因此，首先本發(fā)明涉及制造藥物組合物的工藝和由此獲得的藥物組合物:該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.in/。(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa;并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。進而，本發(fā)明不僅涉及制造藥物組合物的方法，還涉及穩(wěn)定的藥物組合物。發(fā)明的詳細描述已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，能夠以某種方式制造和配制包括水不溶性藥的藥物組合物，保證該活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出，同時提供了改善該活性藥用物質(zhì)穩(wěn)定性的環(huán)境。本發(fā)明中，該藥用物質(zhì)在制造過程中沒有，或至少是最小程度地被暴露給任何液體或任何含水溶液。目前認為，由無水工藝得到的組合物導致了水含量小于濕法制粒后水含量的組合物。期待低水含量來提供潛在具有比常規(guī)配制和加工的藥物更長的保質(zhì)期的組合物。但是，根據(jù)本發(fā)明制造的組合物己經(jīng)被證明具有與濕法制粒方式產(chǎn)生并隨后被干燥的組合物相同水平的水含量。特別令人驚訝的是，本發(fā)明的共研磨工藝提供了一種顯著改善的穩(wěn)定性，而與水含量無關(guān)。同時，所提供的組合物表現(xiàn)出快速的體內(nèi)溶出性，盡管以前的教導中強調(diào)活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)應(yīng)該通過水接觸來提供快速的體內(nèi)溶出性。因此，對于對水敏感的活性物質(zhì)，該工藝是很有利的。有利的是，所述共研磨工藝在商業(yè)上是很經(jīng)濟的，因為該工藝幾乎不需要生產(chǎn)步驟。特別是，避免了以往制造方法中耗費人力的潤濕步驟和隨后昂貴的干燥步驟。進一步，避免了與生產(chǎn)設(shè)備空氣除濕有關(guān)的特定需要。首先，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1。/。(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa;并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。第二方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.P/。(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa;并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)研磨所述堿性物質(zhì)，但不加入液體，d)將c)中得到的堿性物質(zhì)與所述活性藥用物質(zhì)混合，并任意地e)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑并任意地f)將d)或e)所述的混合物壓制成片劑。第三方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.in/c)(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa;并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)和任意一種以上的賦形劑混合，并任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。第四方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1。/。(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa;并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)，其在水中具有至少40mg/ml的溶解度，并且平均粒徑為1到400(im的范圍，例如1到300|im，例如5到200pm;并且c)將b)中得到的堿性物質(zhì)與所述活性藥用物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑，并且e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。也就是說，該構(gòu)成是在不使用水的干燥條件下進行的。這樣的口服制劑優(yōu)選是固體或半固體的狀態(tài)。另一方面，本發(fā)明提供了快速釋放活性成分的通常意義上的口服制劑，該口服制劑含有這里定義的活性藥用物質(zhì)，其與一種以上的堿性物質(zhì)有緊密的物理接觸。在其一個特殊方面，這里所述的制造工藝獲得口服制劑。進一步，該口服制劑可以進一步根據(jù)其穩(wěn)定性來定義。雖然在該口服制劑的制造中避免了含水溶液，但所提供的組合物仍然可能具有與濕法制粒產(chǎn)生的組合物相同水平的水含量。尤其令人驚訝的是，如實施例10的例示，當共研磨方式產(chǎn)生的產(chǎn)品與濕法制粒產(chǎn)生的產(chǎn)品比較時，與制造工藝無關(guān)，所有產(chǎn)品具有相同水平的水含量，但通過共研磨制造的產(chǎn)品具有顯著改善的穩(wěn)定性。對穩(wěn)定性改善的機理還沒有具體了解，但不限于特定理論，認為是在濕法制粒情況下制粒液體的撞擊改變了活性藥用物質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。通過共研磨產(chǎn)生的組合物中則沒有發(fā)生晶體結(jié)構(gòu)的這一改變。因此本發(fā)明人等暗示，但不限于這一理論，以氯諾昔康為例，當藥用物質(zhì)與制粒液體接觸時，該藥用物質(zhì)，在該例子中為氯諾昔康，部分溶解，隨后凝固成更不穩(wěn)定的形式。該更不穩(wěn)定的形式可能就是該藥用物質(zhì)，例如活性藥用物質(zhì)的阿莫夫(amorf)形式。從氯諾昔康的有前景的穩(wěn)定性結(jié)果推斷，該工藝對于其他藥用物質(zhì)，例如包括噻嗉甲酰胺(thiazinecarboxamides)的其他NSAID是有利的。被改善的穩(wěn)定性在穩(wěn)定性實驗中得以證明，如實施例10所述，共研磨組合物與濕法制粒方式產(chǎn)生的產(chǎn)品進行了比較。在該實驗中，氯諾昔康的降解產(chǎn)物，HN-10004被選作穩(wěn)定性指示參數(shù)。在該例子中，共研磨是通過具有水平運動球體的球磨完成的。但是，可以確信共研磨的方式不影響穩(wěn)定性，因為穩(wěn)定性的決定性因素是活性藥用物質(zhì)是否與制粒液體接觸。因此，這里記載的其他共研磨步驟也是適宜的。在實驗的開始點確定了片劑的水含量。所有組合物的水含量為相同水平，且具有濕法制粒產(chǎn)品的水含量低于其他兩種組合物的趨勢。目前，眾所周知，與堿性物質(zhì)結(jié)合的氯諾昔康的穩(wěn)定性與片劑的低水含量有密切的關(guān)系。在穩(wěn)定性實驗中，如實施例10所示，在超過6個月時間的幾個檢測點檢測穩(wěn)定性。實施例10中穩(wěn)定性指示參數(shù)選為分解產(chǎn)物HN-10004。在所有檢測點，批號17110431和17110432(co-milled)的HN-10004的數(shù)量低于批號10225671(濕法制粒)。在所有檢測點，盡管濕法制粒產(chǎn)品確實具有更低的水含量，但兩種共研磨組合物的穩(wěn)定性都在很大程度上優(yōu)于濕法制粒產(chǎn)品。在開始點，共研磨產(chǎn)品中的HN-10004數(shù)量也是更低的，這表示甚至在濕法制粒產(chǎn)品生產(chǎn)時也發(fā)生分解。尤其令人驚訝的是，共研磨工藝因此導致了一種盡管水含量高但具有顯著改善的穩(wěn)定性的產(chǎn)品。以氯諾昔康為模型物質(zhì)論證共研磨工藝，并且其很可能適用于其他活性藥用物質(zhì)。這樣的藥用物質(zhì)為典型的弱酸，堿性物質(zhì)可以作為助溶劑發(fā)揮作用，并且共研磨工藝特別適用于有穩(wěn)定性問題的活性藥用物質(zhì)。本發(fā)明的適當?shù)膶嵤┓绞街校诜苿┻M一步包括一種黏合劑，其不同于許多常規(guī)的制造工藝，在制造工藝中沒有處于含水溶液或在使用前沒有使用含水溶液進行預處理。因此，正如在顯微鏡，例如具有足夠放大效果的掃描電子顯微鏡(SEM)下可以確定的那樣，該黏合劑沒有以碰狀的狀態(tài)存在?？芍?，本發(fā)明的制造工藝和口服制劑可以按照以下方面描述其特征治療活性物質(zhì)的類型堿性物質(zhì)的類型活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合工藝和得到的混合物活性藥用物質(zhì)在酸性溶液中的快速溶出性治療活性成分的穩(wěn)定性這些內(nèi)容將在下面進行說明。在一些實施方式中，本發(fā)明的制造工藝和口服制劑可以進一步按照壓片工藝描述其特征。例如，對于10mm圓形標準凹片，使用最小約4kN的力。實施例的結(jié)果該工藝中可以包括不同的共研磨設(shè)備。以下給出的是這里公開的共研磨設(shè)備、參數(shù)和實施例的概括。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2，3，4和10涉及具有水平運動球體的球磨提供的共研磨。實施例2中使用的堿性物質(zhì)是磷酸鈉。使用了兩種黏合劑；HPC和VA64兩者結(jié)合提供了快速溶出的最終片劑。在該例子中共研磨是通過中等力度和中等撞擊時間提供的。在實施例3中，堿性物質(zhì)是碳酸鈉，研磨工藝也是具有水平運動球體的球磨。與實施例2相似，使用兩種黏合劑，HPC和VA64兩者結(jié)合提供了快速溶出的最終片劑。最后，實施例4中使用精氨酸作為堿性物質(zhì)提供速釋片劑，其為與以磷酸鈉獲得的片劑相同的水平。