專利名稱：3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明專利涉及3-(l-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合物，特別涉及取代的 3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合物及其制備和抗菌類、抗癌用途。
背景技術(shù)：
真菌是一種與宿主細胞有相似結(jié)構(gòu)和生理代謝過程的真核細胞生物，按照真菌引 起的感染部位不同，分為淺部菌感染和深部菌感染。淺部真菌感染主要是由各種癬菌引起， 如手足癬、頭癬、體癬等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作為治療藥物。深部真菌 感染危害大，甚至危機生命，它主要由致病真菌包括白色念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉 菌等。正常情況下在機體內(nèi)不引起疾病的真菌，長期大量使用廣譜抗生素、激素和免疫抑制 劑等可能引發(fā)疾病。近年來，真菌感染發(fā)病率逐年上升。由于真菌的生物特性，一般抗真菌藥物往往在破壞真菌細胞同時，會損傷宿主細 胞，再加上耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，使得真菌感染疾病的治療陷于兩難之境。目前可用于臨床 的藥物寥寥無幾。因此，本領(lǐng)域中仍然需要開發(fā)和探求具有抗真菌活性的新化合物。癌癥主要是為化學(xué)的、物理和生物(真菌毒素、病毒等)的致癌因素所引起。癌癥 因所在身體部位不一樣分為食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前雖然對抗癌藥物進行大量 研究，如發(fā)現(xiàn)了順鉬、長春化堿、長春新堿、喜樹堿、及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性 藥物，但是還沒有活性好且毒性小或無毒的廣譜或窄譜的抗癌藥物出現(xiàn)。因此，開發(fā)和探求 一種高效低毒、具有治療預(yù)防雙重功效的廣譜和窄譜抗抗癌活行的新化合物，成為當前一 項具有重要意義的研究工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面在于提供一種通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色 滿-4-酮化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑化物； 其中R1、R2、R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、C1^20-烴基、C1J-烴基 氧基、C1J-烴基羰基、C1,-烴基羰基氧基。條件是Ri、R2、R3中至少有一個不為氫，其中當 上述基團中含有烴基部分時，所述烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴 和碘的鹵素原子取代；
R4選自氫、C1^20-烴基、C1^20-烴基氧基、C1J-烴基羰基、CV2tl-烴基羰基氧基；A 選自 CH2、CH2CH2、0、S、S (0)、S (0) 2、NR ； R 選自烴基、芳基、雜芳基。X可以選自氟、氯、溴、碘。其中所述C1,-烴基可以是芳香烴基或非芳香烴基，或者可 以是直鏈烴基或支 鏈烴基，或者可以是環(huán)烴基或非環(huán)烴基，優(yōu)選地選自C1,-烷基、c2_2(l-烯基、c2_2(l-炔基、 C3-2o~ ^F^S^ C3_2o_ i^Ffe_、C6_20- τ^^λ C6_10- "C1^0- ^^λ C3_10- i^F^^ "C1^Q-燒 基、c3_10-環(huán)烯基-C1,-烷基和C1,-烷基-c6_1(1-芳基，更優(yōu)選地選自C1,-烷基、c2_10-烯 、C2-I0- @ 、C3—10_ ^^^Λ C3—10_ ^^ ^Λ C6_10- τ^^λ C6_10- τ^^ "C^6- ^^λ C3—6_ i^F^ 基-Ch6-烷基、c3_6-環(huán)烯基-Ch6-烷基和CV6-烷基-c6_1(1-芳基，更優(yōu)選地選自Cp6-烷基、 C2-Q-烯基、c2_6-炔基、c3_6-環(huán)燒基、c3_6-環(huán)烯基、c6_8-芳基、C6
焼基-C1-3焼基、C3-6" -環(huán)烯基-CV3-烷基和Ch3烷基-c6_1(l-芳基。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，在通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮 類化合物中，Ri、R2、R3可以各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯 基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、芐基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、三氟甲基、1，1，1_三氟 乙基、4-氟苯基。