專利名稱：：片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及崩解性和機(jī)械強(qiáng)度并存的片劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
：在藥品的口服給藥制劑中，片劑具有配藥方便、劑型中的成分含量準(zhǔn)確、容易掩蓋苦味、能夠大量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，所以使用范圍最為廣泛。另一方面，片劑容易由于制劑技術(shù)的微小差異而導(dǎo)致生物有效性發(fā)生變化，所以與其它制劑相比，需要更慎重地進(jìn)行制劑評(píng)價(jià)和品質(zhì)管理。在片劑的制劑設(shè)計(jì)時(shí)，除了要求原料粉體的流動(dòng)性、結(jié)合性、潤(rùn)滑性等外，壓縮后的片劑還必須具有適度的機(jī)械強(qiáng)度和崩解性。艮口，存在機(jī)械強(qiáng)度越高崩解性越下降的趨勢(shì)，還存在崩解性越好機(jī)械強(qiáng)度越下降的趨勢(shì)。羧甲基纖維素或其鹽和二氧化硅作為制劑添加物被公知。作為組合配合有這兩種添加物的片劑，已知專利文獻(xiàn)110，但是這些專利文獻(xiàn)中對(duì)于兩者組合時(shí)得到的片劑的機(jī)械強(qiáng)度如何變化則完全沒(méi)有記載。專利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)平6-183964號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)2003-119134號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)2005-154281號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)2007-332063號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5:日本特開(kāi)2007-191419號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6:日本再表2004/006945號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7:日本特開(kāi)2005-194203號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8:日本特開(kāi)2005-162619號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9:日本特開(kāi)平10-298061號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)10:日本特開(kāi)2007-169195號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的課題在于提供一種崩解性良好、且機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異的片劑及其制造方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在制造片劑時(shí)，通過(guò)組合配合作為制劑添加物公知的羧甲基纖維素或其鹽和二氧化硅，能夠得到本發(fā)明的片劑(素片)，其具有顯示良好生物有效性的崩解性，并且機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異，幾乎不會(huì)出現(xiàn)特別是在流通階段和處理時(shí)以及包衣時(shí)成為問(wèn)題的磨損，從而完成本發(fā)明。艮口，本發(fā)明提供一種具有耐磨損性的片劑的制造方法，其為含有(A)藥效成分的片劑的制造方法，其特征在于所述片劑含有(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(c)二氧化硅。并且，還提供一種具有良好的崩解性、且具有耐磨損性的片劑的制造方法，其為含有(A)藥效成分的片劑的制造方法，其特征在于所述片劑含有(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅。此外，本發(fā)明還提供一種片劑，其含有(A)選自消化性潰瘍用劑、健胃劑、消化劑、抗酸劑、胃粘膜修復(fù)劑和整腸劑中的藥效成分，(B)羧甲基纖維素或其鹽，和(C)二氧化硅。采用本發(fā)明方法得到的片劑，具有良好的崩解性，并且?guī)缀醪粫?huì)產(chǎn)生磨損，所以沒(méi)有流通階段和處理時(shí)、以及包衣時(shí)的磨損，并且能夠得到良好的生物有效性。尤其采用本發(fā)明方法得到的片劑，按照以第十五次修訂日本藥典"崩解試驗(yàn)法"速釋型制劑為基準(zhǔn)的方法，艮P，使崩解試驗(yàn)裝置按照下述條件工作(試驗(yàn)液水，液量1000mL，試驗(yàn)溫度37土2。