專利名稱：一種注射用復方維生素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用維生素及其制備方法，具體涉及到一種供注射用的復方維生素冷凍干燥制劑及其制備方法。技術(shù)背景
維生素A:為促進生長的必要成分，保持視網(wǎng)膜的視覺功能，有維持正常細胞膜穩(wěn)定的作用，缺乏后身體停止生長、夜盲、眼球干燥及角膜軟化。維生素D2:形成骨組織，增加鈣及磷的吸收，缺乏后發(fā)生骨軟化癥。維生素E:細胞膜的抗氧化作用，為氧自由基清除劑，缺乏后使紅細胞破壞而溶血，骨骼肌與心肌變性。維生素Ku能形成凝血酶原，維持血液凝固功能正常，缺乏時造成凝血酶原缺乏性出血。
復方維生素注射液是一種胃腸外營養(yǎng)制劑。自80年代初開始，本品在國際上已曰益受到重視，有關(guān)該品在臨床上的研究和應(yīng)用情況已有不少報道。本品可作為各種大手術(shù)、嚴重感染、各種統(tǒng)傷、癌癥等不能進食的病人的非胃腸營養(yǎng)的重要組分。病人攝人后，有利于促進和平衡人體組織的新陳代謝，有利于提高治愈率。它是藥物治療的很好的輔助劑。
復方維生素注射液在臨床上己得到廣泛的應(yīng)用，臨床用藥有片劑、注射液、注射用乳劑等劑型，復方維生素凍干針劑相對于復方維生素注射液具有穩(wěn)定性更好，易于儲存和運輸?shù)葍?yōu)點。目前國內(nèi)已有關(guān)于復方維生素的專利公開，專利名稱為"一種復方維生
素凍干粉針劑及其制備方法"，申請?zhí)枮?00510029352.0，該發(fā)明以卵磷脂作為助溶劑，乙醇為其溶劑，乙醇在冷凍干燥過程中會對凍干設(shè)備造成損壞，這必將限制該專利的實.際應(yīng)用。本發(fā)明使用吐溫-80作為助溶劑，吐溫-80為常規(guī)易得的助溶劑，在注射劑中應(yīng)用廣泛，助溶效果好，且可與水互溶，不需要加入其他溶劑，實際操作性強，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)品外觀形態(tài)優(yōu)良，復溶迅速、穩(wěn)定性良好、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的注射用復方維生素及其制備方法。本發(fā)明這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明的注射用復方維生素，為供注射用的復方維生素冷凍干燥制劑。所述的注射用復方維生素其組成物包括維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、助溶劑、穩(wěn)定劑、支撐劑、pH調(diào)節(jié)劑。其中每1000瓶(相當于2000ml)活效成分及用量為維生素A棕櫚酸酯(2125000單位 3125000單位)、維生素D2( 170000單位 250000單位)、維生素E (12.75g 18.75g)、維生素Kl (1.7g 2.5g)。所述助溶劑為吐溫-80，每1000瓶用量為50g 150g。
所述穩(wěn)定劑為二丁基羥基甲苯、對羥基叔丁基茴香醚、沒石子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種，每1000瓶用量為0g~0. 06g。
所述pH調(diào)節(jié)劑的用量為使凍干前溶液的pH為5. 5~7。
3所述的注射用復方維生素具體制備方法包括以下步驟均需避光操作。
(1) 取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1與助溶劑于60 80。C攪拌,使溶解，備用。
(2) 將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。
(3) 緩慢加入預(yù)熱至60 80'C的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。
(4) 在上述溶液中加入支撐劑，攪拌，使完全溶解，備用。
(5) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5~7。
(6) 按液體體積的0.01%~0.1%加入針用活性炭，50 60°C，攪拌10 20分鐘，趁熱過濾至澄明。
(7) 補足注射用水至全量，溶液用0.22ym微孔濾膜過濾。每瓶按規(guī)定量分裝于凍干瓶中。
(8) 凍干，啟動凍干機、-50'C預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到10°C， l(TC真空干燥12小時，升溫到40'C干燥3小時。
(9)加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。
綜上所述，本發(fā)明具有所用輔料價廉易得、產(chǎn)品外觀形態(tài)優(yōu)良、凍晶細小、復溶迅
速、穩(wěn)定性良好、適合于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點，本發(fā)明相對于復方維生素注射液具有更好
