專利名稱：口服遲釋藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是口服遲釋藥物制劑。
技術(shù)背景時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，某些疾病的發(fā)作具有時(shí)辰規(guī)律，如心 腦血管疾病容易在清晨發(fā)作、哞喘易在深夜發(fā)作等，對(duì)于這些具 有時(shí)辰發(fā)作規(guī)律的疾病，如果能夠按照疾病的發(fā)作節(jié)律給藥，不 但能夠提高藥效，減少給藥次數(shù)，還能降低藥物的副作用和減少 藥物耐受性的發(fā)生。此外，給藥系統(tǒng)若能根據(jù)藥物的吸收特點(diǎn)， 在胃腸道的特定部位釋藥，還可以改善藥物的吸收、減少首過(guò)效 應(yīng)，提高藥物的生物利用度。遲釋藥物制劑正是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué) 原理和人體的生理學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型藥物劑型，其可實(shí)現(xiàn)在設(shè)計(jì) 的時(shí)滯后定點(diǎn)、定量給藥?，F(xiàn)有的脈沖制劑、腸溶制劑和結(jié)腸定 位給藥制劑都屬于遲釋藥物制劑?？诜t釋藥物制劑根據(jù)藥物釋放機(jī)理主要分為pH值依賴 型、酶激發(fā)型、時(shí)控型、混合型等。其中時(shí)控型遲釋藥物制劑具 有受釋放環(huán)境中pH值變化、胃腸道酶含量、食物性質(zhì)影響小的 特點(diǎn)，備受研究者的關(guān)注。該類型的遲釋藥物制劑又根據(jù)制備方 法不同主要分為溶蝕法、有機(jī)酸或堿誘導(dǎo)法、滲透壓調(diào)節(jié)法和雙 層膜崩解法。(1 )溶蝕法溶蝕法藥物制劑是在載藥微丸外包裹一層水溶性高分子衣 膜，形成溶蝕層。該溶蝕層在釋放介質(zhì)中吸水膨脹，滲透性增加 并逐漸被溶解或溶蝕。當(dāng)衣膜完全消失時(shí)，給藥系統(tǒng)的藥物暴露 在釋放介質(zhì)中，得以突釋。衣膜被完全溶蝕所需的時(shí)間即為藥物 釋放的時(shí)滯。中國(guó)專利申請(qǐng)公開說(shuō)明書CN101310712A公開的片芯外包有高黏度HPMC衣層的延遲釋放制劑即屬于這種類型，該 藥物釋放的時(shí)滯為5-8小時(shí)。該類型制劑中溶蝕層所需的高分子 材料黏度較大，包衣工藝難度大。另外，因?yàn)樵谌芪g層溶脹、溶 蝕的過(guò)程中，水溶性藥物易從衣膜中擴(kuò)散，導(dǎo)致藥物釋放時(shí)滯縮 短甚至不能形成釋放時(shí)滯，所以該方法不適用于水溶性好的活性 藥物。(2 )有機(jī)酸或磁<誘導(dǎo)法有機(jī)酸誘導(dǎo)原理的微丸利用Eudragit RS中的季銨鹽基團(tuán)的 性質(zhì)達(dá)到藥物延遲釋放的目的。在多顆粒藥物制劑制備時(shí)，丸芯 中常加入琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等有機(jī)酸，顆粒外包裹 Eudragit RS衣膜。當(dāng)水分緩慢通過(guò)Eudragit RS衣膜滲入微丸 時(shí)，有機(jī)酸成分溶解，形成局部強(qiáng)酸環(huán)境，Eudragit RS衣膜結(jié) 構(gòu)變得多孔，藥物順著衣膜的孔道得以釋放。藥物釋放的時(shí)滯由 Eudragit RS衣膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的快慢決定；衣膜越厚，時(shí)滯越 長(zhǎng)。該方法制備簡(jiǎn)單，但是包衣材料的應(yīng)用范圍很窄，且不適用 于酸中不穩(wěn)定的藥物。堿誘導(dǎo)法制備的遲釋多顆粒藥物制劑則利用顆粒中堿性輔料 溶解外層衣層中的丙烯酸樹脂，達(dá)到藥物延遲釋放的目的。(3) 滲透壓調(diào)節(jié)法滲透壓微丸具有可以吸水膨脹的丸芯，丸芯外包有加入致孔 劑的聚合物衣膜。在釋放過(guò)程中，衣膜上的致孔劑溶解形成微 孔，水分通過(guò)孩i孔滲入微丸內(nèi)產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓，微丸丸芯在壓 力下不斷膨脹直至撐破外層包衣，從而藥物快速?gòu)奈⑼鑳?nèi)釋放出 來(lái)。