通過實施例2和3所述的步驟獲得的片劑，通過實施例IO的穩(wěn)定性實驗進行檢測。與己知制造方法得到的片劑相比，這些片劑表現(xiàn)出優(yōu)良的穩(wěn)定性。對另一種原理的、也提供中等力度和中等撞擊時間的共研磨，機械融合研磨進行了研究。實施例5中，使用來自HosokawaAlpine的AMS-LAB機械融合裝置進行共研磨后提供了片劑。該片劑可以包括磷酸鈉，碳酸鈉，精氨酸或賴氨酸作為堿性物質(zhì)。所有組合物均快速溶出，有賴氨酸的產(chǎn)品表現(xiàn)出突出的快速溶出效果。兩種組合物是以具有不同平均粒徑的磷酸鈉堿性物質(zhì)為基礎(chǔ)的，各自為203/im，40Mm。雖然具有大粒徑的產(chǎn)品和具有小粒徑的產(chǎn)品都提供了可接受的結(jié)果，但具有小粒徑產(chǎn)品的溶出明顯是更快的。為了論證低力度結(jié)合長撞擊時間能夠提供共研磨效果，在實施例5中使用賴氨酸和磷酸鈉作為堿性物質(zhì)制備片劑。另外，將以氯諾昔康堿性物質(zhì)為l:20的摩爾比制備的產(chǎn)品與以1:40的摩爾比制備的產(chǎn)品進行比較。所有產(chǎn)品表現(xiàn)出快速的溶出性，摩爾比對溶出速率沒有影響。最后，通過輥壓提供結(jié)合短撞擊時間的高力度。在實施例6中，通過來自GerteisMaschinen+ProcessengineeringAG的Minipactor方式，使用堿性物質(zhì)磷酸鈉或賴氨酸提供片劑。以小平均粒徑和大平均粒徑的堿性物質(zhì)為基礎(chǔ)制備產(chǎn)品。所有產(chǎn)品都表現(xiàn)出快速的溶出性，粒徑幾乎沒有受到該共研磨方式的影響。或者，可以通過在用來共研磨的設(shè)備或其他合適設(shè)備中研磨堿性物質(zhì)來確定，接著是簡單的混合或混雜，隨后壓片，壓片機在短撞擊時間內(nèi)提供了高力度。實施例7中，以精氨酸作為堿性物質(zhì)，在HosokawaAlpine螺旋氣流噴射型粉碎機(spiraljetmill)中研磨為平均粒徑5pm，接著將各成分的混合物壓制成片。產(chǎn)生的兩種產(chǎn)品都表現(xiàn)出快速溶出性。從這些實施例中可以推斷出，如以往的技術(shù)所述，要提供具有快速溶出性的片劑，則需要將活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)一起共研磨，或者先研磨堿性物質(zhì)后壓片或濕法制粒。為了論證這一陳述，按照以前的教導(例如，JP3240729或EP1109534)，即沒有潤濕步驟的濕法制粒制備了片劑。這一實驗的詳細描述在實施例9中，并且如該實施例中看到的，得到的片劑具有令人無法接受的慢溶出性。結(jié)果，實施例證明，通過將在室溫下0.1N鹽酸中具有小于0.in/。(w/v)溶解度或小于5.5的pKa的治療活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)一起共研磨，隨意地接著混合其他賦形劑和隨意地接著將這些成分的混合物壓片，可以提供快速的溶出性?；蛘?，還可以按照這里所述的方法將堿性物質(zhì)粉碎，隨后與活性藥用物質(zhì)混合，隨意地接著混合其他賦形劑并隨后壓片。最后，可以通過活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)和任意其他賦形劑一起共研磨，甚至接著進一步任意混合其他賦形劑并隨后壓片，來提供快速的溶出性。治療活性成分原則上，對于任何具有在酸溶液中的不良溶解性的活性成分，為了提高最終組合物口服給藥時在酸性溶液中的溶出性并因此保證藥物在高位胃腸道中的快速吸收，都可以通過上述制造工藝進行加工。根據(jù)本發(fā)明，活性成分為具有在0.1N鹽酸中不良溶解性的治療活性化合物，例如在O.lN鹽酸中的溶解度小于O.P/。(w/v)?；蛘呔唧w講，該治療活性化合物具有小于5.5的pKa值，已知這樣的化合物很難溶解在胃液中。另外，該活性成分可以定義為屬于NSAID類，其特征是具有弱酸性。NSAID的例子為氯諾昔康和奈普生。提到的大多數(shù)活性藥用物質(zhì)為弱酸，即具有低于約5.5的pKa值，例如約3.0到約5.5的范圍，或約4.0到約5.0的范圍。在此背景下提到，氯諾昔康的pKj直為約4.7，奈普生為約4.2，吲哚美辛為約4.5，布洛芬為約5.2，乙酰水楊酸為約3.5。而且，像上述提到的這些活性藥用物質(zhì)通常具有在pH低于pKa值的媒介中的不良溶解度。例如，室溫下，氯諾昔康在pH為0.1N的鹽酸中的溶解度為小于約lmg/100ml。活性藥用物質(zhì)，如乙酰水楊酸，吲哚美辛和奈普生，被視為在室溫下幾乎不溶于水和0.1N鹽酸的物質(zhì)。本發(fā)明說明書中的術(shù)語"活性藥用物質(zhì)"與權(quán)利要求中的"治療活性物質(zhì)"，"治療活性成分"和"治療活性化合物"同義。14另外，本發(fā)明說明書中的術(shù)語"藥物組合物"與權(quán)利要求中的"藥物配方"，"配方"和"制劑"同義。適用于本發(fā)明的組合物的活性藥用物質(zhì)的相應(yīng)例子為通常的弱酸性物質(zhì)，例如撲熱息痛和/或NSAID物質(zhì)如-氨基芳基羧酸衍生物，例如苯乙氨茴酸，氟芬那酸，羥煙甲苯胺，甲氯芬酸，甲芬那酸，氟煙嗎酯，尼氟酸，和托滅酸，-芳基乙酸衍生物，例如醋氯芬酸，醋炎痛(acemetacin)，氨芬酸(amfenac)，溴芬酸，桂美辛(cimmetacin)，雙氯芬酸，依托度酸，芬替酸(fentiazac)，葡卡美辛(glucametadn)，B引哚美辛，氯苯唑酸，甲噻吩嗪乙酸(metiavinicacid)，吲肟酸，氯氟吡唑酸，丙谷炎痛，舒林酸，噻拉米特，托耳米丁和苯酰吡酸鈉，-芳基羧酸，例如酮咯酸和氨芐噻吡酯，-芳基丙酸衍生物，例如阿明洛芬(alminoprofen)，貝爾洛芬，卡布洛芬，右布洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，布洛新，酮洛芬，洛索洛芬，萘普生，奧沙普秦(oxaprozin)，普拉洛芬(pran叩rofen)，吩噻嗪丙酸(protizinicacid)，和噻洛芬酸(tiaprofenicacid)，-吡唑類，例如嘧吡唑(epirizole),-吡唑啉酮類，例如節(jié)哌吡酮(benzpiperylon)，單苯保泰松(mofebutazone),羥基保泰松(oxyphenbutazone),保泰松(phenylbutazone)，和雷米那酮(ramifenazone),-水楊酸衍生物，例如水楊酸對乙酰氨苯酯(acetaminosalol),乙酰水楊酸，貝諾酯(benorylate)，艾特斯雷特(eterisalate),苯吲柳酸(fendosal)，水楊酸咪唑(imidazolesalicylate)，賴氨酸，乙酰水楊酸酯，水楊酸嗎啉(morpholinesalicylate),丙炔柳胺(parsalmide)，水楊酰胺乙酸(salamidaceticacid)和雙7K楊酸酯(salsalate),-噻嗪甲酰胺，例如安吡昔康，曲嚼昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，和替諾昔康，-其他例如布西拉明(bucillamine)，丁環(huán)己巴比妥(bucolome)，丁丙二苯肼(bumadizon)，蒂弗浦胺蒂(difere叩iramide)，雙苯唑醇(ditazol),依莫法宗(emorfazone)，萘丁美酮(nabumetone)，尼美舒禾U(nimesulide)，普羅喹宗(proquazone)，阿伐斯丁(acrivastine)和吡羅昔康(例如卩-環(huán)糊精包合物)，其中NSAID可以是藥學上可接受的鹽或前藥。從市場的角度考慮，以下NSAID類特別引人注意氯諾昔康，雙氯芬酸，尼美舒利，布洛芬，吡羅昔康(piroxi讓)，吡羅昔康(卩環(huán)糊精)，奈普生，酮洛芬(ketoprofen)，替諾昔康(tenoxicam)，美洛昔康(meloxicam)，托滅酸(tolfenamicacid)，溴西泮(bromazepam)，醋氯芬酸(aceclofenac)，吲哚美辛，奈普酮(nabumetone)，阿西美辛(acemetacin)，氟煙嗎酯，美洛昔康，氟布洛芬(flurbiprofen)，噻洛芬酸(tiaprofenicacid)，丙谷美辛(proglumetacin)，甲滅酸(mefenamicacid)，芬布芬(fenbufen)，依托度酸(etodokc)，托滅酸，舒林酸(sulindac)，保泰松(phenylbutazone),非諾洛芬(fenoprofen)，托美汀(tolmetin)，乙酰水楊酸，右布洛芬(dexibuprofen)，及藥學上可接受的鹽，復合物和/或前藥及其混合物。以下的NSAID尤其引人注意吡羅昔康，美洛昔康，布洛芬，托滅酸和溴西泮。其他有關(guān)的活性藥用物質(zhì)為COX-2(COX是環(huán)氧化酶的縮寫)抑制劑，例如塞來考昔(celecosib)和氟舒胺(flosulide)。目前，最優(yōu)選的藥用物質(zhì)是氯諾昔康及其藥學上可接受的鹽，復合物和/或前藥，如其酯。氯諾昔康可以作為唯一的藥用物質(zhì)或與其他藥用物質(zhì)，如阿片類或曲坦類聯(lián)合存在于本發(fā)明的組合物中。阿片類物質(zhì)的相關(guān)例子有嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥考酮，氫可酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，丁丙諾啡，酒石酸布托啡諾，地佐辛，鹽酸納布啡和哌替啶。曲坦類物質(zhì)的相關(guān)例子有甲氧氯普胺，舒馬曲坦，利扎曲坦，納拉曲坦，克米曲坦(colmitriptan)，依立曲坦，阿莫曲坦，佐米曲坦和夫羅曲普坦。在這些例子中，本發(fā)明的快速釋放組合物包括NSAID物質(zhì)作為治療活性成分，該活性藥用物質(zhì)的數(shù)量符合重量的1到約1600mg?；蛘?，該制劑可以含有等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽。該制劑含有適當數(shù)量以提供充分等效的治療效果。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，活性成分為氯諾昔康。