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，在通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮 類化合物中，R4 (C = 0)-可選自乙?；?、正丙?；?、異丙?；⒄□；?、異丁?；?、正戊酰 基、異戊酰基、正己?；⒏；?、辛酰基、2-乙基己酰基、壬?；?、癸酰基、十二烷?；?、棕櫚 酰基、亞油?；?、硬脂?；h(huán)丙?；?、環(huán)己?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、萘甲?；?、萘乙?；?、 三氟甲酰基、1，1，1_三氟乙酰基、苯丙?；?、呋喃?；⑧邕蝓；Ｆ渲挟斏鲜龌鶊F中含有烴 基部分時，所述烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取 代。在本發(fā)明的一些實施方案中，式⑴化合物是式(I’)和(I”)所示的立體異構(gòu)體 或其混合物； 其中六、禮、1 2、1 3、1 4、父定義同上。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，式(I’)、(I”)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色 滿-4-酮類化合物中的一部分列表如下(順式)-3-(1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮(反式)-3-(1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮(順式)-3-(1-氯亞甲基)-6-氟硫色滿-4-酮
(反式)-3- (1-氯亞甲基)-6-氟硫色滿-4-酮
(順式)-3-(1-氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮(反式)-3-(1-氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮(順式)-3-(1-氯亞甲基)-6-氯硫色滿-4-酮
(反式)-3-(1-氯亞甲基)-6-氯硫色滿-4-酮本發(fā)明的另一個方面在于提供一種制備式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色 滿-4-酮類化合物、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物的方法，包括以下步驟1)式(II)化合物金屬鋅在第一酸存在下反應(yīng)得到式(III)化合物； 2)溶于第一堿溶液的式(III)化合物與溶于第二堿溶液的式(IV)化合物或其酯 反應(yīng)，然后經(jīng)第二酸酸化得到式(V)化合物； 3)式(V)化合物在第三酸存在下縮合得到式(VI)化合物； 4)式(VI)化合物與式(VII)化合物在第三堿的存在下反應(yīng)得到式(VIII)化合 物； 5)式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)得到式(Xa)或(Xb)化合物； 6)式(Xa)和(Xb)化合物與R5CH2COX反應(yīng)得到(XIa)、(XIb)化合物。 其中，禮、&、1 3、R4定義同上；X可以選自氟、氯、溴、碘。第一酸可以是硫酸、鹽酸，優(yōu)選2-6Μ的硫酸；所述第二酸可以是硫酸、鹽酸，優(yōu)選 2-6Μ的硫酸；第三酸可以是聚磷酸、濃硫酸，優(yōu)選濃硫酸；所述第一堿可以是氫氧化鈉、氫 氧化鉀，優(yōu)選1-3Μ的氫氧化鈉；所述第二堿可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀的水溶液，優(yōu) 選碳酸鉀的水溶液；以及所述第三堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，所述第一酸可以是 硫酸、鹽酸，優(yōu)選2-6Μ的硫酸；所述第二酸可以是硫酸、鹽酸，優(yōu)選2-6Μ的硫酸；第三酸可 以是聚磷酸、濃硫酸，優(yōu)選濃硫酸；所述第一堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選1-3Μ的氫 氧化鈉；所述第二堿可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀的水溶液，優(yōu)選碳酸鉀的水溶液；以 及所述第三堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟1)中的第一酸 可以在攪拌下滴加到式(III)化合物和金屬鋅的混合物中。