C)，得到的崩解時(shí)間為30分鐘以內(nèi)；按照以第十五次修訂日本藥典說(shuō)明書(shū)參考信息"片劑的磨損度試驗(yàn)法"為基準(zhǔn)的方法，g卩，將規(guī)定的片劑量投入滾筒中旋轉(zhuǎn)100次，試驗(yàn)后，目測(cè)計(jì)算缺口數(shù)，得到的磨損度為O，所以特別有效。并且，根據(jù)本發(fā)明，能夠容易地制造保持顯示良好生物有效性的崩解性、且磨損度得到改善的片劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明的具有耐磨損性的片劑，通過(guò)含有(A)藥效成分、(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(c)二氧化硅而制造。進(jìn)一步具體而言，通過(guò)對(duì)含有(A)藥效成分、(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅的混合物或造粒物進(jìn)行壓片而制造。本發(fā)明的片劑含有(A)藥效成分。作為該藥效成分，只要是通過(guò)口服給藥能夠發(fā)揮藥效的成分即可，沒(méi)有特別限定。但是，本發(fā)明的片劑所含有的藥效成分不包括中藥、鹽酸葡糖胺、硫酸軟骨素鈉、辛伐他汀、聚維酮碘、匹莫苯(pimobendan)、雙泛酰硫乙胺、半胱氨酸、壞血酸素、鹽酸吡哆醇、核黃素、異丁苯丙酸、磷酸二氫可待因、DL-硫酸麻黃堿、異丙碘銨、諾司卡品、順丁烯二酸氯苯胺、硝酸硫胺、無(wú)水咖啡因、春黃菊(力5、乂^)、熊果、萘普生(naproxen)(其中，中藥為當(dāng)歸芍藥散提取物、加味逍遙散提取物、桂枝茯苓丸提取物、大黃甘草湯提取物、葛根湯提取物、柴胡桂枝湯提取物、薏仁湯提取物、桂枝加苳術(shù)附湯提取物、防己黃芪湯提取物)。作為藥效成分，可以列舉例如催眠-鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、興奮-抗眠劑、鎮(zhèn)暈劑、精神神經(jīng)用劑、骨骼肌松弛劑、自律神經(jīng)用劑、抗痙攣劑、抗帕金森劑、抗組胺劑、抗過(guò)敏藥劑、強(qiáng)心劑、脈率不齊用劑、降血壓劑、血管收縮劑、冠狀血管擴(kuò)張劑、末梢血管擴(kuò)張劑、高脂血癥用藥、鎮(zhèn)咳祛痰劑、消化性潰瘍用劑、健胃劑、消化劑、抗酸劑、整腸劑、止瀉藥、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)攣劑、胃粘膜修復(fù)劑、抗菌劑、止血?jiǎng)⒕S生素劑、血液抗凝劑、肝病用劑、痛風(fēng)治療劑、酶制劑、糖尿病用劑、抗惡性腫瘤用劑、抗流感病毒用劑等。進(jìn)一步具體而言，作為催眠-鎮(zhèn)靜劑，可以列舉安定、艾司唑化、氟西泮、三唑侖(Triazolam)、硝基安定、利眠寧、勞拉西泮、阿普唑侖、奧沙唑侖、氯氟革乙酯(ethylloflazepate)、溴西泮、氟地西泮、托非索泮等苯重氮基鹽(benzodiazepine)類藥劑，氯噻西泮、依替唑侖等thienodiazepine(于7乂^7if匕。y)類藥劑，苯巴比妥等巴比妥酸類藥劑等。作為抗癲癇藥，可以列舉苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、丙戊酸鈉、卡馬西平、乙琥胺、氯巴占、唑尼沙胺、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)等。作為解熱鎮(zhèn)痛消炎劑，可以列舉撲熱息痛、非那西汀、甲芬那酸、雙氯芬酸、阿司匹林、鄰乙氧7苯甲酸胺、水楊酸胺、水楊酸、氟比洛芬、酮洛芬、芬布芬、甲嘧啶唑、吲哚美辛、洛索洛芬等。作為興奮-抗眠劑，可以列舉甲基苯丙胺、谷氨酸、Y-氨基丁酸等。作為鎮(zhèn)暈劑，可以列舉異丙基腎上腺素、地芬尼多等。作為精神神經(jīng)用劑，可以列舉氯丙嗪等吩噻嗪類藥劑、氟哌啶醇等丁酰苯類藥劑、三環(huán)類抗抑郁藥等。作為自律神經(jīng)用劑，可以舉出乙酰膽堿等膽堿能藥、膽堿酯酶抑制劑等。作為抗痙攣劑，可以列舉阿托品、東莨菪堿等膽堿阻斷藥。作為抗組胺劑，可以列舉水合鹽酸賽庚啶、苯海拉明、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸氮革斯汀、苯咪唑嗪、甲喹吩嗪、依匹斯汀鹽酸鹽、依巴斯汀、鹽酸西替利嗪、非索非那定鹽酸鹽、鹽酸奧洛他定、氯雷他定等。作為抗過(guò)敏劑，可以列舉色甘酸鈉、曲尼司特、吡嘧司特鉀、水合普侖司特、孟魯司特、雷馬曲班、甲磺司特等。作為強(qiáng)心劑，可以列舉地高辛、洋地黃毒苷等。作為脈率不齊用劑，可以列舉鹽酸普魯卡因胺、丙吡胺、琥珀酸西苯唑啉、鹽酸吡美諾、鹽酸茚丙胺、鹽酸美西律、醋酸氟卡胺、匹西卡因胺、鹽酸普羅帕酮等鈉通道阻斷藥，鹽酸胺碘酮、鹽酸索他洛爾等鉀通道阻斷藥，鹽酸普萘洛爾、酒石酸美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛等P受體阻斷藥。