該藥物是一種弱酸(pKa小于5.5)，在0.1N鹽酸中的溶解度小于0.m(w/v),在水存在下容易降解。水存在下的降解傾向依賴于賦形劑的存在，例如堿性物質(zhì)，并且特別依賴于如本說明書描述的制造工藝。進一步，活性藥用物質(zhì)的溶出速率可以受到藥用物質(zhì)粒徑的影響。因此，本發(fā)明的有利的實施方式中，該活性藥用物質(zhì)可以進而根據(jù)它的粒徑來定義?？梢岳眉す庋苌浯_定(例如，使用MalvernMastersizer2000)粒徑分布。分別根據(jù)弗朗霍夫(Frauenhofer)和米氏(Mie)理論，計算粒徑分布。作為預處理方法，首先將樣品分散在表面活性劑溶液中。然后將預分散的一部分轉(zhuǎn)移到分散池，伴隨攪動何超聲處理進行進一步的粒子分散。使懸浮液通過檢測室。在檢測過程中，保持攪動但關(guān)閉超聲。典型地，上述激光衍射確定的活性藥用物質(zhì)的粒徑分布為，至少90體積%低于100|im，優(yōu)選低于75pm，更優(yōu)選低于50jam，例如約40pm。在一些實施方式中，粒徑分布為，至少95體積％低于32pm，例如低于20pm，更優(yōu)選低于10nm。在其他實施方式中，粒徑分布為，至少80體積％低于10pm。但是，可以理解的是，使用低范圍的粒徑在實際中可能是不合適的。因此，本發(fā)明更有利的實施方式中，活性藥用物質(zhì)的粒徑分布為，如激光衍射所確定的，至少90體積°/。的活性藥用物質(zhì)具有O.lpm以上的粒徑。在一些實施例中使用了平均粒徑，D(v;0.5)Oim)。典型地，該平均粒徑涉及賦形劑，例如堿性物質(zhì)的平均粒徑。通過平均粒徑來理解激光衍射的確定的粒徑分布，其中，粒徑分布為，50%的粒子為平均粒徑以上，50%為平均粒徑以下，并且此分布是根據(jù)體積確定的。堿性物質(zhì)如上所述，本發(fā)明的口服制劑應(yīng)該進一步含有堿性物質(zhì)。該堿性物質(zhì)與活性藥用物質(zhì)，例如氯諾昔康的物理接觸是很重要的。認為，該堿性物質(zhì)為活性藥用物質(zhì)提供了微環(huán)境，以便當組合物處于酸性溶液或水中時，幫助活性藥用物質(zhì)在酸性溶液中溶出。典型地，活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)的摩爾比的范圍為1:100到1:1，優(yōu)選所述摩爾比為1:80，1:60，1:40或1:30，更優(yōu)選1:20。在其他實施方式中，活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)的摩爾比為1:10。在堿性物質(zhì)為氨基酸或其衍生物，例如賴氨酸，組氨酸或精氨酸或其衍生物的實施方式中，1:10的摩爾比是特別有利的。這里所用的術(shù)語"堿性物質(zhì)"包括，當室溫下以約10mg/ml的數(shù)量被溶于水時，提供814，優(yōu)選813的堿性pH的物質(zhì)。所以，術(shù)語"堿性物質(zhì)"包括有機酸或無機酸的相應(yīng)堿，例如以藥學上可接受的有機酸或無機酸的鹽及其混合物，有機胺和一些氨基酸或其衍生物的形式提供的。典型地，衍生相應(yīng)堿的有機酸或無機酸具有414范圍的pKa。相關(guān)的堿性物質(zhì)如表l所列。表1:堿性物質(zhì)列表物質(zhì)例子結(jié)構(gòu)pKa*碳酸鹽(碳酸鹽和碳酸氫鹽)和磷酸鹽(磷酸鹽和磷酸氫鹽)。pKa值為4到11的可溶性鹽碳酸二鈉碳酸鈉Na2C0310.3碳酸氫鈉重碳酸鈉NaHC036.4磷酸鈉Na3P0412,4磷酸氫二鈉Na2HP047.2pKa值為4至U11的有機酸鹽醋酸鈉CH3COONa4.8枸櫞酸鈉C6H507Na36.4馬來酸鈉C4H204Na26.2富馬酸鈉C4H204Na2(反式)4.4有機胺羥胺NH2OH6二乙胺(CH3CH2)2NH11三乙胺(CH3CH2)3N10.8肼NH2NH28可待因Cl8H21N038.2(飽和溶液中pH-9.8)pKas值為8到14的氨基酸賴氨酸C6H1402N2pKa"2.2pKa2:8.9pKa3:10.3精氨酸C6H14N402pKa2.2pKa2:9.1pKa3:13.2pH-11.4(100g/LH2O)組氨酸C6H902N3pKa"1.8pKa2:6.0pKa3:9.0p形7.7(10g/LH2O)*此表中的？&3值為大概數(shù)值，且為酸的pKa。本發(fā)明的一個實施方式中，堿性物質(zhì)為有機酸或無機酸的鹽或其混合物，該有機酸或無機酸的pKa為414的范圍，優(yōu)選613.5的范圍，更優(yōu)選713的范圍，最優(yōu)選813的范圍，例如8.513，例如913，例如912.5。本發(fā)明的一些實施方式中，堿性物質(zhì)為無機酸鹽，該無機酸選自碳酸或磷酸，例如碳酸(hydrogencarbonicacid),磷酸(dihydrogenicphosphoricacid)禾口磷酸(hydrogenicphosphoricacid)。也就是說，該鹽具有選自碳酸根，磷酸根和磷酸氫根的陰離子和選自鈉，鉀，鈣，鎂等土金屬的陽離子，例如含有選自CO,，HPO^，P(V-的陰離子和選自Na+，K+，Ca2+，Mg2+的陽離子。典型地，無機酸鹽選自碳酸鈉，磷酸氫二鈉和磷酸鈉。典型地，除有意的目的外，因為碳酸氫鈉有產(chǎn)生氣泡的效果，因此是不實用的。本發(fā)明一些實施方式中，堿性物質(zhì)為有機酸鹽，該有機酸選自檸檬酸，馬來酸或醋酸。也就是說，該鹽具有選自醋酸鹽(acetate),酸式檸檬酸鹽(hydrogencitrate)，檸檬酸鹽(citrate),酸式馬來酸鹽(hydrogenmaleate)或馬來酸鹽的陰離子。典型地，該有機酸鹽為醋酸鈉，檸檬酸鈉，檸檬酸氫二鈉或馬來酸鈉，優(yōu)選檸檬酸鈉。本發(fā)明的其他實施方式中，堿性物質(zhì)為選自羥胺，二乙胺，三乙胺或肼的有機胺。本發(fā)明的其他的實施方式中，堿性物質(zhì)為氨基酸，例如組氨酸，賴氨酸或精氨酸。進一步期望，該堿性物質(zhì)應(yīng)該可溶于水，例如至少遵從溶于水的保守標準1份堿性物質(zhì)能夠溶于最多100份水中。優(yōu)選，1份堿性物質(zhì)溶于最多30份水中。而且，可以理解的是，堿性物質(zhì)應(yīng)該以固體形式提供，例如以粉末、微粒等的形式。工藝如上所述，本發(fā)明的工藝包括第一步驟為，利用機械方法將活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)混合。重要的是，該混合步驟有一個目的，即保證活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)間的緊密物理接觸，以便獲得期望的微環(huán)境。為了保證緊密的物理接觸，不進一步加入賦形劑，并且在1:100至1"的摩爾比范圍內(nèi)使用活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)可能是適宜的。典型地，所述混合步驟的目的不是影響活性藥用物質(zhì)的粒徑。在一些例子中，當用于粒徑100pm以上時，可以期望強力混合可以降低堿性物質(zhì)的粒徑。重要的是，混合應(yīng)該在無液體，例如含水液體，水，有機溶劑和水的混合物的環(huán)境下進行，以便提供潛在減少活性藥用物質(zhì)降解的環(huán)境。因此，該工藝中不包括常規(guī)濕法制粒的任何步驟。該混合是通過機械加工進行的，其將能量轉(zhuǎn)移到活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合物中，以便使活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)處于緊密的物理接觸，其比微粒狀態(tài)下常規(guī)混合所預期的接觸要緊密得多。得到的微粒體包括彼此充分均勻混合的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)，但不是以分子分散在彼此中。因此，應(yīng)該理解的是，得到的微粒體包括的每個要素(堿性物質(zhì)和活性藥用物質(zhì))是獨立的微粒。原則上，可以使用任何能夠得到這里所定義的微粒體的機械加工方法。通常，機械加工需要強力混合，如共研磨所提供的。術(shù)語"共研磨"的意思是，兩種以上的物質(zhì)的高強度機械混合，其使兩種物質(zhì)處于彼此緊密的物理接觸，比使用常規(guī)的混合步驟，如翻轉(zhuǎn)混合步驟所得到的更為緊密。這里所用的術(shù)語"共研磨"包括能夠獲得與共研磨所獲得的微粒體相同的微粒體的任何方法，例如干法制粒下的混合，例如這里討論的輥壓。共研磨工藝優(yōu)選僅應(yīng)用于活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)，但如果能夠獲得快速溶出則也可以加入少量的其他成分。在堿性物質(zhì)有一定粘度，發(fā)現(xiàn)與使用某些氨基酸作為堿性物質(zhì)有關(guān)的實施方式中，加入少量的其他成分是有利的，例如加入無水磷酸氫鈣(CaHP03)，磷酸鈉(Na3P04)，硅酸鋁鎂，氧化鎂，碳酸牽丐(CaCCb)，二水合硫酸鈣(CaS04,2H20)，山梨醇或滑石。在優(yōu)選的實施方式中，共研磨是對由必要的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)組成的混合物進行的。在一個實施方式中，研磨為僅對堿性物質(zhì)進行的，并且該研磨是由與共研磨或其他的合適設(shè)備相同的方法所提供的。典型地，共研磨得到堿性物質(zhì)的平均粒徑為1到400pm的范圍，例如1到300pm，例如5到20(^m。堿性物質(zhì)研磨后，將該物質(zhì)與活性藥用物質(zhì)混合，該活性藥用物質(zhì)至少95體積％具有32,以下的平均粒徑，例如20,以下，或最優(yōu)選10pm以下。在其他21的實施方式中，粒徑分布為，至少80體積。/。具有l(wèi)(^m以下的粒徑。該混合中，混合步驟并沒有暗示對混合物施加很強的力度，而知識將組分混合?；旌虾螅瑝褐瞥善?，碾壓具有使活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)成為與不同于共研磨所提供的緊密接觸的效果。