根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟2)中可加入醇， 例如乙醇作為溶劑，式(V)化合物的酯可以是甲基酯或乙基酯，在一些情況下，步驟2)在回 流下進行。根據(jù)本發(fā)明的一些實 施方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟4)中式(VII) 化合物在冰水浴下滴加到包含式(VIII)化合物、諸如甲苯的溶劑和第三堿的混合物中反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施 方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟5)在冰水浴條 件下進行。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟5)得到的式 (Xa)和(Xb)化合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，步驟6)得到的式 (XIa)和(XIb)化合物。經(jīng)進一步分離得到式(I’ )和(I”)所示的立體異構(gòu)體，其中所述 的分離可以采用本領(lǐng)域常用的分離方法，例如柱色譜、分步結(jié)晶、手性酸或堿拆分等；和/ 或進一步與藥學(xué)上可接受的酸、堿或溶劑反應(yīng)形成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。 對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，合適的藥學(xué)上可接受的鹽是顯而易見的，其包括例 如與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的無機酸，或與諸如琥珀酸、馬來酸、醋酸、富馬 酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲基苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸的有機酸形成的酸加成鹽。 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括所有可能的化學(xué)計量形式和非化 學(xué)計量形式。在本發(fā)明的一些實施方案中，除藥學(xué)上可接受的鹽之外，還包括其它的鹽，其在純 化化合物、制備其它鹽、或鑒定和表征化合物或中間體時可用作中間體。在本發(fā)明的一些實施方案中，式(I)化合物可以制備成晶形或非晶形，并且如果 是晶體，則其可以任選成為溶劑化物，例如作為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的 溶劑化物(如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在制備式(I)化合物的方法中，在式(II)化合物中 加入金屬鋅，然后向其中滴加4M H2SO4，邊滴加邊攪拌，分離純化得到式(III)化合物。將得 到的式(III)化合物溶于2M NaOH溶液中(可加入適量的乙醇)，另將式(IV)化合物(或 其甲基酯、乙基酯)溶于計算量的Na2CO3溶液中，然后與上述式(III)化合物的溶液在超聲 下混合，回流6-8小時，除盡醇后抽濾，濾液用4M H2SO4酸化，減壓蒸餾，抽濾，水洗干燥，得 式(V)化合物，再用聚磷酸(或濃硫酸)縮合式(V)化合物，分離純化得到式(VI)化合物 塞克爾曼酮(Thiochromanone)，或稱色滿酮，或稱二氫苯并噻喃酮。在式(VII)化合物的甲 苯溶液和甲醇鈉混合溶液中冰水浴下滴加上述得到的式(VI)化合物，加完后保持溫度反 應(yīng)5小時，水洗，得式(VIII)化合物(甲?；〈藸柭?。得到的產(chǎn)品與式(IX)化合物冰水浴中反應(yīng)10小時，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得式(Xa)和(Xb)化合物。式(Xa)和(Xb) 化合物與含R5CH2COX的化合物反應(yīng)得到式(XIa)或(XIb)化合物經(jīng)柱分離得到式(I’)和 (I”)所示的立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，制備式(I)化合物的合成路線如下 其中禮、&、1 3、1 4、X定義同上。
本發(fā)明在另一方面提供一種藥物組合物，其含有本發(fā)明中式(I)所示的3-(1_鹵 代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、藥用輔料和任選的藥用載體。該抗菌類藥物組合物 或抗癌藥物組合物可形成劑型用于治療或預(yù)防菌類感染、癌癥。在本發(fā)明的抗菌類、抗癌藥物組合物中，通式(I)所示的化合物可以各種合適的 量存在。優(yōu)選地，所述抗菌類藥物組合物中含有增效有效量的通式(I)所示的化合物。在 本發(fā)明中，“增效有效量”是指能夠增強該抗菌類、抗癌藥物組合物的抗菌類、抗癌療效的用 量。一般地，在本發(fā)明的抗菌類、抗癌藥物組合物中，通式(I)所示的化合物占組合物重量 優(yōu)選為0. 01-80 %，更優(yōu)選0. 05-10%，尤其優(yōu)選0. 1-5%，例如1-2%.在本發(fā)明的抗菌類、抗癌藥物組合物中，還可選地含有任何適用的藥用輔料或載 體。該藥用輔料或載體是任何適用于制備該制劑的常規(guī)藥用輔料或載體。優(yōu)選地，該藥用 輔料或載體選自油性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)、防腐劑、抗氧劑和蒸餾水的 一種或多種。 另外，該輔料或載體還可包括乳化劑、氣味劑、顏料、染料、推進劑等適用于各種不同制劑類 型的其它常用種類，如需要，還可包括保濕劑，如甘油、甲基葡萄糖苷、丙二醇等，優(yōu)選甘油 和丙二醇。本發(fā)明的抗菌、抗癌類組合物可以是各種合適的劑型。