作為降血壓劑，可以列舉三氯甲噻嗪、二氫氯噻嗪、曲帕胺、吲噠帕胺、螺甾內(nèi)酯、呋喃苯胺酸等利尿劑，鹽酸哌唑嗪、鹽酸布那唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、水合鹽酸特拉唑嗪、烏拉地爾等a受體阻斷藥，鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、鹽酸卡替洛爾、阿替洛爾、酒石酸美托洛爾、波吲洛爾(bopindololmalonate)、富馬酸比索洛爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸替利洛爾等P受體阻斷藥，鹽酸氨磺洛爾(AmosulalolHydrochloride)、卡維地洛、鹽酸阿羅洛爾等ap受體阻斷藥，硝苯地平、鹽酸尼卡地平、鹽酸地爾硫卓、尼伐地平、鹽酸巴尼地平、尼索地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、非洛地平、鹽酸依福地平、阿折地平等鈣拮抗劑，卡托普利、馬來(lái)酸依那普利、鹽酸地拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸喹那普利、鹽酸替莫普利、賴諾普利等ACE抑制劑，坎地沙坦酯、氯沙坦鉀、纈沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦等血管緊縮素II受體拮抗劑等。作為高脂血癥用藥，可以列舉普伐他汀鈉、阿伐他汀鈣(atorvastatincalcium)、氟伐他汀鈉、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、依澤替米貝、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、克利貝特、煙酸生育酚酯、煙酸戊四醇酯、尼可莫爾、普羅布考等。作為鎮(zhèn)咳祛痰劑，可以列舉磷酸可待因、氫溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、提培匹定、鹽酸甲氧那明、鹽酸特美奎諾(trimetoquinol)、羧甲司坦、乙酰半胱氨酸、乙基半胱氨酸、鹽酸溴己新、舍雷肽酶、氯化溶菌酶、氨溴索堿、茶堿、氨茶堿等。作為消化性潰瘍用劑，可以列舉谷氨酰胺(glutamine)、吉法酯、鹽酸西曲酸酯、西米替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、鹽酸羅沙替丁醋酸酯、尼扎替丁、拉呋替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉、奧諾前列素、恩前列素、米索前列醇、鹽酸哌侖西平、丙谷酰胺等。作為健胃劑，可以列舉例如大茴香籽、蘆薈、茴香、姜黃、烏藥、延命草、黃芩、黃柏、黃連、加工大蒜、莪術(shù)、杜鵑、菖蒲根、干姜、枳殼、枳實(shí)、桂皮、龍膽草、紅參、厚樸、吳茱萸、胡椒、非洲防己(CalumbaeRadix)、牛奶菜(Condurango)、山椒、山奈、紫蘇子、砂仁、生姜、小豆蔻、青皮、石菖蒲根、百金花、日本獐牙菜、蒼術(shù)、紫蘇、大茴香、大黃、竹節(jié)參、丁香、陳皮、番椒、橙皮、動(dòng)物膽(包括熊膽)、苦木、肉豆蔻、人參、薄荷(包括胡椒薄荷)、篳撥、白術(shù)、蛇麻草、馬錢子提取物、睡菜葉、木香、益智、龍膽、高良姜、茴香油、桂皮油、生姜油、小豆蔻油、丁香油、橙皮油、薄荷油、檸檬油、L-薄荷醇、DL-薄荷醇、甜菜堿鹽酸鹽、谷氨酸鹽酸鹽、肉堿鹽酸鹽、氯化氨基甲酰膽堿、干燥酵母等。作為消化劑，可以列舉例如淀粉消化酶、蛋白消化酶、脂肪消化酶、纖維素消化酶、熊果脫氧膽酸、羥基膽甾垸酸鹽類、膽酸、膽汁粉、膽汁提取物(粉)、脫氫膽酸、動(dòng)物膽(包括熊膽)等。作為整腸劑，可以列舉例如整腸活菌成分、楸樹(shù)、棕兒茶、烏梅、決明子、天竺葵等。作為止瀉劑，可以列舉例如乳酸依沙吖啶、鹽酸黃連素、愈創(chuàng)木酚、雜酚油、水楊酸苯酯、碳酸愈創(chuàng)木酚、丹寧酸黃連素、次水楊酸鉍、次硝酸鉍、次碳酸鉍、次沒(méi)食子酸鉍、丹寧酸、鞣酸蛋白、亞甲基百里酚丹寧(methylenethymoltannin)、高嶺土、天然硅酸鋁、羥基萘甲酸鋁、果膠、藥用碳、乳酸鈣、棕兒茶、烏梅、黃柏、黃連、苦參、天竺葵、五倍子、山楂、日本獐牙菜、楊梅皮等。作為鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)攣劑，可以列舉例如鹽酸羥芐利明、鹽酸雙環(huán)胺、鹽酸美噻噸(methixenehydrochloride)、氫溴酸東莨菪堿、溴甲阿托品、溴甲辛托品、溴甲東莨菪堿、溴化甲基-l-天仙子胺、碘化甲基苯羥乙胺(臭化乂千》^于夕于^，厶)、顛茄提取物、溴化二苯基哌啶基甲基二氧雜戊環(huán)(Diphenylpiperidinomethyldioxolaniodide)、莨菪提取物、莨菪根總生物堿檸檬酸鹽、鹽酸罌粟堿、氨基苯甲酸乙酯、延胡索、甘草、厚樸、芍藥等。作為胃粘膜修復(fù)劑，可以列舉例如奧磺酸鈉、卡爾薩(Aldioxa)、甘草酸及其鹽類和甘草抽取物、L-谷氨酰胺、葉綠素銅鉀、葉綠素銅鈉、鹽酸組氨酸、豬胃壁蛋白酶分解物、豬胃壁酸水解產(chǎn)物、氯化甲基蛋氨酸(methylmethioninesulfoniumchloride)、楸樹(shù)、延胡索、甘草、硫糖鋁、瑞巴派特、麥滋林、聚普瑞鋅、藻酸鈉、吉法酯、替普瑞酮、曲昔匹特、鹽酸貝奈克酯(benexatehydrochloridebetadex)、普勞諾托、馬來(lái)酸伊索拉定、索法酮等。