本發(fā)明的一個實施方式中，機械加工為共研磨。共研磨可以通過使用標準研磨設(shè)備而得到，這樣的設(shè)備如錘式粉碎機(例如，F(xiàn)itzPatrick提供的FitzMill)。共研磨工藝也可以使用球磨進行(例如，F(xiàn)ritz研磨機)，其為具有水平運動球體的球磨。另一個原理是具有垂直運動的球體的球磨，如可以自Hosokawa得到的Struers球磨機。機械融合設(shè)備(Hosokawa提供)或MicrosRingMill。最后，輥式碾壓機可以提供共研磨，例如來自GerteisMaschinen十ProcessengineeringAG的Minipactor。因此，術(shù)語"共研磨"被理解為一個工藝，其導致氯諾昔康和一種堿性物質(zhì)間的緊密接觸。該接觸可以通過當使用滾筒碾壓時，利用相對高的力和相對短時間的碰撞實現(xiàn)的。當使用輥壓時，碾壓力度特征性地為614kN/cm，具有小于1分鐘的碰撞時間。壓片也可以提供結(jié)合相對短的碰撞時間的相對高的力。典型地，對于標準的10mm凹型圓片，壓片提供4kN以上的力和小于1分鐘的碰撞時間。或者，使用結(jié)合相對長的碰撞時間的相對低的力來提供相同程度的共研磨。例如一個實施例中，具有垂直運動的球體的球磨提供了低力度，后者則需要相當長的碰撞時間。當由機械融合或具有水平運動球體的球磨提供中等力度時，也可以使用中等長度的碰撞時間。如果該堿性物質(zhì)具有小粒徑，則這樣的物理接觸能夠由簡單的研磨和隨后的壓片來實現(xiàn)。所述的小粒徑可以通過研磨獲得。球磨利用球磨進行的共研磨可以分為，具有水平運動球體的球磨或具有垂直運動球體的球磨。利用由水平運動球體實現(xiàn)的球磨可以提供中等強度的力，并因而需要中等的碰撞時間，例如5到30分鐘。適用于實現(xiàn)具有水平運動球體的球磨的一個例子是Fritz研磨機。具有垂直運動球體的球磨提供了低力度，并因此需要長的碰撞時間。適用于實現(xiàn)具有垂直運動球體的球磨的一個例子是Struers球磨機。機械融合基本的工作原理是，利用一個轉(zhuǎn)軸使粉末循環(huán)流動，同時當遇到壓力頭時接受強壓力。該過程以高速重復，從而使粉末形成微粒體。其設(shè)備的一個例子是來自HosokawaAlpine的AMS-LAB機械融合裝置。輥壓輥壓的工作原理是，在2個旋轉(zhuǎn)滾筒間擠壓粉末，制成固體片，隨后在濾網(wǎng)中碾壓形成微粒體。在該微粒體中，粉末間得到緊密的機械接觸。設(shè)備的一個例子是來自GerteisMaschinen+ProcessengineeringAG的Minipactor⑧。這里所用的術(shù)語"微粒化"是指，由研磨工藝得到具有平均粒徑約5|im以下的微粒。術(shù)語"rpm"的意思是"每分鐘的旋轉(zhuǎn)"。該術(shù)語用于特征性地描述設(shè)備可動部分，例如混合設(shè)備的刀片或溶出設(shè)備的槳桿的轉(zhuǎn)數(shù)。術(shù)語"濾網(wǎng)尺寸"的意思是濾網(wǎng)網(wǎng)眼的直徑。術(shù)語"RH"的意思是"相對濕度"，特征性地描述特定環(huán)境空氣中存在的水蒸氣的數(shù)量。原則上，本發(fā)明得到的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合物(共研磨混合物)可以用來制造口服給藥的制劑。也就是說，不進一步加入藥學上可接受的賦形劑。但是，在本發(fā)明的一些實施例中，該工藝包括另一個步驟，其包括利用常規(guī)混合，例如翻轉(zhuǎn)混合，向所述微粒體中混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑。因此，本發(fā)明的一個口服制劑可以進一步包括一種以上的藥學上可接受的賦形劑，例如填充劑(稀釋劑)、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑等。制劑經(jīng)常含有填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑或一種以上賦形劑的組合。例如，為了提供片劑、丸齊U、膠囊劑、藥粉(sachet)等形式的制劑，可以選擇更多藥學上可接受的賦形劑。所以，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，為了得到片劑，該工藝進一步包括在壓片條件下碾壓微粒體的步驟。利用壓片機將粉末壓制成微粒體改善流動性，其可以進一步改善活性物質(zhì)的溶出性。在一個實施方式中，更多的藥學上可接受的賦形劑為黏合劑，優(yōu)選選自纖維素衍生物、糖精或聚維酮的親水黏合劑。典型地，只要得到的片劑在37°C水中的崩解時間小于30分鐘，則可以使用任何黏合劑，優(yōu)選崩解時間小于15分鐘，更優(yōu)選小于5分鐘。因此，本發(fā)明的另一個方面涉及用于口服給藥的藥物組合物，其包括--活性藥用物質(zhì)，其于室溫下0.1M鹽酸中的溶解度小于O.P/。(w/v)或具有小于5.5的pKa值；-一種以上的堿性物質(zhì)；和-親水聚合物形式的黏合劑，例如纖維素衍生物、糖精或聚維酮。溶出性質(zhì)與以往所知的相比，顯然，利用不向包括活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的微粒體中加入液體，例如含水液體的工藝，可以得到活性藥用物質(zhì)的快速溶出。因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，任意混合了更多賦形劑的微粒體或活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)成分的混合物，具有體外溶出特征，當使用1300ml在37'C下平衡的0.1N鹽酸或0.07N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少50%(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。在另一個實施方式中，使用的溶出實驗方法的攪拌速率為150rpm，但其他保持與上述相同的參數(shù)。藥物組合物的體外溶出特征的特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少50Q/。(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。適宜的是，得到的微粒體或各成分混合物具有體外溶出特征，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少55%(w/w)，例如至少60%(w/w)，至少65%(w/w)，至少70%(w/w)，至少75%(w/w)，或至少80%(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。如上所述，可以向微粒體中加入進一步的藥學上可接受的賦形劑，例如為了進一步改善溶出速率。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，微粒體被壓制成片。本發(fā)明提供了證據(jù)，24關(guān)于進一步的壓制微粒體的步驟提供了氯諾昔康在0.1N鹽酸中的更快的溶出。因此，在另一個實施方式中，得到的片劑具有體外溶出特征，當使用37'C下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少75%(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。優(yōu)選得到的片劑具有體外溶出特征，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少80%(w/w)，例如至少85%(w/w),至少90%(w/w)，至少95%(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。穩(wěn)定性本發(fā)明的口服制劑的保存期至少與加入含水液體加工的制劑相同。在開發(fā)階段，令人驚訝地表現(xiàn)出，盡管水含量相同，但共研磨組合物的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于常規(guī)制備的組合物。因此，本發(fā)明特定的實施方式涉及含有與堿性物質(zhì)物理接觸的氯諾昔康的口服制劑，其中該口服制劑關(guān)于氯諾昔康是化學上穩(wěn)定的，如于25'C、60%RH的暗處儲存至少3個月后，口服制劑中存在至少85重量％的氯諾昔康。儲存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開放容器中。優(yōu)選在上述條件下儲存至少6個月，優(yōu)選多于12個月，更優(yōu)選多于24個月，最優(yōu)選多于36個月的后，所述組合物或制劑中存在至少85%(w/w)，優(yōu)選90%(w/w)，更優(yōu)選至少95%(w/w)，更優(yōu)選至少98。/。(w/w)的氯諾昔康。本發(fā)明的另一個定義穩(wěn)定性的方式涉及，所述氯諾昔康口服制劑中降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的含量。于25'C、60%RH的暗處儲存至少3個月，例如3個月后，確定存在于口服制劑中的降解產(chǎn)物的含量。儲存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開放容器中。優(yōu)選的是，口服制劑中降解產(chǎn)物的總量為小于氯諾昔康初始數(shù)量的15%，更優(yōu)選小于10%，進一步優(yōu)選小于5%，最優(yōu)選小于2%(w/w)。這使得保存期大于6個月，優(yōu)選大于12個月，更優(yōu)選大于24個月，最優(yōu)選大于36個月。有理由相信，當按照本發(fā)明，使用如NSAID類的其他活性藥用物質(zhì)，例如噻嗪碳酰胺類，配制組合物時，這些其他活性藥用物質(zhì)也將遇到上述穩(wěn)定性的要求。