優(yōu)選地，該劑型是本領(lǐng)域常 用的外用劑型，例如軟膏齊 、乳膏齊 、凝膠齊 、霜齊 、洗齊 、栓劑、油劑或噴劑；常用的內(nèi)用劑 型為，片劑、膠囊、注射劑、緩釋劑、速度控制釋藥劑型、方向定位控釋劑型。本發(fā)明的抗菌類、抗癌組合物可以通過多種方法制備。這樣的制備方法是本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員所熟知的，并且在多種技術(shù)文件中有教導(dǎo)，可參閱例如Remington’ s制藥手 冊等。這些方法包括例如混合、溶解、乳化、懸浮等常規(guī)的制劑制備技術(shù)。本發(fā)明的抗菌類、抗癌藥物組合物可施用于多種動物，包括哺乳動物，特別是人。 對于需要施用本發(fā)明抗菌類、抗癌藥物組合物的動物或人類對象，其劑量可由執(zhí)業(yè)醫(yī)師根 據(jù)該對象的情況，包括例如患者的疾病嚴重情況、一般健康狀況、體重、年齡等確定。本發(fā) 明的抗菌類、抗癌藥物組合物可通過多種合適的途徑施用，包括例如經(jīng)皮、透皮和局部施用 等。例如，可以將本發(fā)明的抗菌類組合物制成軟膏、凝膠、霜劑等，通過涂抹而施用于皮膚表 面患處，用于治療菌類感染等；抗癌組合物可以制成丸劑、片劑、膠囊等，通過內(nèi)服經(jīng)消化道 作用于癌細胞，用于治療癌癥等。本發(fā)明的抗菌類、抗癌藥物組合物的施用頻率也可由多種 因素確定，包括例如待治療的具體疾病、對象的一般健康狀況等。通常，對于人類對象每天 用藥1-3次。本發(fā)明的在另一方面提供式⑴所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合 物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物在制備抗菌類、抗癌藥物中的用途。本發(fā)明的在另一方面提供式(I)所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮類化合 物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物的抗菌類、抗癌用途，包括在患者的局部施用所述化合物，或?qū)颊叩娜硎┯盟?化合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述菌類包括白色念珠菌、熱帶念珠菌、啤酒酵母 菌、新生隱球菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌、紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、石膏樣小孢子菌、木霉菌、黑曲霉菌、灰綠曲菌、普通青霉菌、裴氏瓶霉菌、卡氏枝孢霉菌、緊密瓶霉菌、疣狀瓶 霉菌、申克孢子絲菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述癌細胞包括胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、 軟骨肉瘤、黑色素瘤、霍奇金病、白血病、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、膀胱癌。
具體實施例方式下面列舉制備例和實施例對本發(fā)明加以進一步說明。這些制備例和實施例不應(yīng)理 解為對本發(fā)明范圍的限制。制備例1 式(III)化合物的制備 取0. 2moL的4_甲基苯磺酰氯置于三頸瓶中，另稱取26g金屬鋅粉加入，攪拌均 勻，0°C冰水浴滴加4M H2SO4,邊滴加邊攪拌，反應(yīng)6-8小時后，過濾分離，洗滌，干燥，重結(jié)晶 純化，得4-甲基苯硫酚(一種式(III)化合物)。產(chǎn)率為85-88%，沸點為164-168°C。也可用 取代苯磺酰氯合成，方法與上述步驟基本相同。例如，鹵代苯硫酚的收率一般在52% -89% 之間。制備例2 式(V)和(VI)化合物的制備將根據(jù)制備例1方法得到的4-甲基苯硫酚50mmoL溶于2M NaOH溶液中(可加入 適量的乙醇)。另將8.2g的β-氯丙酸(或IOg其甲基酯)溶于5. Og的Na2CO3溶液中，然 后與上述溶液混合，超聲，回流6-8小時，除盡醇后抽濾，濾液用4Μ H2SO4酸化，攪拌1-2小 時后抽濾，水洗干燥，得β-(4-甲基苯硫基)_丙酸(一種式(V)化合物)，再用聚磷酸(或 濃硫酸)縮合24小時，分離純化得到6-甲基-塞克爾曼酮(一種式(VI)化合物)。產(chǎn)率 70-75%。測得的理化常數(shù)見表1(化合物1)。制備例3 式(VIII)化合物的制備在36. 6謹oL甲酸乙酯和54. 9謹oL甲醇鈉的甲苯溶液中，攪拌下滴加入18. 3謹oL 的6-甲基硫色滿酮(表1化合物1)，溫度控制在0-10°C，保持反應(yīng)溫度反應(yīng)5h以上。反應(yīng) 液用水洗兩次5%的NaOH溶液洗一次。合并水相，用乙醚洗水相一次，保留水相。用鹽酸調(diào) 水相PH為弱酸性。沉淀，抽慮干燥得黃色3-次甲?；?6-甲基硫色滿酮(一種式(VIII) 化合物)，產(chǎn)率51-92%。測得的理化常數(shù)見表1 (化合物2)。制備例4 式⑴化合物的制備在108mmoL無水哌嗪的二氯甲烷溶液中攪拌滴加18mmoL 3-次甲?；?6-甲基 硫色滿酮的二氯甲烷溶液。