作為維生素類，可以列舉例如視黃醇乙酸酯(Retinolacetate)、視黃醇棕櫚酸酯、維生素A油、肝油、強(qiáng)肝油、麥角鈣化醇、膽骨化甾醇、D-a-生育酚琥珀酸酯、DL-a-生育酚琥珀酸酯、DL-a-生育酚琥珀酸鈣、D-a-生育酚乙酸酯、DL-oi-生育酚乙酸酯、D-a-生育酚、DL-a-生育酚、鹽酸硫胺素、硝酸二硫胺素、二硫化硫胺素、硫胺素十六烷基硫酸酯鹽、鹽酸地賽硫胺(dicethiaminehydrochloride)、鹽酸呋喃硫胺、奧托硫胺(Octotiamine)、賽可硫胺(cycotiamine)、舒布硫胺、二苯甲酰二硫化硫胺(Bisbentiamine)、呋喃硫胺、丙舒硫胺、苯磷硫胺、核黃素磷酸鈉、丁酸核黃素、磷酸吡哆醛、羥鈷氨素、鹽酸羥鈷氨素、醋酸羥鈷氨素、氰鈷胺、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉、煙酸、煙酰胺、泛酰醇、泛酸鈣、泛酸鈉、生物素等。作為抗酸劑，可以列舉合成硅酸鋁、天然硅酸鋁、氫氧化鋁、硅鋁酸鎂、正硅鋁酸鎂、鋁碳酸鎂(Hydrotalcite)、硅鋁酸鎂鉍、碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、硅酸鎂、氫氧化鎂鋁、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、氨基乙酸、二羥基氨基乙酸鋁、甘氨酸、烏賊骨、石決明、牡蠣、莨菪提取物等。作為肝病用劑，可以列舉利巴韋林、拉米夫定、水合恩替卡韋(Entecavir)、阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)、丙帕鍺、熊果脫氧膽酸等。作為抗菌劑，可以列舉各種抗生物質(zhì)、鹽酸左氧氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、甲苯磺酸托氟沙星、氟諾沙星、水合西他沙星、鹽酸洛美沙星、加替沙星、普盧利沙星、鹽酸莫西沙星、依諾沙星、司帕沙星等喹啉酮類抗菌劑等。作為糖尿病用劑，可以列舉格列本脲、格列齊特、格列美脲、那格列奈、水合米格列奈鈣、鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍、鹽酸吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。作為抗惡性腫瘤用劑，可以列舉氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他濱、鹽酸法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑、依西美坦、來(lái)曲唑、環(huán)磷酰胺、甲磺酸伊馬替尼等。作為抗流感病毒用劑，可以列舉磷酸奧斯他韋(oseltamivirphosphate)、鹽酸金剛垸等。在這些藥效成分中，優(yōu)選配合消化性潰瘍用劑、健胃劑、消化劑、抗酸劑、胃粘膜修復(fù)劑、整腸劑和維生素類等。并且，在為抗酸劑、健胃劑、消化劑、胃粘膜修復(fù)劑等作用于胃的藥劑的情況下，希望得到特別良好的崩解性，因此優(yōu)選適用于含有這些藥效成分的片劑。特別是在為含有選自碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鎂、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣中的1種或者2種以上的片劑時(shí)，本發(fā)明的效果顯著。其中，更優(yōu)選含有兩種以上的片劑。并且，本發(fā)明特別優(yōu)選適用于配合有抗酸劑的片劑，上述抗酸劑包括氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸鈣。相對(duì)于制劑總量，氫氧化鎂的配合量?jī)?yōu)選為0.0120重量％，更優(yōu)選為0.110重量％，特別優(yōu)選為l7重量％。相對(duì)于制劑總量，碳酸氫鈉的配合量?jī)?yōu)選為150重量％，更優(yōu)選為540重量％，特別優(yōu)選為1030重量％。作為碳酸鈣，可以列舉例如碳酸f丐、沉淀碳酸鈣和以碳酸鈣為主要成分的牡蠣、牡蠣粉、石決明或?yàn)踬\骨等。相對(duì)于片劑總量，碳酸鈣的配合量?jī)?yōu)選為1080重量％，更優(yōu)選為1570重量％,特別優(yōu)選為2060重量％。氫氧化鎂與碳酸氫鈉的質(zhì)量比優(yōu)選為i:(0.115)，更優(yōu)選為i:(112)，特別優(yōu)選為1:(39)。氫氧化鎂與碳酸鈣的質(zhì)量比優(yōu)選為i:(140)，更優(yōu)選為i:(330)，特別優(yōu)選為i:(520)。碳酸氫鈉與碳酸鈣的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.115):(140)，更優(yōu)選為(112):(330)，特別優(yōu)選為(39):(520)。根據(jù)需要，這種含有抗酸劑的片劑可以使用上述以外的抗酸劑、健胃劑、消化劑、整腸劑、止瀉劑、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)攣劑、胃粘膜修復(fù)劑、維生素類、消泡劑等藥物。