雖然通過(guò)該方法設(shè)計(jì)的給藥單元只含有一層衣膜，制備簡(jiǎn) 單，但藥物釋放容易受釋放介質(zhì)中成分的影響。(4) 雙層膜崩解法雙層膜崩解法是通過(guò)調(diào)整顆粒中兩層不同包衣的材料、增重 等，使微丸外層包衣在一定時(shí)間后被撐破/崩解，從而達(dá)到延遲 釋藥的目的。該法設(shè)計(jì)的多顆粒藥物制劑的兩層包衣層分別為含 有溶脹材料的溶脹層和外層具有低滲作用的控釋層。當(dāng)給藥顆粒 接觸釋放介質(zhì)時(shí)，水分通過(guò)控釋層緩慢滲入溶脹層，溶脹層中的 溶脹材料被潤(rùn)濕后發(fā)生溶脹，產(chǎn)生溶脹壓力，當(dāng)內(nèi)部的溶脹壓力 超過(guò)控釋層所能承受的壓力時(shí)，控釋層被撐破而形成明顯的裂 縫，藥物得以從破裂的顆粒中快速釋放。溶脹壓力產(chǎn)生至控釋層 被破壞的一段時(shí)間即為藥物釋放時(shí)滯。目前，雙層膜崩解法制備的多顆粒藥物制劑所選用的控釋層 材料較相似，常為乙基纖維素或其水分散體、丙烯酸樹脂Eudragit等。溶脹層的選用的溶脹材料常選自低取代羥丙纖維素 (L-HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (CC-Na)等等。這些材料都屬于超級(jí)崩解劑，遇水后體積能夠 增加幾十甚至幾百倍，從而產(chǎn)生足夠大的溶脹壓力以撐破控釋 層。中國(guó)專利申請(qǐng)公開說(shuō)明書CN1546039A公開的鹽酸地爾硫卓 微丸、中國(guó)專利申請(qǐng)公開說(shuō)明書CN1559397A公開的鹽酸維拉帕 米遲釋微丸均系釆用水不溶性溶脹材料并加入表面活性劑作為溶 脹層，用乙基纖維素或丙烯酸樹脂作為控釋層。雖然該方法應(yīng)用 較廣泛，但對(duì)水溶性好的活性藥物，該方法有一定的局限性即 該法設(shè)計(jì)的多顆粒藥物制劑需要很厚的溶脹層，以防止活性藥物 由于吸水、遷移等原因造成藥物釋放時(shí)滯變短(Mohamad, A. and A. Dashevsk (2006). "Development of pulsatile multiparticulate drug delivery system coated with aqueous dispersion Aquacoat ECD. " //7f / 318(1-2): 124-31),這使水不溶性溶脹材料的包衣工藝難度增大且耗時(shí)過(guò) 長(zhǎng)。此外，本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用水不溶性溶脹 材料作為溶脹層，溶脹層結(jié)構(gòu)疏松多孔，在外層控釋層被撐破之前，分子量小于600的藥物易順著溶脹層的孔隙擴(kuò)散出微丸，造 成藥物釋放的時(shí)滯明顯縮短。除了水不溶性溶脹材料外， 一些親水凝膠高分子也具有一定 的溶脹性，最常見的為羥丙基曱基纖維素(HPMC)。應(yīng)用HPMC 作為多顆粒藥物制劑的溶脹層，也可以達(dá)到延遲釋藥的效果。專 利申請(qǐng)公開說(shuō)明書CN1543953A以羥丙基甲基纖維素(HPMC )為 溶脹層材料，以乙基纖維素或Eudragit為控釋層材料，設(shè)計(jì)了 氟尿嘧啶結(jié)腸靶向小丸，藥物釋放時(shí)滯大于3小時(shí)。但是，該方 法也有不足之處所選用的親水凝膠高分子翻度較大，給包衣工 藝帶來(lái)困難；而選用教度較小的親水凝膠高分子，水溶性好的藥 物在藥物釋放過(guò)程中容易遷移至親水凝膠層，造成藥物釋放提 前，甚至沒有藥物釋放時(shí)滯(韓旭，王永圣，et al. (2008). "5-氨基水楊酸時(shí)控結(jié)腸定位控釋微丸及其制劑的研制."沈陽(yáng)藥 科大學(xué)學(xué)報(bào)25 (3): 169-173)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是提供一種釋放時(shí)滯可控，藥物活性組分 選擇空間大的口服遲釋藥物制劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為口服遲釋藥物 制劑，由若干給藥單元組成，其中至少一種給藥單元的結(jié)構(gòu)由內(nèi) 向外包括含藥丸芯、溶脹層和控釋層，其中，溶脹層同時(shí)含有 具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥用輔料。