在冰水浴條件下攪拌反應(yīng)Ih以上，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，用乙醚浸取 固體兩次，用40%的氫氧化鉀溶液洗有機相兩次。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得3-(1_哌嗪亞甲 基)-6_甲基硫色滿-4-酮化合物(一種式(X)化合物)。產(chǎn)率80-95%。測得的理化常數(shù) 見表1 (化合物3)。制備例5 式(XI)化合物的制備IOmmoL 3_ (1_哌嗪亞甲基)_6_甲基硫色滿_4_酮化合物的二氯甲烷溶液在冰水 浴條件下緩慢滴加用二氯甲烷稀釋的氯乙酰氯12mmoL。用10%的氫氧化鈉溶液萃取反應(yīng) 溶液一次，保留有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，再經(jīng)硅膠(300-400目)柱分離純化， 洗脫劑使用石油醚乙酸乙酯(40 1)，收集含有化合物3-(1-氯亞甲基)-6-甲基硫色 滿-4-酮的洗脫液，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體狀的化合物3-(1_氯亞甲基)-6_甲基硫色滿-4-酮。(一種式(XI)化合物)。測得的理化常數(shù)見表1 (化合物4)。實施例1 :3-(1_氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮IOOmmoL對甲基苯硫酚，120mmoL β -氯丙酸，加入250mmoL 20 % NaOH溶液，充分攪拌，置于500mL的錐形瓶中，混合均勻，微波輻射4-5min，得到白色粘稠液體，鹽酸 調(diào)PH 1，有大量淺黃色沉淀產(chǎn)生，抽濾，干燥，以95%乙醇/水重結(jié)晶。得到白色固體 3-(4-甲基苯巰基)-丙酸，產(chǎn)率65-75%。取制備的3- (4-甲基苯巰基)-丙酸13mmoL溶解在20mL濃硫酸中，在室溫下放置 ISh0反應(yīng)液冰解，過濾，濾餅用5-10% NaHCO3溶液洗滌，洗至中性，抽濾干燥，得淺黃色固 體6-甲基硫色滿酮，產(chǎn)率為80-85%。在36. 6謹oL甲酸乙酯和54. 9謹oL甲醇鈉的甲苯溶液中，攪拌下滴加入18. 3謹oL 的6-甲基硫色滿酮，溫度控制在0-10°C，保持反應(yīng)溫度反應(yīng)5h以上。反應(yīng)液用水洗兩次 5%的NaOH溶液洗一次。合并水相，用乙醚洗水相一次，保留水相。用鹽酸調(diào)水相pH為弱 酸性。沉淀，抽慮干燥得黃色3-次甲?；?6-甲基硫色滿酮，產(chǎn)率85-92%。在108mmoL無水哌嗪的二氯甲烷溶液中攪拌滴加18mmoL 3_次甲?；?6-甲基硫 色滿酮的二氯甲烷溶液。在冰水浴條件下攪拌反應(yīng)Ih以上，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，用乙醚浸取 固體兩次，用40%的氫氧化鉀溶液洗有機相兩次。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得3-(1_哌嗪亞甲 基)-6_甲基硫色滿-4-酮化合物。產(chǎn)率80-95%。IOmmoL 3_ (1_哌嗪亞甲基)_6_甲基硫色滿_4_酮化合物的二氯甲烷溶液在冰水 浴條件下緩慢滴加用二氯甲烷稀釋的氯乙酰氯12mmoL。用10%的氫氧化鈉溶液萃取反應(yīng) 溶液一次，保留有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，再經(jīng)硅膠(300-400目)柱分離純化， 洗脫劑使用石油醚乙酸乙酯(40 1)，收集分別含有化合3-(1-氯亞甲基)-6-甲基硫色 滿-4-酮的洗脫液，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體狀的化合物3-(1_氯亞甲基)-6-甲基硫 色滿-4-酮。(化合物4理化數(shù)據(jù)見表1)。表1中的其它化合物按照類似方法采用相應(yīng)的反應(yīng)物制備。附表1、部分合成化合物的理化常數(shù) 抑菌試驗本發(fā)明3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮系列藥物如(順式)-3-(1-氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮(表1中化合物4)、(順式)-3-(1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基 硫色滿-4-酮(表1中化合物5)通過對12屬、20種、23株菌類，采用二倍濃度稀釋法進行 體外抑菌實驗，結(jié)果參見附表2。