的穩(wěn)定性，使臨床使用更具安全性，同時便于運輸和貯藏，將會為臨床提供更優(yōu)質(zhì)的注
射用復方維生素，也會給生產(chǎn)企業(yè)帶來較好的經(jīng)濟效益。
具體實施方法
實施例h處方
維生素A棕櫚酸酯 2125， 000單位
維生素D2 170， 000單位
維生素E 12.75g
維生素K1 1.7g
吐溫_80 50g
對羥基叔丁基茴香醚 0. Olg
抗壞血酸棕櫚酸酯 0. Olg
甘露醇 100g
注射用水 適量
全量._2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1與對羥基叔丁基茴香醚和抗壞血酸棕櫚酸酯于6(TC攪拌，使溶解，備用。將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。緩慢加入預(yù)熱至6(TC的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。在上述溶液中加入處方量甘露醇，攪拌,使完全溶解，備用。用0.1mo1/的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5。按液體體積的0.01%加入針用活性炭，50°C，攪拌20分鐘，趁熱過濾至澄明。補足注射用水至全量，溶液用0.2211111微孔濾膜過濾。每瓶按2ml分裝于凍干瓶中。
凍干，啟動凍干機、-50°0預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到1(TC， 1(TC真空干燥12小時，升溫到40。C干燥3小時。加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。所得產(chǎn)品外觀飽滿、凍晶細小、復溶時間短(<30秒)。實施例2:處方-
維生素A棕櫚酸酯維生素D2維生素E維生素Kl吐溫-80
二丁基羥基甲苯
甘露醇注射用水
2500， 000單位200， 000單位15g
2g
100g
0. 04g
100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1與二丁基羥基甲苯于7(TC攪拌,使溶解，備用。將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。緩慢加入預(yù)熱至7(TC的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。在上述溶液中加入處方量甘露醇，攪拌,使完全溶解，備用。用0.1mol/的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。按液體體積的0.01%加入針用活性炭，60°C，攪拌15分鐘，趁熱過濾至澄明。補足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔濾膜過濾。每瓶按2ml分裝于凍干瓶中。
凍干，啟動凍干機、-50"預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到1(TC， l(TC真空干燥12小時，升溫到4(TC干燥3小時。加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。所得產(chǎn)品外觀飽滿、凍晶細小、復溶時間短(<30秒)。
實施例3:
處方
維生素A棕櫚酸酯維生素D2維生素E維生素Kl吐溫-80沒石子酸丙酯甘露醇注射用水
3125， 000單位250， 000單位18.75g
2. 5g
150g
0. 06g
80g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1與沒石子酸丙酯于8(TC攪拌,使溶解，備用。將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。緩慢加入預(yù)熱至8(TC的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。在上述溶液中加入處方量甘露醇，攪拌,使完全溶解，備用。用O.lmol/的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH至7.0。按液體體積的0.01%加入針用活性炭，6(TC，攪拌10分鐘，趁熱過濾至澄明。補足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔濾膜過濾。每瓶按2ml分裝于凍干瓶中。
凍干，啟動凍干機、-501:預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到l(TC， IO'C真空干燥12小時，升溫到4(TC干燥3小時。加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。所得產(chǎn)品外觀飽滿、凍晶細小、復溶時間短(<30秒)。
實施例4:
處方:維生素D2維生素E維生素Kl吐溫80
對羥基叔丁基茴香醚乳糖
注射用水
2500， 000單位200， 000單位15g