較好的方案為溶脹層中具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水 性能的藥用輔料的重量比為10: 1 — 1: 10。較好的方案為溶脹層的增重范圍為10%-200%。較好的方案為口服遲釋藥物制劑為多顆粒制劑。較好的方案為含藥丸芯中藥物活性組分的分子量小于600。較好的方案為在含藥丸芯和溶脹層或溶脹層和控釋層之間還 有一隔離層。上迷口服遲釋藥物制劑通過(guò)在溶脹層中加入具有疏水特性的 藥用輔料，不但可以增強(qiáng)溶脹層的疏水性能，還可以提高溶脹層 的密度，從而使藥物的釋放時(shí)滯得以改善。溶脹層的疏水性增 強(qiáng)，不但可以減緩溶脹層的溶脹速度，減少活性藥物的擴(kuò)散，特 別是可有效防止水溶性好或脂溶性好的活性藥物在溶脹層中發(fā)生 遷移。提高溶脹層的密度，可以增大活性藥物——特別是小分子 量活性藥物向溶脹層遷移的難度，以控制活性藥物在溶脹層的擴(kuò) 散。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所設(shè)計(jì)的口服遲釋藥物制劑的釋放 時(shí)滯可控性更強(qiáng)，不但可以通過(guò)調(diào)整控釋層的厚度調(diào)整，還可以 通過(guò)調(diào)整溶脹層中疏水性材料的比例進(jìn)行調(diào)整。此外，相比于現(xiàn) 有技術(shù)，本發(fā)明口服遲釋藥物制劑在藥物活性組分的選擇上空間 更大，不但適用于分子量大的藥物活性分子，而且對(duì)于那些分子 量小、水溶性好或脂溶性的藥物活性組分依然可以實(shí)現(xiàn)理想的釋 放時(shí)滯。本發(fā)明口服遲釋藥物制劑的溶脹層中所使用的具有溶脹性能 的藥用輔料可選自羥丙甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián) 羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、羧曱基纖維素鉤、羥丙基淀 粉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。溶脹層中具有疏水性能的藥用 輔料具有能夠阻滯水分滲透的作用，可以選自水不溶性高分子材 料或腸溶性高分子材料，如醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維 素酞酸酯、丙烯酸樹脂中的一種或幾種，或者是它們的水分散體。優(yōu)選乙基纖維素分散體Surelease、乙基纖維素水分散體 Aquacoat、聚丙烯酸樹脂水分散體Eudragit RS等。還可選擇其 他疏水性材料，如硬脂酸鎂、微粉硅膠等。本發(fā)明口服遲釋藥物制劑獲得活性藥物延遲釋放的關(guān)鍵要素 是在溶脹層中混合使用溶脹材料和疏水性材料。增加具有疏水性 能的藥用輔料，可以增加活性藥物的釋放時(shí)滯，減少具有疏水性 能的藥用輔料，可以降低活性藥物的釋放時(shí)滯。因此，可以根據(jù) 含藥層中活性組分的分子量大小及其在水或脂類溶劑中的溶解 性，通過(guò)調(diào)整具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥用輔 料間的重量比，控制溶脹層的疏水性能和密度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)活性組 分釋放時(shí)滯的控制。其中，具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥用輔料的重量比可以在10: 1-1: 10之間，優(yōu)選的范圍為 1: 1-1: 9，再優(yōu)選的范圍是1:2-1:7。本發(fā)明以上及以下提及的各層的增重均是指該層的重量相對(duì) 于該層內(nèi)側(cè)各層的總重量的百分比。溶脹層的厚度越厚，其相對(duì) 于其內(nèi)側(cè)各層的增重就越大。通常情況下，溶脹層越厚，藥物的 釋放時(shí)滯就越長(zhǎng)，但溶脹層包衣的難度就越大，制藥成本也越 高。本發(fā)明對(duì)溶脹層的增重范圍沒有嚴(yán)格的限制，可以在10°/。