供試菌株白色念珠菌(C.albicas)、熱帶念珠菌(C. tropicalis)、啤酒酵母菌 (C. cecerisiae)、新生隱球菌(C. neoformans)、絮狀表皮癬菌(E. floccosum)、石膏樣毛 癬菌(T. gypsoum)、紅色毛癬菌(T. vubrum)、斷發(fā)毛癬菌(T. tonsurans)、石膏樣小孢子菌 (M. gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A. niger)、灰綠曲菌(A. glaucus)、普通青 霉菌(P. commune)、裴氏瓶霉菌(P. pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C. carionii)、緊密瓶霉菌 (P. comaitum)、疣狀瓶霉菌(P. verrcosa)、申克孢子絲菌(S. schenekn)金黃色葡萄球菌 (S. aureus)和大腸桿菌(E. coli)。菌類購自中國南京市中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院菌液配制將充分發(fā)育的供試菌種移至5mL無菌生理鹽水內(nèi)，搗碎后超聲，充分震 蕩，去除塊狀不溶物質(zhì)，混勻，作為原菌液，測試時調(diào)整其濃度為IO6個細胞/mL后使用。實驗方法供試化合物用適量二甲亞砜溶解，再用無菌蒸餾水稀釋，加入滅過菌的 (熱)的葡萄糖蛋白陳瓊脂培養(yǎng)基中，樣品濃度為256、128、64、32、16、8、4、2、1、0. 5、
0. 25,0. 125mg/mL。接種供試菌以后，置恒溫烘箱培養(yǎng)2_7日以無菌類生長的最高稀釋濃度 為最小抑菌濃度MIC。本發(fā)明3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮系列藥物如(順式)-3-(1_氯亞甲 基)-6_甲基硫色滿-4-酮(表1中化合物4)、(順式)-3-(1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基 硫色滿-4-酮(表1中化合物5)通過對14種癌細胞，采用二倍濃度稀釋法進行體外抗癌 實驗，結(jié)果參見附表3 (化合物4、化合物5濃度為20ug/mL時的抑制率)。供試癌細胞胃癌SGC7901、腸癌 HTB-38HT-29、肝癌 CRL-2233SNU-398、胰腺癌 CRL-1469PANC-1、食道癌B01092、軟骨肉瘤HTB-94、黑色素瘤A375、霍奇金病L428、白血 病L1210、乳腺癌HTB-131MDA-MB-453、前列腺癌CRL-1435PC-3、甲狀腺癌FTC 133、皮膚癌 AS24391、膀胱癌HTB-95637。癌細胞購自中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細胞培養(yǎng)RPMI Medium 1640細胞培養(yǎng)基，10% (體積分數(shù))小牛血清和0.01% L-谷氨酰胺配制成培養(yǎng)液。培養(yǎng)的細胞株置于37°C、5% (體積分數(shù))CO2飽和濕度下常規(guī) 培養(yǎng)傳代，實驗均用處于對數(shù)生長期的細胞。MTT實驗用0. 25%胰酶將細胞消化并制成單細胞懸液，按每孔6000-7000個細胞 接種于96板，37°C、5% (體積分數(shù))CO2過夜，加入不同濃度的樣品，分別以單純的培養(yǎng)液 和未經(jīng)藥物作用的細胞作為空白對照和陰性對照，每組設(shè)8個復(fù)孔，繼續(xù)培養(yǎng)48或72h。每 孔加MTT (5mg/mL) 20uL繼續(xù)培養(yǎng)4h，棄上清液，每孔加DMS0150uL，37°C孵育lOmin，酶標儀 檢測570nm波長處的吸光度(A570)值。按以下公式計算平均抑制率抑制率=(A陰性對照-A實驗樣品)/ (A陰性對照-A空白對照)X 100 %從實驗結(jié)果可以看出，3- (1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮系列化合物對菌類都有不 同程度的抑制活性，其中一些化合物的抗菌類活性與對照品克霉唑相當；有些甚至優(yōu)于克 霉唑的抗菌類活性。同時3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮系列化合物對癌細胞也都有不 同程度的抑制活性?？傊?，本發(fā)明涉及到的藥物，都是以苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)作為原料合成出 來的，合成反應(yīng)過程中用到的各種化學(xué)試劑都是常見和簡單易得的，反應(yīng)的收率也比較理想。通過藥理毒理學(xué)實驗，表明本發(fā)明的系列化合物對菌類、癌細胞都有不同程度的抑制活 性。本發(fā)明化合物廣泛應(yīng)用于抗菌類、抗癌領(lǐng)域，有廣闊的研究價值和應(yīng)用前景。以上通過舉例說明的方式描述了本發(fā)明。但是，應(yīng)當理解，本發(fā)明絕不僅僅限于這 些具體實施方式
。普通技術(shù)人員可以對本發(fā)明進行各種修改和改動而不背離本發(fā)明的精神 和范圍。附表2 3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物對菌類的抑制活性MIC(ug/mL) 注化合物4為(順式)-3-(1_氯亞甲基)-6_甲基硫色滿-4-酮(見表1中化合 物4)、化合物5為(順式)-3- (1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮(見表1中化合 物5)表3 3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物對癌細胞的抑制活性 注化合物4為(順式)-3-(1_氯亞甲基)-6_甲基硫色滿-4-酮(見表1中化合物4)、化合物5為(順式)-3- (1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮(見表1中化合 物5)。
