專利名稱：：一種治療虛寒胃痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療胃病的藥物組合物及其制備方法，特別涉及治療虛寒胃痛的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃痛又稱胃脘痛，是以胃脘近心窩處常發(fā)生疼痛為主的疾患。虛寒胃痛是寒氣自內(nèi)而生的病證。胃痛是一種臨床常見多發(fā)疾病。胃痛發(fā)作時，痛勢劇烈，疼痛難忍，嚴(yán)重影響人們的生活和工作。因此需要開發(fā)一種有效治療虛寒胃痛的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的是提供一種治療虛寒胃痛的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療虛寒胃痛的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明涉及一種治療虛寒胃痛的藥物組合物，其由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成黃芪10-95甘草7-50桂枝7-40黨參11-50白芍12-45高良姜5-25大棗7國45干姜1-8所述藥物組合物中各原料的配比優(yōu)選為黃芪15-90甘草10-50桂枝10-40黨參15-40白芍15-30高良姜6-20大棗10-35干姜1-7更優(yōu)選為:黃芪15甘草10桂枝10黨參15白芍15高良姜6大棗10干姜2其中，所述黃芪可以是炙黃芪。其中，所述甘草可以是炙甘草。所述藥物組合物中的藥學(xué)上接受的輔料可使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的輔料，例如可為糖粉、糊精或類似輔料。進一步地，本發(fā)明的藥物組合物還可以包括崩解劑、潤滑劑。所述崩解劑可以包括羧曱基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素等；所述潤滑劑可以包括硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以被制成適合患者服用的任何藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)膭┬?，例如可為顆粒劑、片劑、膠嚢等劑型。所述顆粒劑可以是有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。本發(fā)明還涉及一種所述藥物組合物的制備方法，其包括(1)稱取所述重量份數(shù)的高良姜、干姜，提取揮發(fā)油，剩余藥渣、藥液備用；(2)稱取所述重量份數(shù)的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參原料，向其中加水煎煮兩次；在第二次煎煮的同時加入步驟(1)中的藥渣，合并煎煮液和步驟(l)中的藥液，過濾，過濾液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(3)取步驟(2)中所述的清膏，加入適量輔料，制成顆粒、干燥、過篩整粒、噴入揮發(fā)油，混勻，制成顆粒劑。在此制備方法中，所述步驟(3)中的制成顆?？梢酝ㄟ^加入適量糖粉和其它輔料制成有糖顆粒、也可通過加入糊精等制成無糖顆粒。本發(fā)明還涉及一種所述藥物組合物的制備方法，其包括(1)稱取所述重量份數(shù)的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎煮液，過濾除去不溶物，將過濾后的煎煮液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(2)取步驟(1)中所述的清膏，加入適當(dāng)?shù)妮o料，制粒、干燥、過篩整粒、加崩解劑、潤滑劑，壓片、包衣，制成片劑。本發(fā)明還涉及一種所述藥物組合物的制備方法，其包括(1)稱取所述重量份數(shù)的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎煮液，過濾除去不溶物、將過濾后的煎煮液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(2)取步驟(1)中所述的清膏，加入適量輔料，制粒、干燥、過篩整粒，填充膠嚢，制成膠嚢劑。在依照本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法中，其中所述加水煎煮兩次可以是指第一次加水12-6倍量，煎煮0.5-3小時，第二次加水10-4倍量，煎煮20分鐘-2.5小時，優(yōu)選第一次加水8倍量，煎煮2小時，第二次加水6倍量，煎煮1小時。在依照本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法中，在加入乙醇并靜置沉淀的步驟中，優(yōu)選加入乙醇3倍量，靜置12小時使其沉淀。加入乙醇的目的是為了除去無效水溶性大分子等雜質(zhì)。乙醇可以是例如95%的乙醇。在依照本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法中，所述制粒可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或使用的常規(guī)方法，包括濕法制粒、噴霧制粒等。依照本發(fā)明提供的藥物組合物，其中，黨參、黃芪補中益氣，高良姜、干姜溫中散寒和胃，桂枝、白芍、甘草調(diào)中止痛，這幾種中藥配合，可以益氣補虛、溫中散寒、健脾和胃止痛?，F(xiàn)代研究證明，所述藥物組合物中的黨參的提取物有抗?jié)?、保護腸胃黏膜的作用，白芍、甘草具有解痙作用，桂枝的鎮(zhèn)痛效果明顯。由此，本發(fā)明提供的藥物組合物可以用于治療虛寒胃痛病癥的用途，所述虛寒胃痛病癥可以包括胃脘痛虛寒癥、胃痙攣、淺表性胃炎、胃潰瘍病等。所述藥物組合物具有抑制胃腸運動、調(diào)理胃腸功能亢進、抑制胃液、胃酸排出量、抑制胃蛋白酶活性、鎮(zhèn)痛等的作用。同時，所述藥物組合物基本無毒副作用及不良反應(yīng)。因此，所述藥物組合物非常適于治療虛寒胃痛病癥。