這些含有抗酸劑的藥效成分在本發(fā)明的片劑中的含量為優(yōu)選為190質(zhì)量％，更優(yōu)選為1.585質(zhì)量％，特別優(yōu)選為280質(zhì)量％。作為(B)羧甲基纖維素或其鹽，可以列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等，其中，特別優(yōu)選羧甲基纖維素鈣。通過(guò)羧甲基纖維素鈣與成分(C)組合，能夠得到特別顯著的崩解性和機(jī)械強(qiáng)度的改善效果。從得到良好的崩解性和提高機(jī)械強(qiáng)度的效果方面出發(fā)，(B)羧甲基纖維素或其鹽在本發(fā)明的片劑中的含量?jī)?yōu)選為l20質(zhì)量％，更優(yōu)選為1.518質(zhì)量％，特別優(yōu)選為216質(zhì)量％。作為(C)二氧化硅，可以列舉含水二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸，從崩解性和提高機(jī)械強(qiáng)度的效果方面出發(fā)，特別優(yōu)選含水二氧化硅。從得到良好的崩解性和提高機(jī)械強(qiáng)度的效果方面出發(fā)，(B)二氧化硅在本發(fā)明的片劑中的含量?jī)?yōu)選為0.110質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.29質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.38質(zhì)量％。另外，從得到良好的崩解性和提高機(jī)械強(qiáng)度的效果方面出發(fā)，在本發(fā)明的片劑中，(B)羧甲基纖維素或其鹽與(C)二氧化硅的含有質(zhì)量比((B)/(C))優(yōu)選為0.1200，更優(yōu)選為0.5100，特別優(yōu)選為175。本發(fā)明的片劑中，根據(jù)需要，還可以配合賦形劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、矯味劑等制劑添加物。作為賦形劑，可以列舉乳糖、淀粉類、結(jié)晶纖維素、蔗糖、甘露醇等。作為結(jié)合劑，可以列舉羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、a化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉等。作為崩解劑，可以列舉交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素等。作為潤(rùn)滑劑，可以列舉硬脂酸鎂、滑石、硬化油等。作為著色劑，可以列舉焦油色素、三氧化二鐵等。作為矯味劑，可以列舉甜菊、阿斯巴甜、香料等。本發(fā)明的片劑，具有良好的崩解性，并且機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異，特別是耐磨損性優(yōu)異。進(jìn)一步具體而言，按照以第十五次修訂日本藥典"崩解試驗(yàn)法"速釋型制劑為基準(zhǔn)的方法，即，使崩解試驗(yàn)裝置按照下述條件工作(試驗(yàn)液水，液量1000mL，試驗(yàn)溫度37±2°C)，得到的崩解時(shí)間為30分鐘以內(nèi)。并且，按照以第十五次修訂日本藥典說(shuō)明書(shū)參考信息"片劑的磨損度試驗(yàn)法"為基準(zhǔn)的方法，即，將規(guī)定的片劑量投入滾筒中旋轉(zhuǎn)100次，試驗(yàn)后，目測(cè)計(jì)算缺口數(shù)，得到的磨損度為o。如上所述，崩解性良好、并且磨損度低，所以在制造階段和流通階段中片劑不會(huì)損壞，并且服用后能夠得到高的生物有效性。作為本發(fā)明的片劑的形態(tài)，可以列舉裸片(素片)、多層片、有核片、糖衣片、口腔內(nèi)崩解片、咀嚼片劑等。本發(fā)明的片劑，可以通過(guò)采用適當(dāng)?shù)氖侄涡纬砂隆Ｗ鳛樾纬捎邪碌钠瑒?，可以列舉薄膜包衣片、糖衣片等。本發(fā)明的片劑的磨損度非常低，所以形成包衣時(shí)基本不存在問(wèn)題，容易形成與藥效成分相適合的包衣。本發(fā)明的片劑的制造方法沒(méi)有特別的限定，只要是能夠使片劑(在片劑上形成包衣時(shí)，指形成包衣前的片劑)中含有(A)藥效成分、(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅的制造方法即可。即，本發(fā)明的片劑可以采用直接粉末壓縮法制造，也可以采用如干式顆粒壓縮法、半干式顆粒壓縮法、濕式顆粒壓縮法等造粒后進(jìn)行壓縮成型的方法制造，優(yōu)選造粒后壓縮成型。造粒法沒(méi)有特別限定，可以采用擠出造粒、流動(dòng)層造粒、攪拌造粒、噴霧干燥造粒、破碎造粒等方法。本發(fā)明的片劑的制造方法，采用常規(guī)方法將(A)藥效成分、(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅的混合物壓片，或者制作含有(A)藥效成分、(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅的造粒物，進(jìn)行壓片，從而制得片劑。特別優(yōu)選混合(A)藥效成分和(B)羧甲基纖維素或其鹽，進(jìn)行造粒，然后添加(C)二氧化硅，再進(jìn)行造粒。