進一步的賦形劑如上所述，本發(fā)明的口服制劑，除堿性物質(zhì)外，還包括很多附加的藥學上可接受的賦形劑，例如溶劑，表面活性劑，黏合劑，填充劑，崩解劑，包衣劑，稀釋劑，助流劑，穩(wěn)定劑，潤滑劑，人工甜味劑，矯味劑，緩沖劑或著色劑。也可以加入崩解劑，例如褐藻酸-褐藻酸鹽，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，纖維素衍生物，如低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-EtsuChemicalCo.得到的LH11,LH20，LH21，LH22,LH30,LH31，LH32)和微晶纖維素，波拉克林鉀或鈉(polacrilinpotassiumorsodium),聚丙烯酸，波拉克波弗(polycarbofil)，聚乙二醇，聚乙烯醋酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(例如Polyvidon⑧CL，Polyvidon⑧CL-M，KollidonCL，PolyplasdoneXL,PolyplasdoneXL-10);羧甲基淀粉鈉(例如Primogel⑧和Explotab),交聯(lián)羧甲纖維素鈉(即交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽；例如Ac-Di-Sol)，羧基乙酸淀粉鈉，淀粉(例如馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，稻淀粉)，預膠淀粉。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說值得慶幸的是，可以期望可壓制的片劑在30分鐘內(nèi)降解，更期望在15分鐘內(nèi)降解，最期望在5分鐘內(nèi)降解；因此，所用的崩解劑優(yōu)選引起片劑在30分鐘內(nèi)降解，更優(yōu)選15分鐘內(nèi)，最優(yōu)選5分鐘內(nèi)?？梢砸胩畛鋭?稀釋劑/黏合劑。例如糊精，麥芽糖糊精(例如Lodex5和Lodex10)，右旋糖，果糖，葡萄糖，纖維醇，赤藻糖醇，益壽糖(isomalt)，乳糖醇，(例如噴霧干燥乳糖，a-乳糖，(3-乳糖，Tabletose,各種等級的Pharmatose⑧，Microtose或Fast-Floc⑧)，麥芽糖醇，麥芽糖，甘露糖，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-EtsuChemicalCo.得到的LH11，LH20,LH21，LH22,LH30，LH31，LH32)，微晶纖維素(例如各種等級的Avicel,如AvicelPH101,AvicelPH102或AvicelPH105,ElcemaP100,Emcocel,Vivacel,MingTaiandSolka-Floc),淀粉或改良淀粉(例如馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，稻淀粉，預膠淀粉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，瓊脂(例如藻酸鈉)，磷酸氫藥，磷酸f丐(例如堿式磷酸鈣，磷酸氫鈣)，硫酸鈣，羧基烷基纖維素，dextrates，磷酸氫轉(zhuǎn)(dibasiccalciumphosphate),明膠，阿拉伯膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，碳酸鎂，氯化鎂，甲基纖維素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多聚糖例如右旋糖苷，氯化鈉，磷酸鈉?？梢砸胫鲃┖蜐櫥瑒?，例如具有高熔點的硬脂酸，堿式硬脂酸，滑石，蠟和甘油，氫化植物油，硅膠，硬脂基延胡索酸鈉，聚乙二醇和垸基硫適宜的潤滑劑包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化植物油等。優(yōu)選使用硬脂酸鎂?？梢砸氡砻婊钚詣?，例如非離子型(例如，聚山梨酯20，聚山梨酯21,聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯61，聚山梨酯65，聚山梨酯80,聚山梨酯81,聚山梨酯85,聚山梨酯120，失水山梨醇單異硬脂酸酯，失水山梨醇單月桂酸酯，失水山梨醇單棕櫚酸酯，失水山梨醇單硬脂酸酯，失水山梨醇單油酸酯，單油酸甘油酯和聚乙烯醇)，陰離子型(例如，e.g.,多庫酯鈉和十二烷基硫酸鈉)和陽離子型(例如，苯扎氯胺，芐索氯銨和溴棕三甲胺)或它們的混合物。其他適宜的藥學上可接受的賦形劑可以包括著色劑，矯味劑和緩沖劑。只要包衣只是為了提高可吞咽性、外觀、穩(wěn)定性或為了減少粉末問題而不會充分延遲活性藥用物質(zhì)從組合物中的釋放，則可以對本發(fā)明的組合物進行薄膜包衣?？梢允褂玫谋∧ぐ掠欣缌u丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMCE5,HPMCE15)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，葡聚糖(polydextrose)和麥芽糖糊精，從SeppicS.A.獲得的Sepifilm和SepifilmLP，從Shin畫EtsuChemicalCo獲得的Pharmacoat?？梢砸敫郊拥谋∧?，例如乙?；瘑胃术?，乙酰三丁基(acetyltributyl)，乙酰枸櫞酸三丁酯，乙酰枸櫞酸三乙酯，苯甲酸芐酯，硬脂酸鈣，蓖麻油，鯨蠟醇，三氯叔丁醇，膠體二氧化硅，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，馬來酸二乙酯，丙二酸二乙酯，富馬酸二乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二辛酯，甘油，三丁酸甘油酯，三乙酸甘油酯，glycerylbehanate，單硬脂酸甘油酯，氫化植物油，卵磷脂，亮氨酸，硅酸鎂，硬脂酸鎂，聚乙二醇，丙二醇，聚山梨酯，硅，硬脂酸，滑石，氧化鈦，三醋汀，枸櫞酸三丁酯，枸櫞酸三乙酯，硬脂酸鋅，蠟。所用術(shù)語的說明術(shù)語"保存期"是指時間段，，在該時間段內(nèi)組合物中的治療活性物質(zhì)在周圍環(huán)境，例如25°C和60%RH(相對濕度)下是穩(wěn)定的，如，所述物質(zhì)初始數(shù)量的至少90°/。，優(yōu)選95%，更優(yōu)選98%在特定保存期內(nèi)仍存在于該組合物中。術(shù)語"快速釋放"、"速釋"或"強力釋放"是指改良的釋放，其組合物中的活性藥用物質(zhì)的釋放和吸收都很快。更具體地，術(shù)語"快速釋放"、"速釋"或"強力釋放"的意思是對于組合物，當經(jīng)歷上述的溶出方式時，該活性物質(zhì)的至少約50%(w/w)在實驗的頭20分鐘內(nèi)溶解。術(shù)語"配制"是指，使用所述組合物制造藥物制劑時，進行賦形劑，載體，媒質(zhì)，溶劑，助溶劑，防腐劑，著色劑，矯味劑等的選擇。術(shù)語"配制"進一步涉及用于組合物傳遞的設(shè)備的選擇或用于組合物給藥或儲存的容納設(shè)備。術(shù)語"藥學上可接受的賦形劑"是指在某種意義上為惰性的材料，其本身沒有任何治療和/或預防作用。藥學上可接受的賦形劑可以被加入該活性藥用物質(zhì)，為的是能夠獲得具有適宜技術(shù)特征的藥物配方。術(shù)語"NSAID類"或"NSAID物質(zhì)"是指一組藥物，其屬于非甾體抗炎藥及其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其復合物和其混合物。術(shù)語"阿片類"或"阿片物質(zhì)"是指一組物質(zhì)，其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其復合物和混合物，由于其有效、易于劑量滴定和良好的風險利益比，而在適度管理下用于治療重度疼痛。阿片類通過在CNS內(nèi)外與特定受體結(jié)合而引起痛覺喪失。術(shù)語"曲坦類"或"曲坦物質(zhì)"是指一組藥物，及其藥學上可接受的鹽，前藥和/或其復合物和混合物，其為5-羥色胺(5-HT)受體激動劑。曲坦類對于緩解偏頭痛是很有效的，但不預防未來的侵襲或減少發(fā)病頻率。進一步的實施方式一個內(nèi)容是通過說明書定義的工藝獲得的藥物組合物，一個實施方式中，該藥物組合物包括-NSAID和；-氨基酸及其衍生物另一個實施方式中-活性藥用物質(zhì)是安吡昔康(ampiroxicam)，曲嗯昔康(droxicam)，氯諾昔康，美洛昔康(meloxicam)，吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam)，溴西泮，布洛芬，托滅酸或右布洛芬或它們藥學上可接受的鹽或前藥；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。另一個實施方式中-活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。另一個實施方式中-活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。另外，用于口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；-—種以上的堿性物質(zhì)，其為一種含有選自CO,，HP(V-，P(V-的陰離子和選自Na+和K+的陽離子的鹽；-和親水聚合物形式的黏合劑進一步，用于口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學上可接受的鹽或前藥；-一種以上的氨基酸或其衍生物這方面內(nèi)容的一個實施方式中，氨基酸是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。后兩個方面的實施方式中，NSAID是安吡昔康，曲嗯昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或它們的藥學上可接受的鹽或前藥。后兩個方面的實施方式中，NSAID是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽或前藥。后兩個方面的實施方式中，NSAID是氯諾昔康。