-200%之間，優(yōu)選在30°/。-150°/。之間。本發(fā)明口服遲釋藥物制劑的活性藥物在含藥丸芯。含藥丸芯 的制備方法有兩種 一種制備方法是在空白丸芯外進(jìn)行上藥，另 一種制備方法是將活性藥物與賦形劑以常規(guī)的方法混合后由擠出 滾圓法制備成含藥丸芯。本發(fā)明優(yōu)選第一種方法?；钚运幬锟梢?是現(xiàn)有技術(shù)中的活性藥物組分，亦可以是那些分子量較小、水溶 性好的藥物活性組分，如丹參素納、苦參堿、5-氨基水楊酸等。 還可以是分子量較小的脂溶性藥物活性組分，如丹參酮IIA。賦 形劑可以包括崩解劑、填充劑、粘合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活 性劑中的一種或幾種。崩解劑可以選擇低取代羥丙基纖維素、交 聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基淀 粉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。填充劑可以選擇乳糖、微晶纖 維素、淀粉、糖粉、糊精中的一種或幾種。粘合劑可以選擇羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚 維酮中的一種或幾種?？诜t釋藥物制劑的控釋層所用材料及控釋層的厚度均可以 影響釋放介質(zhì)中水分滲入的快慢，因此可以起到調(diào)節(jié)藥物釋放時(shí) 滯的作用。本發(fā)明對(duì)控釋層所使用的材料沒有嚴(yán)格限制，可以與 公知技術(shù)相同，可以選自乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯 酸樹脂、以及其水分散體中的一種或幾種?？蒯寣拥脑鲋胤秶梢栽?0%-100%之間，優(yōu)選在10%-50%之間。根據(jù)需要，控釋層中 還可以添加增塑劑和抗粘劑。增塑劑可以是檸檬酸三乙酯、癸二 酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、 丙二醇中的一種或幾種?？拐硠┛梢允腔邸⒂仓徭V、微粉 硅膠、單硬脂酸甘油脂中的一種或幾種。本發(fā)明所設(shè)計(jì)的口服遲釋藥物制劑還可以在含藥丸芯外選擇 加入隔離層，但隔離層并不是必不可少的。隔離層可以防止活性 藥物與包衣輔料發(fā)生不必要的反應(yīng)，還可以防止藥物在包衣層之 間發(fā)生遷移，而導(dǎo)致藥物的釋放與預(yù)期不一致。隔離層可以設(shè)在 含藥層與溶脹層之間，也可以設(shè)在溶脹層與控釋層之間。隔離層 的包衣材料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素等。隔離層的包 衣增重范圍為1°/。-5°/。，優(yōu)選2%。本發(fā)明所設(shè)計(jì)的口服遲釋藥物制劑屬于多顆粒藥物制劑，如 微丸，亦可以是小丸、珠、顆粒、粒劑或球等。優(yōu)選粒徑在2mm 以下的多顆粒藥物制劑。本發(fā)明所設(shè)計(jì)的口服遲釋藥物制劑可以由單 一 結(jié)構(gòu)的給藥單 元構(gòu)成，亦可以根據(jù)不同釋放時(shí)滯的要求設(shè)計(jì)為由幾種包衣結(jié)構(gòu) 的給藥單元混合構(gòu)成。通過(guò)對(duì)具有不同時(shí)滯包衣結(jié)構(gòu)的給藥單元 組合使用，可以得到活性藥物的多次脈沖釋放效果。本發(fā)明所述的口服遲釋藥物制劑可以采用以下方法制備步驟一將藥物活性成分與粘合劑、填充劑混合均勻，利用 擠出滾圓法制得含藥丸芯；或?qū)⑺幬锘钚猿煞秩芙?混懸于含有 粘合劑的溶劑中，作為含藥溶液，將含藥溶液噴到空白丸芯上， 作為含藥層，制得含藥丸芯。
步驟二稱取具有溶脹、崩解特性的藥用輔料，加入一定比 例的疏水性藥用輔料，制得溶液或混懸液，作為溶脹層包衣液。 將溶脹層包衣液噴到步驟一制得的含藥丸芯上，作為溶脹層。
步驟三稱取控釋層材料，加入水或其他有機(jī)溶液，制得含 有合適固含量的控釋層包衣液，將控釋層包衣液噴到步驟二制得 的微丸上，作為控釋層，得到最終微丸。