得到的造粒物采用常規(guī)方法進(jìn)行壓片，制造片劑即可。并且，根據(jù)需要，得到的片劑可以采用常規(guī)方法形成包衣，得到薄膜包衣片或糖衣片。實(shí)施例下面，列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。1.片劑的制造制造例核片采用常規(guī)方法，將氯化甲基蛋氨酸150質(zhì)量份、莨菪提取物3倍散90質(zhì)量份、蛇麻草千燥提取物30質(zhì)量份、脂酶AP15質(zhì)量份、Biodiastase(2000)24質(zhì)量份、羥丙基纖維素24質(zhì)量份、硬化油110質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈣70質(zhì)量份、玉米淀粉38質(zhì)量份、單硬脂酸甘油酯10質(zhì)量份、硬脂酸-40-聚烴氧基酯(Polyoxyl-40-stearate)5質(zhì)量份、滑石25質(zhì)量份顆?；⒃擃w粒591質(zhì)量份與硬脂酸鎂9質(zhì)量份混合，制成壓片用顆粒。使用具有直徑7mm沖頭的壓片機(jī)對(duì)該壓片用顆粒進(jìn)行壓片，制得每片100mg的核片。實(shí)施例1采用常規(guī)方法，將碳酸氫鈉900質(zhì)量份、氫氧化鎂100質(zhì)量份、沉淀碳酸鈣1200質(zhì)量份、聚乙烯醇120質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈣150質(zhì)量份、結(jié)晶纖維素375質(zhì)量份、硬化油120質(zhì)量份、硬脂酸鎂20質(zhì)量份顆?；⒃擃w粒497.5質(zhì)量份與含水二氧化硅2.5質(zhì)量份混合，制得外層顆粒。使用具有直徑llmm沖頭的壓片機(jī)對(duì)制造例中制得的每片100mg的核片和該外層顆粒500mg進(jìn)行壓片，制造每片600mg的有核片劑。實(shí)施例2采用常規(guī)方法，將碳酸氫鈉900質(zhì)量份、氫氧化鎂100質(zhì)量份、沉淀碳酸鈣1200質(zhì)量份、聚乙烯醇120質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈣150質(zhì)量份、結(jié)晶纖維素360質(zhì)量份、硬化油120質(zhì)量份、硬脂酸鎂20質(zhì)量份顆粒化。將該顆粒495質(zhì)量份與含水二氧化硅5質(zhì)量份混合，得到外層顆粒。使用具有直徑llmm沖頭的壓片機(jī)對(duì)制造例中制得的每片100mg的核片和該外層顆粒500mg進(jìn)行壓片，制造每片600mg的有核片劑。比較例1采用常規(guī)方法，將碳酸氫鈉900質(zhì)量份、氫氧化鎂100質(zhì)量份、沉淀碳酸鈣1200質(zhì)量份、聚乙烯醇120質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈣150質(zhì)量份、結(jié)晶纖維素390質(zhì)量份、硬化油120質(zhì)量份、硬脂酸鎂20質(zhì)量份顆?；?，得到外層顆粒。使用具有直徑llmm沖頭的壓片機(jī)對(duì)制造例中制得的每片100mg的核片和該外層顆粒500mg進(jìn)行壓片，制造每片600mg的有核片劑。比較例2采用常規(guī)方法，將碳酸氫鈉900質(zhì)量份、氫氧化鎂100質(zhì)量份、沉淀碳酸鈣1200質(zhì)量份、聚乙烯醇120質(zhì)量份、低取代羥丙基纖維素150質(zhì)量份、結(jié)晶纖維素375質(zhì)量份、硬化油120質(zhì)量份、硬脂酸鎂20質(zhì)量份顆?；?。將該顆粒495質(zhì)量份與含水二氧化硅5質(zhì)量份混合，制得外層顆粒。使用具有直徑llmm沖頭的壓片機(jī)對(duì)制造例中制得的每片100mg的核片和該外層顆粒500mg進(jìn)行壓片，制造每片600mg的有核片劑。試驗(yàn)例1(崩解試驗(yàn))使用崩解試驗(yàn)裝置(NT-40H，富山產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))，對(duì)實(shí)施例1、2和比較例1、2中得到的各有核片劑測(cè)定崩解時(shí)間。試驗(yàn)液為水(1000mL，37°C)，每例測(cè)定6片，算出平均時(shí)間，作為崩解時(shí)間(以第十五次修訂日本藥典"崩解試驗(yàn)法"的速釋型制劑為基準(zhǔn))。(結(jié)果)配合有羧甲基纖維素鈣和含水二氧化硅的實(shí)施例1、2，與沒(méi)有配合含水二氧化硅的比較例1和沒(méi)有配合羧甲基纖維素鈣的比較例2相比，崩解時(shí)間被極大縮短，得到良好的崩解性。因此，可以推測(cè)迅速表現(xiàn)出中和胃酸等效果，治療效果得到提高(表l)。試驗(yàn)例2(硬度)使用片劑硬度計(jì)(PHARMATESTPTB-311，JapanMachinery公司生產(chǎn))，對(duì)實(shí)施例1、2和比較例1、2中得到的各有核片劑測(cè)定片劑硬度。每例測(cè)定20片，算出平均值，作為硬度。(結(jié)果)配合有含水二氧化硅的實(shí)施例1、2，與沒(méi)有配合的比較例1相比，硬度提高。