權(quán)利要求
一種通式(I)表示的3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物其中R1、R2、R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、C1-20-烴基、C1-20-烴基氧基、C1-20-烴基羰基、C1-20-烴基羰基氧基，條件是R1、R2、R3中至少有一個不為氫，其中當上述基團中含有烴基部分時，所述烴基部分任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R4選自氫、C1-20-烴基；A選自CH2、CH2CH2、O、S、S(O)、S(O)2、NR；R選自烴基、芳基、雜芳基。X可以選自氟、氯、溴、碘。其中所述C1-20-烴基是芳香烴基或非芳香烴基，或者是直鏈烴基或支鏈烴基，或者是環(huán)烴基或非環(huán)烴基。F2009101374557C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立 體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中所述C^-烴基選自C^-烷基、C2_2(1-烯基、C2_2(1-炔基、C3_2(1-環(huán)烷基、C3_2(1-環(huán)烯基、 C6-2o~方基、C6—10_方基10_焼基、C3—10_環(huán)；^基10_焼基、C3—10_環(huán)火布基10_焼基禾口 Cl-10_ ~C6-10~ -芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、 其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化 物，其中所述Cu-烴基選自烷基、c2_1(1-烯基、c2_1(1-炔基、c3_1(1-環(huán)烷基、c3_1(1-環(huán)烯 基、C6—10_方基、C6—10_方基_Ci—6_焼基、C3—6_環(huán)；^基_Ci—6_焼基、C3—6_環(huán)火布基"C^g-焼基禾口 Ci-6~ 焼基 ~C6-10" -芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項中的通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化 合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑化物，其中所述C^-烴基選自烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_6-環(huán)烷基、C3_6-環(huán)-環(huán)烯基-Ch-烷基和Ci-3~ 焼基 _C6—10_ -芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立體 異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中Ri、R2、R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、正戊基、異戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙 炔基、丙炔基、丁炔基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、芐基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、三氟甲基、1，1，1_三氟乙基、4-氟苯
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立 體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊 基、正己基、2-乙基己基、正辛基、壬基和癸基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立 體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R5(C = 0)-選自乙?；?、正丙?；?、異丙?；?、正丁酰基、異丁酰基、正戊?；?、異戊酰 基、正己?；?、庚?；⑿刘；?、2-乙基己?；⑷甚；?、癸?；⑹轷；?、棕櫚?；?、亞油 ?；?、硬脂酰基、環(huán)丙?；?、環(huán)己?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、萘甲酰基、萘乙?；?、三氟甲酰 基、1，`1，1-三氟乙?