本發(fā)明設(shè)計(jì)的遲釋給藥制劑，能夠保證活性藥物的釋放時(shí)滯 可控，活性物質(zhì)釋放完全，且重現(xiàn)性好?？梢詫?shí)現(xiàn)2-8小時(shí)內(nèi)藥 物累積釋放率小于10%,即藥物釋放時(shí)滯為2-8小時(shí)；并且經(jīng)過(guò) 一段釋放時(shí)間后，藥物累積釋放達(dá)到平臺(tái)。此外，本發(fā)明所采用 的輔料均為常用的商業(yè)上易獲得的藥用輔料，且制備工藝簡(jiǎn)單成 熟，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例一口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例二口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖3是本發(fā)明實(shí)施例三口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖4是本發(fā)明實(shí)施例四口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖5是本發(fā)明實(shí)施例五口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖6是本發(fā)明對(duì)比例一口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線； 圖7是本發(fā)明對(duì)比例二口服遲釋藥物制劑的釋放效果曲線。 以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明予以詳細(xì)介紹。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一
將羥丙甲基纖維素1.0克溶于水，加入丹參酮IIA (分子量 為294 ) 0.5克，攪拌形成均勻的含藥混懸液。將空白丸芯50 克在流化床中預(yù)熱，將含藥混懸液噴至丸芯上，制得含藥丸芯。
將羥丙甲基纖維素1.0克溶于水，作為隔離層包衣液。取 50克上述己經(jīng)制好的含藥丸芯置于流化床中，預(yù)熱后將隔離層 包衣液噴至上述含藥丸芯上，隔離層包衣相對(duì)于含藥丸芯的增重 約為2%。
將羥丙曱基纖維素溶于水，按羥丙曱基纖維素與乙基纖維素 水分散體的重量比為1: 5比例將羥丙曱基纖維素加入乙基纖維 素水分散體中，并攪拌均勻以作為溶脹層包衣液。以流化床包衣 法對(duì)帶有隔離層的含藥丸芯進(jìn)行溶脹層包衣。溶脹層相對(duì)于含藥 丸芯和隔離層總重量的增重約為40%。
取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固含量為15%, 攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行 控釋層包衣。制得控釋層增重約為30%口服遲釋藥物制劑。
將本實(shí)施例口服遲釋藥物制劑按照中國(guó)藥典2005年版第一 部釋放度實(shí)驗(yàn)規(guī)定，在1.5% SDS溶液中釋放，進(jìn)行體外釋放度 考察，釋放曲線參考圖1。從圖1可以看出，在溶脹層中加入疏 水性材料乙基纖維素后，藥物經(jīng)過(guò)2小時(shí)釋放時(shí)滯后才釋放出 來(lái)，并最終達(dá)到藥物釋;^丈平臺(tái)。
實(shí)施例二
含藥丸芯及隔離層的制備方法同實(shí)施例一 。將羥丙曱基纖維素溶于水，將羥丙甲基纖維素和乙基纖維素
水分散體Surelease按1 : 7的重量比混合，攪拌均勻作為溶脹 層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行溶脹層包衣。取乙基纖維 素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固含量為15%,攪拌15分鐘，作 為控釋層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行控釋層包衣。制得 溶脹層增重為80%,控釋層增重為30%的口服遲釋藥物制劑。
將本實(shí)施例口服遲釋藥物制劑按與實(shí)施例一相同的方法進(jìn)行 體外釋放度考察，釋放曲線參見附圖2。從圖2可以看出，藥物 經(jīng)過(guò)3小時(shí)釋放時(shí)滯后才釋放出來(lái)，并最終達(dá)到藥物釋放平臺(tái)。 對(duì)比圖1和圖2,即對(duì)比實(shí)施例一和實(shí)施例二不難看出，隨著溶 脹層中疏水性材料乙基纖維素比例的增加，口服遲釋藥物制劑的 釋放時(shí)滯延長(zhǎng)，但活性藥物的釋放速率和釋放完全性并未受影 響。