因此可以推測(cè)，制造、包裝時(shí)的處理性以及流通時(shí)的品質(zhì)維持具有極大的優(yōu)勢(shì)(表1)。15試驗(yàn)例3(磨損度實(shí)驗(yàn))對(duì)實(shí)施例1、2和比較例1、2中得到的各有核片劑進(jìn)行磨損度試驗(yàn)。每例取15片安裝在片劑磨損度試驗(yàn)器(FRIABILATORTER-120，富山產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))上，旋轉(zhuǎn)100次(每分鐘25轉(zhuǎn)X4分鐘)，目視確認(rèn)完成后的有核片劑的缺口數(shù)(以第十五次修訂日本藥典說(shuō)明書(shū)參考信息"片劑的磨損度試驗(yàn)法"為基準(zhǔn))。(結(jié)果)配合有含水二氧化硅的實(shí)施例1、2，與沒(méi)有配合的比較例1相比，耐磨損性提高。另外，與羧甲基纖維素鈣的組合顯示了良好的效果。因此，可以推測(cè)制造、包裝時(shí)的處理性以及流通時(shí)的品質(zhì)維持具有極大的優(yōu)勢(shì)。(表l)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>從試驗(yàn)例13的結(jié)果可以判斷，含有藥效成分、羧甲基纖維素或其鹽、和二氧化硅的片劑，具有良好的崩解性，并且機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異。實(shí)施例3使用混合機(jī)，對(duì)碳酸氫鈉9.0kg、氫氧化鎂l.Okg、沉淀碳酸鈣12.0kg、聚乙烯醇1.2kg、羧甲基纖維素鈣1.5kg、結(jié)晶纖維素3.5kg、桂皮粉0.15kg、硬化油1.2kg、硬脂酸鎂0.2kg進(jìn)行混合、混練，接著使用干燥機(jī)進(jìn)行干燥，再使用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，制得顆粒。將顆粒5.95kg和含水二氧化硅0.05kg混合，得到外層顆粒6.0kg。使用具有直徑llmm沖頭的有核壓片機(jī)對(duì)制造例中制得的每片100mg的核片12000片與6.0kg外層顆粒進(jìn)行壓片，制造每片600mg的有核片劑12000片。得到的有核片劑的崩解時(shí)間為17分鐘，硬度為11N。實(shí)施例4使用混合機(jī)，對(duì)氯化甲基蛋氨酸0.75kg、莨菪提取物3倍散0.45kg、蒼術(shù)干燥提取物0.25kg、日本獐牙菜粉0.15kg、脂酶AP0.075kg、Biodiastase(2000)0.12kg、羥丙基纖維素0.12kg、硬化油0.3kg、羧甲基纖維素鈣0.35kg、玉米淀粉0.09kg進(jìn)行混合、混練，接著使用干燥機(jī)進(jìn)行干燥，再使用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，制得顆粒。將顆粒2.655kg與硬脂酸鎂0.045kg混合，制得壓片用顆粒，使用具有直徑7mm沖頭的壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制得每片90mg的片劑30000片。在這些片劑的12000片上涂布另外在無(wú)水乙醇中分散有硬化油0.03kg、單硬脂酸甘油酯0.02kg、硬脂酸-40-聚烴氧基酯0.008kg、精制蟲(chóng)膠0.008kg、滑石0.054kg的分散液，使其干燥后為每片10mg，得到每片100mg的核片。使用混合機(jī)，對(duì)碳酸氫鈉9.0kg、氫氧化鎂l.Okg、沉淀碳酸鈣12.0kg、聚乙烯醇1.2kg、羧甲基纖維素鈣1.5kg、結(jié)晶纖維素3.5kg、桂皮粉0.15kg、硬化油1.2kg、硬脂酸鎂0.2kg進(jìn)行混合、混練，接著使用干燥機(jī)進(jìn)行干燥，再使用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，制得顆粒。將顆粒5.95kg與含水二氧化硅0.04kg、1-薄荷醇O.Olkg混合，得到外層顆粒6.0kg。使用具有直徑llmm沖頭的有核壓片機(jī)對(duì)上述每片100mg的核片12000片和外層顆粒6.0kg進(jìn)行壓片，得到每片600mg的有核片劑12000片。權(quán)利要求1.一種片劑的制造方法，所述片劑具有耐磨損性，該方法為含有(A)藥效成分的片劑的制造方法，其特征在于所述片劑含有(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅。2.—種片劑的制造方法，所述片劑具有良好的崩解性、且具有耐磨損性，該方法為含有(A)藥效成分的片劑的制造方法，其特征在于:所述片劑含有(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅。3.如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽是羧甲基纖維素鈣。4.如權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(C)二氧化硅是含水二氧化硅。5.