后兩個方面的實施方式中，該組合物具有體外溶出特征，當使用37'C下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進行溶出實驗時，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少50%(w/w)的潔性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。實施例以下的非限制性實施例用于說明本發(fā)明。實施例1得到的微粒體和口服制劑的溶出度用于檢測氯諾昔康從片劑中釋放的溶出方法溶出方法以下的溶出方法用于模擬胃內(nèi)環(huán)境設(shè)備安裝有槳桿的USP溶出儀2(如USP27<711>中所述)過濾器Whatman的GF/F玻璃纖維溶出介質(zhì)1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.1NHC1(實施例2和3)或1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.07NHC1(實施例4至11)攪拌速率50rpm(實施例2和3)或150rpm(實施例4至11).溫度37oC±0.5。C樣品每5分鐘采樣，持續(xù)至少60分鐘定量使用裝備有10mm試管且檢測波長378nm的紫外/可見分光光度計確定每個樣品中氯諾昔康的濃度。Egm:587.0。以11=3.檢測每個樣品實施例2氯諾昔康和磷酸鈉共研磨對于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。成分1.氯諾昔康8mg/片2.磷酸鈉(Na3P04)78mg/片3.微晶纖維素96mg/片4.無水磷酸氫鈣110.4mg/片5.低取代羥丙基纖維素48mg/片6.黏合劑(a或b)16mg片a)羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b)乙烯卩比咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯7.硬脂酸鈣1.6mg/片總核心質(zhì)量358mg每批尺寸約750g氯諾昔康和磷酸鈉數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。使用Fritsch研磨機(型號06.002.00;具有水平運動球體的球磨)，氯諾昔康(1)和磷酸鈉(2)共研磨5分鐘。使用5分鐘25rpm的Erweka翻轉(zhuǎn)混合機，向1禾口2的共研磨混合物中進一步混入成分(3)，(4)，(5),(6)禾卩(7)。使用Korsch106壓片機和10.0mm圓形凹型沖?？祝瑢⒌玫降幕旌衔?"成分1至7的混合物")壓制成片。對"成分1至7的混合物"和得到的片劑進行實施例1方法的溶出實驗。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*研究過程的后期階段，該溶出方法由于給出過高的值而證明是有誤的。在最后的體積中列出了校正值。由表2可以得知，通過使用氯諾昔康和磷酸鈉的共研磨，得到氯諾昔康在酸性溶液中的快速溶出，其中，在體外溶出實驗開始后20分鐘的時間點，大于50%的氯諾昔康從"成分1至7的混合物"中溶出。而且，可以推斷，將"成分1至7的混合物"壓制成片的過程導致氯諾昔康在溶出實驗開始后20分鐘的更高的溶出。我們認為其原因是，壓片過程可能加強了氯諾昔康和磷酸鈉之間的接觸。實施例3氯諾昔康和碳酸鈉共研磨對于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。成分1.氯諾昔康2.十水碳酸鈉(Na2C03，10H2O))3.微晶纖維素4.無水磷酸氫鈣5.低取代羥丙基纖維素6.黏合劑(a或b)a.羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b.乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酷7.硬脂酸牽丐總核心質(zhì)量8mg/片136.2mg/片96mg/片110.4mg/片48mg/片16mg片1.6mg/片416.2mg每批尺寸約750g氯諾昔康和碳酸鈉數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。如實施例2所述制造"成分1至7的混合物"和相應(yīng)片劑，并按照實施例1進行溶出實驗。獲得以下的溶出結(jié)果表3成分1至7的混合物"和相應(yīng)片劑的溶出結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*研究過程的后期階段，該溶出方法由于給出過高的值而證明是有誤的。在最后的體積中列出了校正值。該結(jié)果與實施例2得到的結(jié)果一致，因此表示氯諾昔康和碳酸鈉共研磨也可以得到在酸性溶液中的快速溶出。實施例4氯諾昔康和精氨酸共研磨對于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實施例中，共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。如實施例2所述制片，并按照實施例1進行溶出實驗。表4.所得到的片劑的溶出度堿性物質(zhì)種類%(w/w)20分鐘時溶出的氯諾昔康精氨酸78.0由表4可知，與實施例9(以前的無濕法制粒步驟的工藝)相比，當使用具有水平運動球體的球磨對氯諾昔康和精氨酸進行共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數(shù)量。實施例5機械融合的研磨方法對氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分:成分批次17030531%(w/w)批次17030532%(w/w)批次17030534%(w/w)批次17030537%(wAv)批次17030538%(w/w)1氯諾昔康1.71.72.82.62.32碳酸鈉，Na2C0317.92磷酸鈉Na3P0419.019.02精氨酸18.12賴氨酸18.43微晶纖維素，型號10220.820.820.820.820,84二水磷酸氫l丐CaHP04,2H2047.847.847.847.847.85低取代羥丙基纖維素10.410.410.410.410.46硬脂酸鈣0.30.30.30.30.3片重(mg)314306278298IS~堿性物質(zhì)的平均粒徑D(v;0.5)(iam)20340486846氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。如實施例2所述制片，并按照實施例1進行溶出實驗。機械融合前，利用HosokawaAlpine的AlpineAS螺旋氣流噴射型粉碎機(spiraljetmill)對堿性物質(zhì)(2)進行研磨。確定得到的平均粒徑，并在上表中列出。34使用HosokawaAlpine的AMS-LAB機械融合裝置對堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(l)進行共研磨。時間3-30分鐘轉(zhuǎn)速1300-1500溫度20-45°C混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。表5.得到的片劑的溶出結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>由表5可知，與實施例9(之前的無濕法制粒步驟的工藝)相比，當通過機械融合對氯諾昔康和精氨酸進行共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數(shù)量。當使用精氨酸、磷酸鈉貨碳酸鈉時，可以看到對溶出度的正性影響。而且，該結(jié)果說明，當使用機械融合時，堿性物質(zhì)的小平均粒徑對溶出度有正性影響。該結(jié)果也證明，共研磨得到的含有磷酸鈉的混合物中，具有小平均粒徑堿性物質(zhì)的產(chǎn)品與具有相對大的平均粒徑相比，溶出更快。實施例6輥壓的共研磨方法對氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分:<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。輥壓前，使用Fritz研磨機(型號14.702)對批13050534和13060531中所用的堿性物質(zhì)(2)進行研磨。得到的平均粒徑如上表所列。使用GerteisMaschinen+ProcessengineeringAG的Minipactor⑧對堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(1)進行輥壓。參數(shù)如下壓力8-12kN/cmRpm:2濾網(wǎng)尺寸1.0—1.5mm凹徑(Gabsize)2,5mm混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實施例1進行溶出實驗。表6.得到的片劑的溶出結(jié)果堿性物質(zhì)的類型批號.。/0(w/w)20分鐘時溶出的氯諾昔康磷酸鈉Na3P041305053459.2磷酸鈉Na3P041305053557.6賴氨酸1305054389，5賴氨酸1306053179.3賴氨酸1306053482.3由表6可知，與實施例9(以前的無濕法制粒步驟的工藝)相比，當使用賴氨酸作為堿性物質(zhì)，通過輥壓方式進行的共研磨時，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數(shù)量。當使用磷酸鈉座位堿性物質(zhì)時，可以看到對溶出度的正性影響。當使用輥壓作為共研磨的方法時，平均粒徑的差異對溶出度沒有主要影響。實施例7堿性物質(zhì)在簡單地混入并隨后壓制成片前微粉化的片劑中，氯諾昔康的溶出效果成分成分批02060531%(w/w)批02060532%(w/w)1氯諾昔康2.31.22賴氨酸18.419.53微晶纖維素，型號10220.820.84二水磷酸氫鈣CaHP04,2H2047.847.8低取代羥丙基纖維素10.410.46硬脂酸f丐0.30.3片重(mg)429堿性物質(zhì)的平均粒徑5.05.0D(v;0,5)(|im)批02060531的氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為約1:20，批02060532為約1:40。