實(shí)施例三
含藥丸芯、隔離層及溶脹層的制備方法同實(shí)施例二。
取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固含量為15%, 攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行 控釋層包衣。制得溶脹層增重為80%,控釋層增重為40%的口服 遲釋藥物制劑。
將本實(shí)施例口服遲釋藥物制劑按與實(shí)施例 一相同的方法進(jìn)行 體外釋放度考察，釋放曲線參見圖3。從圖3可以看出，藥物經(jīng) 過(guò)4小進(jìn)的釋放時(shí)滯才釋放出來(lái)，并最終達(dá)到釋放平臺(tái)。對(duì)比圖 2和圖3,即對(duì)比實(shí)施例二和實(shí)施例三不難看出，固定溶脹層的 材料及其比例不變，增加控釋層增重，口服遲釋藥物制劑的釋放 時(shí)滯變長(zhǎng)。
實(shí)施例四將羥丙甲基纖維素2.0克溶于水，加入丹參素鈉(分子量為 2n) 0.4克，攪拌溶解形成上藥溶液。將空白丸芯50克在流化 床中預(yù)熱，將含藥溶液噴至丸芯上，制得含藥丸芯。將羥丙曱基 纖維素1.0克溶于水，作為隔離層包衣液。取50克制得的含藥 丸芯置于流化床中，預(yù)熱后將隔離層包衣液噴至含藥丸芯上，包 衣增重為2%。取乙基纖維素水分散體210克，加入蒸餾水稀釋至 固含量為15%;加入交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，使兩者的重量比為1 :5,混懸均勻后作為溶脹層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn) 行溶脹層包衣。取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固含 量為15%,攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流化床包衣法對(duì) 微丸進(jìn)行控釋層包衣。制得溶脹層增重為120%，控釋層增重為 25%的遲釋微丸。將本實(shí)施例口服遲釋藥物制劑按照中國(guó)藥典 2005年版第一部釋放度實(shí)驗(yàn)規(guī)定，進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)考察，釋放 介質(zhì)前2小時(shí)為0. 1N鹽酸，后10小時(shí)為pH6. 8磷酸鹽緩沖液。 釋放曲線參見圖4。從圖4可以看出，經(jīng)過(guò)約4.5小時(shí)的藥物釋 放時(shí)滯后，藥物快速?gòu)奈⑼柚嗅尫?，并達(dá)到藥物釋放平臺(tái)。也 即，本發(fā)明對(duì)水溶性好的小分子量活性藥物具有良好的控釋效 果。
實(shí)施例五
含藥丸芯、隔離層及溶脹層的制備方法同實(shí)施例四。
取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固含量為15%, 攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行 控釋層包衣。制得溶脹層增重為120%,控釋層增重為30%的遲釋 微丸。體外釋放實(shí)驗(yàn)考察方法同實(shí)施例四。釋放曲線參見圖5。 從圖5可以看出，經(jīng)過(guò)約6小時(shí)的藥物釋放時(shí)滯后，藥物從微丸 中得到釋放，并最終達(dá)到藥物釋放平臺(tái)。
實(shí)施例六將羥丙曱基纖維素2.0克溶于水，加入苦參堿(分子量為 248 ) 4. G克，攪拌溶解形成上藥溶液。將空白丸芯50克在流化 床中預(yù)熱，將含藥溶液噴至丸芯上，制得含藥丸芯。將羥丙曱基 纖維素1.0克溶于水，作為隔離層包衣液。取50克制得的含藥 丸芯置于流化床中，預(yù)熱后將隔離層包衣液噴至含藥丸芯上，包 衣增重為2%。取Eudragit RS (固含量30%) 60克，加入蒸餾水 稀釋至固含量為15%;加入低取代羥丙纖維素，使兩者的重量比 為1 : 3，混懸均勻后作為溶"長(zhǎng)層包衣液，以流化床包衣法對(duì)孩克丸 進(jìn)行溶脹層包衣。