；捅奖；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立 體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化 合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的通式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮 化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑化物，其中式(I)化合物是式(I’)和(I”)所示的立體異構(gòu)體或其混合物；其中A、禮、R2、R3、R4和X的定義同權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立 體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中式⑴表示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物選自(順式)-3-(1_氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮 (反式)-3- (1-氯亞甲基)-7-氟-6-甲基硫色滿-4-酮 (順式)-3- (1-氯亞甲基)-6-氟硫色滿-4-酮 (反式)-3- (1-氯亞甲基)-6-氟硫色滿-4-酮 (順式)-3-(1_氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮 (反式)-3- (1-氯亞甲基)-6-甲基硫色滿-4-酮 (順式)-3- (1-氯亞甲基)-6-氯硫色滿-4-酮 (反式)-3- (1-氯亞甲基)-6-氯硫色滿-4-酮
12.—種制備式(I)所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立體異構(gòu)體、 其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法，包括 以下步驟 1)式(VI)化合物與式(VII)化合物在第三堿的存在下反應(yīng)得到式(VIII)化合物； 2)式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)得到式(Xa)或(Xb)化合物； 3)式(Xa)和(Xb)化合物與R5CH2C0X反應(yīng)得到(XIa)、(Xlb)化合物。 其中，各通式中的A、禮、R2、R3、R4的定義如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述；X可以選自氟、氯、溴、碘。
13.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項的式(I)所示的3-(1_鹵 代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、藥用輔料和任選的藥用載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其為選自軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、栓 劑、油劑、丸劑、片劑、膠囊、注射劑和噴劑的制劑形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項的式(I)所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑化物的抗菌類、抗癌用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述菌類包括白色念珠菌、熱帶念珠菌、啤酒酵母 菌、新生隱球菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌、紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、石膏樣小孢子菌、 木霉菌、黑曲霉菌、灰綠曲菌、普通青霉菌、裴氏瓶霉菌、卡氏枝孢霉菌、緊密瓶霉菌、疣狀瓶 霉菌、申克孢子絲菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌；所述癌細胞包括胃癌、腸癌、肝癌、胰腺 癌、食道癌B01092、軟骨肉瘤、黑色素瘤、霍奇金病、白血病、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮 膚癌、膀胱癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項的式(I)所示的3-(1_鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮 化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑化物在制備抗菌類、抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的3-(1-鹵代亞甲基)硫色滿-4-酮化合物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，還公開了其制備方法、藥物組合物以及抗菌類、抗癌用途。
文檔編號A61K31/382GK101870689SQ20091013745
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者方保嶺, 李林波, 楊春柳, 楊更亮, 王戈, 田偉, 馬正月 申請人:楊更亮