2g
100g
O.Olg
100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1與對羥基叔丁基茴香醚于7CTC攪拌,使溶解，備用。將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。緩慢加入預(yù)熱至7(TC的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。在上述溶液中加入處方量乳糖，攪拌，使完全溶解，備用。用O.lmol/的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。按液體體積的0.02%加入針用活性炭，60°C，攪拌20分鐘，趁熱過濾至澄明。補足注射用水至全量，溶液用0.22"m微孔濾膜過濾。每瓶按2ml分裝于凍干瓶中。
凍干，啟動凍干機、-50匸預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到1(TC， l(TC真空干燥12小時，升溫到4(TC干燥3小時。加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。所得產(chǎn)品外觀飽滿、凍晶細小、復溶時間短(<30秒)。
實施例5:
處方
維生素A棕櫚酸酯維生素D2維生素E維生素Kl吐溫80甘露醇注射用水
2500， 000單位200， 000單位15g2g120g100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1于7(TC攪拌,使溶解，備用。將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。緩慢加入預(yù)熱至70。C的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。在上述溶液中加入處方量乳糖，攪拌,使完全溶解，備用。用O.lmol/的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH至6.5。按液體體積的0.03%加入針用活性炭，5(TC，攪拌20分鐘，趁熱過濾至澄明。補足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔濾膜過濾。每瓶按2ml分裝于凍干瓶中。
凍干，啟動凍干機、-50°0預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到10。C， 1(TC真空干燥12小時，升溫到4(TC干燥3小時。加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。所得產(chǎn)品外觀飽滿、凍晶細小、復溶時間短(<30秒)。
實施例6:
為了考察本發(fā)明制劑處方工藝的適應(yīng)性及穩(wěn)定性，對實施例2所得產(chǎn)品進行了強光(4500土500Lx)、高溫(60°C)考察，于5天和10天取樣進行外觀、pH值、含量等項的檢測，與O天進行t:El較。由于本品對光照比較敏感，因此同時將樣品裝在紙盒中，于光照箱中放置的5、 IO天取樣檢測，考察紙盒的遮光效果。其結(jié)果如下表:
外觀色澤再分散性pH值含量(％)
維生素D2: 112.6
o天黃色的疏松塊狀物G0秒6.12維生素E: 110.5
維生素Kn 117.1
維生素A: 113.3
維生素D2: 94.9
光深黃色至褐色 的疏松塊狀物〈30秒5.98維生素E: 89.4 維生素K口 54.5 維生素A: 53.0
維生素D2: 102.4
5天會氏顯 中光 昭 "、 黃色的疏松塊 狀物〈30秒6.04維生素E: 106.9 維生素K" 112.0 維生素A: 107.2
維生素D2: 95.5
60°C黃色的疏松塊 狀物<30秒5.95維生素E: 104.5
維生素K" 110.0 維生素A: 94.6
維生素D2: 36.6
光深黃色至褐色 的疏松塊狀物<30秒5.91維生素E: 80.1 維生素Km 15.4 維生素A: 17.4
維生素D2: 96.3
10天會氏顯 中光 照黃色的疏松塊 狀物<30秒6.05維生素E: 97.8 維生素Kn 103.7 維生素A: 98.4
維生素D2: 92.5
60°C黃色的疏松塊 狀物<30秒5.92維生素E: 101.0
維生素K口 108.5 維生素A: 90.8
由上表結(jié)果顯示，本品對光極不穩(wěn)定；在熱條件下含量有所降低，但仍在規(guī)定范圍 內(nèi)。因此，本品貯藏為避光，陰涼處密閉保存。
7實施例7:
取實施例2所得產(chǎn)品進行溶血性試驗、局部刺激性試驗、全身過敏性試驗，試驗結(jié) 論如下
實施例2制得的注射用復方維生素(4)(經(jīng)稀釋后規(guī)格為2ml/瓶)，溶血性試驗符 合靜脈滴注安全性檢査的要求。