取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固 含量為15%,攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液，以流化床包衣法 對(duì)微丸進(jìn)行控釋層包衣，制得控釋層增重為20%,溶脹層增重為 50%的遲釋微丸。實(shí)驗(yàn)表明，該微丸亦可實(shí)現(xiàn)2-8小時(shí)內(nèi)藥物累 積釋放率小于10%，即藥物釋放時(shí)滯為2-8小時(shí)。而且經(jīng)過(guò)一段 釋放時(shí)間后，藥物累積釋放達(dá)到平臺(tái)。
實(shí)施例七
將聚維酮2. G克溶于水，加入5-氨基水楊酸(分子量為 153) 5. G克，攪拌溶解形成上藥溶液。將空白丸芯50克在流化 床中預(yù)熱，將含藥溶液噴至丸芯上，制得含藥丸芯。將羥丙曱基 纖維素1.0克溶于水，作為隔離層包衣液。取50克制得的含藥 丸芯置于流化床中，預(yù)熱后將隔離層包衣液噴至含藥丸芯上，包 衣增重為2%。取羥丙曱基纖維素，溶解后加入^J旨酸4^,兩者重 量比為1: 2,混懸均勻后作為溶脹層包衣液。以流化床包衣法對(duì) 微丸進(jìn)行溶脹層包衣。取Eudragit RS (固含量30%) 80克，加 入蒸餾水稀釋至固含量為15%，作為控釋層包衣液。以流化床包 衣法對(duì)微丸進(jìn)行控釋層包衣。制得控釋層增重為30%,溶脹層增 重為40%的遲釋微丸。實(shí)驗(yàn)表明，該微丸亦可實(shí)現(xiàn)2-8小時(shí)內(nèi)藥物累積釋放率小于10%,即藥物釋放時(shí)滯為2-8小時(shí)。而且經(jīng)過(guò) 一段釋放時(shí)間后，藥物累積釋放達(dá)到平臺(tái)。
對(duì)比例一
含藥丸芯的制備方法同實(shí)施例一。將羥丙甲基纖維素1.0克 溶于水，作為隔離層包衣液。取50克制得的含藥丸芯置于流化 床中，預(yù)熱后將隔離層包衣液噴至含藥丸芯上，包衣增重為2%。 將羥丙曱基纖維素溶于水，加入低取代羥丙纖維素，兩者重量比 為1 : 3,混懸均勻后作為溶脹層包衣液。以流化床包衣法對(duì)微丸 進(jìn)行溶脹層包衣。取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾水稀釋至固 含量為15%,攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流化床包衣法 對(duì)微丸進(jìn)行控釋層包衣。制得控釋層增重為30%，溶脹層增重分 別為6%和10°/。的兩種遲釋制劑。將制得的微丸進(jìn)行體外釋放度考 察，微丸的體外釋放度考察方法同實(shí)施例一，釋放結(jié)果參考圖 6。
參考圖1至圖3及圖6,將實(shí)施例一、二、三與對(duì)比例一的 釋放結(jié)果進(jìn)行對(duì)比不難看出，對(duì)于分子量小于300的脂溶性活性 藥物丹參酮IU,單獨(dú)使用水不溶性溶脹材料一低取代羥丙纖維 素作為溶脹材料難以形成藥物釋放時(shí)滯。且在控釋層增重為30°/。 的情況下，如果溶脹層增重低于10%,則藥物不能快速、完全地 釋放。
對(duì)比例二
含藥丸芯及隔離層的制備方法同實(shí)施例 一 相同。
將輕丙甲基纖維素溶于水，作為溶脹層包衣液，以流化床包 衣法對(duì)微丸進(jìn)行溶脹層包衣。取乙基纖維素水分散體，加入蒸餾 水稀釋至固含量為15%,攪拌15分鐘，作為控釋層包衣液。以流 化床包衣法對(duì)微丸進(jìn)行控釋層包衣。制得控釋層增重為30%的遲釋制劑，溶脹層增重分別為6%和10%的兩種遲釋制劑。遲釋制劑 的體外釋》文度考察方法同實(shí)施例一，釋;^文結(jié)果參考圖7。
參考圖1至圖3及圖7,將實(shí)施例一、二、三與對(duì)比例二的 釋放結(jié)果進(jìn)行對(duì)比不難看出，對(duì)于分子量小于300的脂溶性活性 藥物丹參酮IIA ，單獨(dú)使用親水凝膠材料一羥丙甲基纖維素作為 溶脹材料，藥物釋放時(shí)滯很短，小于2小時(shí)。且在控釋層增重 30°/。的情況下，如果溶脹層增重低于10%，則藥物不能快速、完全 地釋放。