使用HosokawaAlpine的螺旋氣流噴射型粉碎機(spiraljetmill)對堿性物質(zhì)(2)進行微粉化。使用攪拌機(底部具有螺旋槳式刀片)將堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(1)混合。37之后，使用翻轉(zhuǎn)混合機混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實施例l進行溶出實驗。表7.得到的片劑的溶出結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>由表7可知，與實施例9(以前的無濕法制粒步驟的工藝)相比，微粉化的賴氨酸和氯諾昔康的混合導致20分鐘時溶出數(shù)量的顯著提高。摩爾關(guān)系中賴氨酸的增加，即氯諾昔康和賴氨酸的摩爾比由1:20變?yōu)?:40，對于溶出度沒有主要影響。實施例8堿性物質(zhì)在各成分的混合物壓制成片前研磨的片劑中，氯諾昔康的溶出效果該溶出是在酸性溶液中進行的。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*):Na3P04,12H20被干燥至水含量小于約2%(w/w).氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。使用Fritsch研磨機(型號06.002.00;具有水平運動球體的球磨)對干燥的磷酸鈉(2)進行研磨，并手動與氯諾昔康G)混合。之后，將剩余的賦形劑(3)至(6)在翻轉(zhuǎn)混合機中混合。將成分(1)至(6)的混合物壓制成直徑10mm的片。按照實施例l進行溶出實驗。表8.得到的片劑的溶出結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>*):Na3P04,12H20被干燥至水含量小于約2%(w/w).由表8可知，與實施例9相比，在將各成分的混合物壓制成片前，對堿性物質(zhì)、磷酸鈉進行預先研磨，能夠顯著提高20分鐘時溶出的數(shù)量。實施例9按照EP1109534在制造過程中放棄濕法制粒而以其他方式加工的影響成分<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。使用Diosna高剪切混合機將成份(2)至(5)混合。之后，使用行星式混合機混入氯諾昔康(l)legeartis。最后，使用高剪切混合機混合硬脂酸鈣。壓制成10mm圓形標準凹型片。按照實施例1進行溶出實驗。表9.得到的片劑的溶出結(jié)果堿性物質(zhì)%(w/w)20分鐘時溶出的氯諾昔康重碳酸鈉，NaHC0331.3由表9可知，無濕法制粒步驟而得到的片劑的溶出結(jié)果為50%以下。得到的溶出度顯然是不令人滿意的。實施例10氯諾昔康和堿性物質(zhì)共研磨對氯諾昔康化學穩(wěn)定性的影響共研磨是利用具有水平運動球體的球磨完成的。為了將根據(jù)本發(fā)明得到的組合物的化學穩(wěn)定性與濕法制粒得到的組合物相比較，提供了以下產(chǎn)品本發(fā)明的片劑，批號17110431和17110432包括堿性物質(zhì)和氯諾昔康的共研磨的本發(fā)明制造的片劑，是根據(jù)實施例2和3并具有以下變化制造的成分:成分濕法制粒共研磨，共研磨，批批批102256711711043117110432%(w/w)%(w/w)%(w/w)1氯諾昔康2.52,41.72碳酸氫鈉NaHC0312.52碳酸鈉，干燥后*Na2C0315.62磷酸鈉，干燥后**Na3P0419.03微晶纖維素，型號10130.03微晶纖維素，型號10221.520.74無水磷酸氫鈣CaHP0434.54二水磷酸氫鈣CaHP04,2H2049.447.8低取代羥丙基纖維素15.010.710.45羥丙基纖維素5.06硬脂酸,丐0.50.40.4片重(mg)32032935140*):Na2C03,10H2O被干燥至水含量小于約2%(w/w).**):Na3P04，12H20被干燥至水含量小于約2°/。(w/w)氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1:20。使用Fritsch研磨機(型號06.002.00;具有水平運動球體的球磨)對氯諾昔康(1)和堿性物質(zhì)(2)進行10分鐘的共研磨。將剩余的上述所列的賦形劑(3)至(6)混合，并使用標準凹型沖模壓制成直徑10mm的片。濕法制粒的片劑，批號10225671該片劑是按照EP1109534制造的基于濕法制粒的該片劑是使用圓形標準凹型沖模壓制的。而且，還按照EP1109534對基于濕法制粒的片劑進行了包衣。穩(wěn)定性項目穩(wěn)定性項目的進行包括以下批批號10225671，XefoRapid,濕法制粒批號17110431,共研磨批號17110432，共研磨共研磨批與濕法制粒批進行比較。氯諾昔康降解產(chǎn)物HN-10004被選作指示參數(shù)。三批均被包裝并儲存在鋁鋁袋中。儲存條件-25。C/60。/。RH6個月30°C/65%RH6個月40。C/75。/。RH6個月結(jié)論在所有檢測點，批號17110431和17110432(共研磨)中HN-10004的數(shù)量低于批號.10225671(濕法制粒)。在實驗的起始點，測定片劑的水含量并發(fā)現(xiàn)為相同水平。在所有的檢測點，兩個共研磨批的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于濕法制粒批，盡管濕法制粒批確實具有低的水含量。由穩(wěn)定性實驗的結(jié)果可以推斷，使用共研磨可以使組合物向鑒定的降解41產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化便得更慢。結(jié)果通過干燥失重(LOD)(30min，7(TC)確定片劑起始點的水含量。結(jié)果如下表IO所示表10.得到的片劑的水含量<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>40°C/75%RH儲存時間批號10225671批號17110431批號17110432(月)氯諾昔康中的氯諾昔康中的氯諾昔康中的HN-10004HN-10004HN-10004%(w/w)%(w/w)%(w/w)00.0730.0120.01030.220.0720.09060.220.120.11分析方法(HPLC):固定相ODS，5jim,100x2.1mm.柱溫35'C流動相溶劑A:50.0g醋酸銨溶于5000.0mLMiUi-Q-water,并加入8.0mL四丁基氫氧化銨(在1.5M水中)和22.0mL甲醇。溶劑B:向1000.00mL乙腈中加入l.OOmL辛基胺。成分時間流速溶劑A溶劑B(min.)(m!7min.)%%00.5973320.57030360.57030410.5973500.5973自動取樣器溫度20'C注射體積20檢須!l:280nm運行時間50minutes對于主要峰計算，HN-10004的相對保留時間為約0.77，相對響應(yīng)因子為0.8.。實施例11共研磨對氯諾昔康溶出的效果本實施例中，共研磨是利用具有垂直運動的球體的球磨完成的。43成分成分批次批次批次批次07020533070205341904053103050532%(w/w)%(w/w)%(w/w)%(w/w)1氯諾昔康2.31.71.21.22磷酸鈉，干燥后*)Na3P0419.02賴氨酸18.419.519.53微晶纖維素，型號10220.820.820.820.84二水磷酸氫鈣CaHP04，2H2047.847.847.847,85低取代羥丙基纖維素10.410.410.410.46硬脂酸鈣0.30.30.30.3片重(mg)238318277420堿性物質(zhì)的平均粒徑158-15826D(v;0.5)(jam)*):Na3P04，12H20被干燥至水含量小于約2%(w/w)批07020533和07020534中氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為約1:20，批19040531禾口03050532中為約1:40。使用Struers球磨機對氯諾昔康(1)和賴氨酸(2)進行250-400rpm，4-10小時的共研磨，接著通過700|im孔的篩分。之后，將剩余的賦形劑(3譯(6)混合，并使用lOmm圓形標準凹型沖模壓制成直徑的片。按照實施例l進行溶出實驗。表ll.得到片劑的溶出結(jié)果堿性物質(zhì)批號.%(w/w)20分鐘時溶解的氯諾昔康賴氨酸0702053380.8磷酸鈉0702053466.2賴氨酸1904053185.6賴氨酸0305053282.7由表11可知，與實施例9(以前的無濕法制粒步驟的工藝)相比，使用具有垂直運動的球體的球磨，使20分鐘時溶出的氯諾昔康的數(shù)量大大增多。氯諾昔康和賴氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系由l:20到l:40的增加對于溶出度沒有主要影響。實施例12:44將氯諾昔康、堿性物質(zhì)和所選的其他賦形劑混合，隨后混入其他賦形劑，共研磨，并利用輥壓方式壓制成片而制造的組合物成分成分%(w/w)%(w/w)%(wAv)%(wAv)%(w/w)%(wAv)1氯諾昔康1一31-3l畫31-31-31-32賴氨酸9-209畫209-209-209國209-20摩爾關(guān)系，氯諾昔康:賴氨酸1:10-1:401:10-1:401:10-1:401:10-1:401:10-1:401:10-1:403無水磷酸氫鈣CaHP0310-503磷酸鈉Na3P0410-503碳酸鈣CaC0310—503硅酸鋁鎂10-503氧化鎂10-503二水硫酸鈣CaS04,2H2010-504山梨醇5-15滑石0-100-100-100-100-100-106微晶纖維素，型號10215-2515-2515-2515-2515-2515-257低取代羥丙基纖維素5-155—155-155-155-155-158硬脂酸鈣0.2—1.00.2-1.00.2—1.00.2-1.00.2-1.00.2-1.0將成分(1)和(2)預混合，過濾，并混合。