家兔每日耳緣靜脈滴注經(jīng)稀釋后規(guī)格為2ml/瓶，滴注濃度為0.4% (v/v)的注射用 復方維生素無明顯刺激反應(yīng)。病理切片觀察，耳廓皮膚的表皮和真皮各結(jié)構(gòu)完好，未見 變性、壞死、缺失，表皮下乳頭層及網(wǎng)織層無炎細胞滲出、無出血，血管內(nèi)無血栓形成， 附件結(jié)構(gòu)正常。家兔耳緣血管靜脈滴注復方維生素(4)刺激試驗符合注射用藥安全性 要求。
豚鼠腹腔注射經(jīng)稀釋后規(guī)格為2ml/瓶，注射濃度為0.01% (v/v)和0.04% (v/v) 的注射用復方維生素0.5ml致敏五次后，分別于第10天攻擊，15分鐘內(nèi)未出現(xiàn)過敏反 應(yīng)，表明該藥全身過敏試驗合格。
以上試驗結(jié)果表明實施例2制得的注射用復方維生素(4)溶血性試驗、家兔耳 緣血管靜脈滴注刺激試驗、全身過敏性合格，符合注射用藥安全性要求。
以上對本發(fā)明所提供的一種注射用復方維生素(4)及其制備方法進行了詳細介紹， 本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是 用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本 發(fā)明的思想，在具體實施方式
及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容 不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1、注射用復方維生素(4)，其特征在于為一種供注射用的復方維生素(4)冷凍干燥制劑，其組成物包括維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、助溶劑、穩(wěn)定劑、支撐劑、pH調(diào)節(jié)劑。其中每1000瓶(相當于2000ml)活效成分及用量為維生素A棕櫚酸酯(2125000單位~3125000單位)、維生素D2(170000單位~250000單位)、維生素E(12.75g~18.75g)、維生素K1(1.7g~2.5g)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復方維生素(4)，其特征在于所述助溶劑為吐溫-80，每1000瓶用量為50g 150g。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用箄方維生素(4),其特征在于所述穩(wěn)定劑為二丁基羥基甲苯、對羥基叔丁基茴香醚、沒石子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種，每1000瓶用量為0g 0.06g。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用復方維生素(4)，其特征在于所加pl!調(diào)節(jié)劑的用量為使凍干前溶液的pH為5. 5~7。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用復方維生素(4)，其特征在于其具體制備方法包括以下步驟均需避光操作。(1) 取維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素Kl與助溶劑于60~80°C攪拌，使溶解，備用。(2) 將吐溫-80加入上述混合物中，攪拌使混合均勻。(3) 緩慢加入預(yù)熱至60 80。C的注射用水1600ml，邊加邊攪拌。(4) 在上述溶液中加入支撐劑，攪拌,使完全溶解，備用。(5) 用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5 7。(6) 按液體體積的0.01%~0.1%加入針用活性炭，50 60°C，攪拌10 20分鐘，趁熱過濾至澄明。(7) 補足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔濾膜過濾。每瓶按規(guī)定量分裝于凍干瓶中。(8) 凍干，啟動凍干機、-50"預(yù)凍2小時，啟動真空泵，進行升華干燥，程序升溫16小時內(nèi)升到l(TC， l(TC真空干燥12小時，升溫到4(TC干燥3小時。(9) 加塞，壓蓋、撿漏、檢測、包裝。
全文摘要
本發(fā)明為一種注射用復方維生素(4)及其制備方法，具體為一種供注射用的復方維生素(4)冷凍干燥制劑，其組成物包括維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、吐溫-80、穩(wěn)定劑、支撐劑、pH調(diào)節(jié)劑。采用本發(fā)明提供的處方組成及制備工藝，所得產(chǎn)品外觀優(yōu)良，凍晶細小，復溶時間短，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。本發(fā)明所述的注射用復方維生素(4)溶血性試驗、家兔耳緣血管靜脈滴注刺激試驗、全身過敏性試驗，符合注射用藥安全性要求。
文檔編號A61K31/59GK101632679SQ200910130919
公開日2010年1月27日 申請日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者王俊雄, 鄧盛齊 申請人:鄧盛齊;王俊雄