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思并不僅限于上述實(shí)施例，還可以依據(jù)本發(fā) 明的構(gòu)思得到許多不同的具體方案，如將隔離層設(shè)在溶脹層和控 釋層之間，或取消隔離層，此等微小的改變以及等效變換均應(yīng)包 含在權(quán)利要求所述范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、口服遲釋藥物制劑，由若干給藥單元組成，其中至少一種給藥單元的結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外包括含藥丸芯、溶脹層和控釋層，其特征在于溶脹層同時(shí)含有具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥用輔料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于所述溶脹層中具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥 用輔料的重量比為10: l — l: 10。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于所述溶脹層中具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥 用輔料的重量比為1: l一l: 9。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于 所述溶脹層的增重范圍為10%-200%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于 所述口服遲釋藥物制劑為多顆粒藥物制劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于 所述含藥層中藥物活性組分的分子量小于600。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于在所述含藥層和所述溶脹層或所述溶脹層和所述控釋層之間 還有一隔離層。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于 所述控釋層增重范圍為10%-100°/ 。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于所述溶脹層中具有溶脹性能的藥用輔料選自羥丙甲基纖維 素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧曱基淀粉 鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于所述控釋層含有下列 一種或幾種水不溶性高分子聚合物或它 們的水分散體乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述口服遲釋藥物制劑，其特征在于所述溶脹層中具有疏水性性能的藥用輔料選自可以阻滯水分 滲透的水不溶性高分子材料或腸溶性高分子材料。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述口服遲釋藥物制劑， 其特征在于所述溶脹層中具有疏水性性能的藥用輔料選自硬脂酸鎂、微 粉硅膠、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸 樹脂中的一種或幾種。
全文摘要
口服遲釋藥物制劑，由若干給藥單元組成，其中至少一種給藥單元的結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外包括含藥丸芯、溶脹層和控釋層，其中，溶脹層同時(shí)含有具有溶脹性能的藥用輔料和具有疏水性能的藥用輔料。具有活性藥物的釋放時(shí)滯可控，活性物質(zhì)釋放完全，且重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，特別是對(duì)于分子量小的藥物活性分子。此外，本發(fā)明所采用的輔料均為常用的商業(yè)上易獲得的藥用輔料，且制備工藝簡(jiǎn)單成熟，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101530387SQ20091013040
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者梁雪丹, 王一濤, 范田園, 穎 鄭 申請(qǐng)人:澳門大學(xué)