(2)的平均粒徑范圍為D(v;0.5)5，到160,。之后，混合成分(5)，接著(3)和(4)混合。使用如輥壓，球磨(水平和垂直運動的球體)或在攪拌機中混合，對該混合物進行共研磨。然后，通過混合使剩余成分(6)至(8)與成分(1)至(5)的混合物合并。該合并的成分(l)至(8)的混合五壓制成片。調(diào)整各自的數(shù)量，以便每個組合物包括4-12mg氯諾昔康，氯諾昔康與堿性物質(zhì)的摩爾比在1:10到1:40的范圍內(nèi)，并使各成分總數(shù)不超過100%。直徑10mm的片是使用圓形標準凹型沖模壓制的。為了得到EP1109534中所述的彩色或白色或保持濕度的片劑，后來可以對該片劑進行包衣。4權(quán)利要求1.用于制備含有在胃液中有快速溶出性的活性藥用物質(zhì)的口服制劑的方法，所述方法包括以下步驟a)提供所述活性藥用物質(zhì)，并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)以及任選的一種以上的賦形劑混合，并任意地d)混合一種以上的藥學上可接受的賦形劑，并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑；其中，所述活性藥用物質(zhì)具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％w/v的溶解度，或具有小于5.5的pKa值；并且其中，所述活性藥用物質(zhì)與所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1∶100～1∶1之間。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述共研磨步驟(c)只應(yīng)用于所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)。3.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述方法在不使用液體的干燥條件下進行。4.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)與所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1:100-1:10之間。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)與所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1:10-1:40之間，并且其中，所述活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)是水溶性的，特征為1份堿性物質(zhì)能夠溶于最多100份水中。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)為有機酸鹽，無機酸鹽，有機胺或氨基酸或其衍生物。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)為氨基酸或其衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述氨基酸是賴氨酸、精氨酸或組氨酸。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述有機酸和無機酸具有在4-14的范圍內(nèi)的pKa。11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)為選自碳酸或磷酸的無機酸的鹽。12.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)為NSAID或其藥學上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述NSAID為噻嗪甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述NSAID是安吡昔康、曲噁昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、托滅酸或替諾昔康或其藥學上可接受的鹽。15.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述共研磨通過輥式碾壓機提供。16.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中，所述共研磨過程使用球磨實現(xiàn)。17.通過權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法得到的藥物組合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其包括NSAID和氨基酸或其衍生物。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是安吡昔康、曲嗯昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、溴西泮、布洛芬、托滅酸或右布洛芬或者其藥學上可接受的鹽；并且所述堿性物質(zhì)是組氨酸、賴氨酸或精氨酸。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽；并且所述堿性物質(zhì)是組氨酸、賴氨酸或精氨酸。21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康；并且所述堿性物質(zhì)是組氨酸、賴氨酸或精氨酸。22.用于口服給藥的穩(wěn)定藥物組合物，其包括NSAID或其藥學上可接受的鹽；一種以上的堿性物質(zhì)，其選自含有選自CO^，HPOf的陰離子和選自Na+和K+的陽離子的鹽；親水聚合物形式的黏合劑；其中，該組合物具有體外溶出特征，當使用37'C下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀進行溶出實驗時，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少50%w/w的NSAID或其藥學上活性的鹽是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。23.用于口服給藥的穩(wěn)定藥物組合物，其包括NSAID或其藥學上可接受的鹽；一種以上的氨基酸或其衍生物；其中，該組合物具有體外溶出特征，當使用37"C下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀進行溶出實驗時，其特征是，在溶出實驗開始后20分鐘的時間點，至少50%w/w的NSAID或其藥學上活性的鹽是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，所述氨基酸或其衍生物是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。25.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是安吡昔康，曲噁昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或者其藥學上可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康或其藥學上可接受的鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且其中所述氨基酸或其衍生物是賴氨酸。.28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且其中所述氮基酸或其衍生物是精氨酸。29.根據(jù)權(quán)利要求17-28中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物包括與氯諾昔康聯(lián)合的阿片類或曲坦類。30.根據(jù)權(quán)利要求17-29中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中，所述NSAID或活性藥用物質(zhì)是氯諾西康。31.根據(jù)權(quán)利要求17-30中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中，所述藥物組合物或每種口服制劑包括4-12mg氯諾西康。32.根據(jù)權(quán)利要求22-31中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的口服制劑，其中，所述藥物組合物或口服制劑是壓制的片劑形式。33.根據(jù)權(quán)利要求17-32中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中，氯諾西康和所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1:1001:10之間。34.根據(jù)權(quán)利要求17-32中任一項所述的藥物組合物，其中，所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1:1001:1之間。全文摘要本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，可以通過一能夠可以保證在胃液中的快速溶出種方式制造和配制含有水不溶性藥的藥物組合物。有利的是，該制造工藝提供了顯著提高的穩(wěn)定性，因此得到的組合物具有比常規(guī)配制和加工的藥物更長的保存期。文檔編號A61K31/542GK101513391SQ200910129739公開日2009年8月26日申請日期2005年6月28日優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日發(fā)明者波爾·貝特爾森申請人:奈康明丹麥有限責任公司