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽的含量為120質(zhì)量％。6.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(C)二氧化硅的含量為0.110質(zhì)量％。7.如權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽與(C)二氧化硅的含有質(zhì)量比(B)/(C)為0,1200。8.如權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于含有(A)藥效成分的片劑，按照以第十五次修訂日本藥典"崩解試驗(yàn)法"速釋型制劑為基準(zhǔn)的方法(試驗(yàn)液水，液量1000mL，試驗(yàn)溫度37土2。C)得到的崩解時(shí)間為30分鐘以內(nèi)，按照以第十五次修訂日本藥典說(shuō)明書(shū)參考信息"片劑的磨損度試驗(yàn)法"為基準(zhǔn)的方法(將規(guī)定的片劑量投入滾筒中旋轉(zhuǎn)100次，試驗(yàn)后，目測(cè)計(jì)算缺口數(shù))得到的磨損度為o。9.如權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(A)藥效成分為作用于胃的藥劑。10.如權(quán)利要求19中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(A)藥效成分為選自消化性潰瘍用劑、健胃齊U、消化劑、抗酸劑、胃粘膜修復(fù)劑和整腸劑中的1種或2種以上。11.如權(quán)利要求110中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于(A)藥效成分選自碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鎂、磷酸氫鈣和無(wú)水磷酸氫鈣。12.—種片劑，其特征在于含有(A)選自消化性潰瘍用劑、健胃劑、消化劑、抗酸劑、胃粘膜修復(fù)劑和整腸劑中的1種或2種以上的藥效成分，(B)羧甲基纖維素或其鹽，和(c)二氧化硅。13.如權(quán)利要求12所述的片劑，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽是羧甲基纖維素鈣。14.如權(quán)利要求12或13所述的片劑，其特征在于(C)二氧化硅是含水二氧化硅。15.如權(quán)利要求1214中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽的含量為120質(zhì)量％。16.如權(quán)利要求1215中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于(C)二氧化硅的含量為0.110質(zhì)量％。17.如權(quán)利要求1216中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于(B)羧甲基纖維素或其鹽與(C)二氧化硅的含有質(zhì)量比(B)/(C)為0.1200。18.如權(quán)利要求1217中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于按照以第十五次修訂日本藥典"崩解試驗(yàn)法"速釋型制劑為基準(zhǔn)的方法(試驗(yàn)液水，液量1000mL，試驗(yàn)溫度37土2。C)得到的崩解時(shí)間為30分鐘以內(nèi)，按照以第十五次修訂日本藥典說(shuō)明書(shū)參考信息"片劑的磨損度試驗(yàn)法"為基準(zhǔn)的方法(將規(guī)定的片劑量投入滾筒中旋轉(zhuǎn)100次，試驗(yàn)后，目測(cè)計(jì)算缺口數(shù))得到的磨損度為0。19.如權(quán)利要求1218中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于(A)藥效成分是選自碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鎂、磷酸氫鈣和無(wú)水磷酸氫鈣中的1種或2種以上。20.如權(quán)利要求1218中任一項(xiàng)所述的片劑，其特征在于(A)藥效成分是選自碳酸氫鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鎂、磷酸氫鈣和無(wú)水磷酸氫鈣中的2種以上。全文摘要本發(fā)明提供一種崩解性良好、且機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異的片劑的制造方法。該片劑的制造方法為含有(A)藥效成分的片劑的制造方法，其特征在于，所述片劑含有(B)羧甲基纖維素或其鹽、和(C)二氧化硅。文檔編號(hào)A61K47/02GK101543480SQ20091013264公開(kāi)日2009年9月30日申請(qǐng)日期2009年3月30日優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日發(fā)明者狩野祐一郎申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社