依照本發(fā)明提供的藥物組合物的毒性試驗、藥效學(xué)實驗和臨床試驗結(jié)果顯示所述藥物組合物具有良好的療效，且臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。本發(fā)明所述藥物組合物的使用劑量為一次3-5g,—日三次。本發(fā)明所述藥物組合物的急性毒性及最大耐受量試驗實驗材料1、藥物使用實施例1制備的本發(fā)明藥物組合物的顆粒劑，以下稱虛寒胃痛顆粒劑，包裝10克/袋。配制方法將顆粒劑加水溶解配成1克顆粒劑/毫升。(此劑量濃度為最大劑量濃度)。2、動物昆明種小鼠30只，雌雄各半，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所繁育場，動物等級為一級，生產(chǎn)許可證號為京動字9209M13,體重范圍19.71土1.14克，健康無病，于實-驗前12小時禁食.方法與結(jié)果1、急性毒性試驗預(yù)試驗隨機選取昆明種小鼠20只，雌雄各半，體重20士1克，一次性灌胃給藥體積為0.8毫升/20克小鼠(給藥劑量40克顆粒劑/公斤，相當(dāng)于人用量的80倍藥物濃度為1克顆粒劑/毫升)。隨后觀察給藥動物的一般表現(xiàn)及死亡時間，給藥后小鼠表現(xiàn)為安靜、倦怠，次日即全部恢復(fù)正常，觀察7天8飲食、大小便正常，毛色光滑，無任何異常改變，也無一只死亡。2、最大耐受量制定虛寒胃痛顆粒劑因受藥物濃度(最大濃度l克顆粒劑/毫升)及體積(最大給藥劑量為0.8毫升/20克小鼠)的限制，一次性給藥無法測出LD50,所以我們進行了一日內(nèi)最大耐受量試驗，試驗結(jié)果如下隨機選取昆明小鼠30只，體重19.7±1.14克，雌雄各半，24小時內(nèi)灌胃給藥3次，時間間隔6小時，藥物濃度為l克顆粒劑/毫升。給藥體積為0.8毫升/20克小鼠；給藥后密切觀察動物的一般表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為小鼠活動減少、安靜，個別腹瀉，24小時后恢復(fù)正常，連續(xù)觀察7天，均未見其它異常表現(xiàn)，動物無一只死亡(見表l)。由此計算虛寒胃痛顆粒劑最大耐受量(一日內(nèi)三次給藥之和)為120克顆粒劑/公斤，相當(dāng)于人推薦臨床用量的240倍。表l最大耐受量試驗一覽表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論急性毒性試驗的最大耐受量試驗結(jié)果表明，虛寒胃痛顆粒劑在正常臨床使用劑量范圍內(nèi)是安全可靠的。本發(fā)明所述藥物組合物的藥效學(xué)試驗材料與方法一、動物Wistar大鼠，體重180-250克，雌雄各半，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供，動物合格文號8卯9R13。昆明小鼠，體重18-22克，雌雄各半，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供，動物合格文號8909R13。二、藥物實驗藥使用實施例1制備的本發(fā)明藥物組合物的顆粒劑，以下稱虛寒胃痛顆粒劑，簡稱虛寒對照藥溫胃舒沖劑(合肥中藥總廠)三、實3全方法1、鎮(zhèn)痛實驗①熱板法試驗前灌胃虛寒胃痛顆粒劑，按15克/公斤，7.5克/公斤、3.75克公斤，溫胃舒4.99克/公斤，對照組灌同體積的水，分別用熱板法測定給藥后0、20、40、60、80、100分鐘不同時間的鎮(zhèn)痛效果。②扭體法各組分別按熱板法給藥，給藥40分鐘后，每只動物腹腔注射0.6%的水醋酸0.2毫升，即刻觀察15分鐘內(nèi)開始扭體時間及扭體次數(shù)。2、胃排空試驗各組動物分別按熱板法鎮(zhèn)壓痛試驗劑量給藥，45分鐘后，每只灌胃酚紅試劑(明膠3克，水50毫升，0.05%的酚紅21毫升)0.6毫升，15分鐘后取胃剪碎，置O.l當(dāng)量的NaOH20毫升溶液中，靜置60分鐘，然后取上清液5毫升加20°/0的三氯乙酸0.5毫升，離心3000rpml0分鐘，最后取上清2毫升加3毫升0.5NNaOH溶液，測定酚紅的光密度。3、腸推進試驗各組動物按前述劑量灌胃5天，實驗前1天禁食，試驗當(dāng)日腹腔灌注相同藥物，20分鐘后分別灌胃5%的炭末混懸液0.8毫升/只，再過20分鐘處死動物，用米尺測量炭末的推進距離。計算推進百分率。4、潰瘍模型①應(yīng)激性潰癡按劉守義等方法(4)造模。大鼠試驗前按上述劑量分別給不同藥物6天，標(biāo)本計算潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率。②幽門結(jié)扎法按Shay法進行(5),于幽門結(jié)扎后，即刻十二指腸注入中藥，劑量同前，按Okabe和Adimi改良法評定潰瘍指數(shù)。③胃蛋白酶試驗按Mett法進行(3),同時滴定胃酸。表1虛寒胃痛顆粒劑對熱板法致痛小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與;Mfi同對問比較表2虛寒胃痛顆粒劑對小鼠內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用研究辯物刑"B:開始祖體對間(砂>扭體次歉<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3虛寒胃痛顆粒劑對胃排空的作用組別動物數(shù)判貴(g/膽》光密度O.D又士SOPft<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4虛寒胃痛顆粒劑對腸推進功能的作用綴別動物數(shù)劑囊(g/KG)腸推進％P(ft157.53.754.99同體積水".2I士5.02.67士7.691S.89土7.699.68士5.546.87士8.55K0.001厶>0.05餘<0,00]A〉0.05KO,OO]厶>0.05<0.001與水對照比較A與溫ff舒比較虛寒胃痛顆粒劑對幽門結(jié)扎型潰瘍的作用蛆別動物數(shù)劑董(g/KG)潰瘙指數(shù)(加2)抑制率％1010101010157.53.754.99相同估術(shù)6.79士4.9489.9720.9士9,945.5633.49.5413.5士10,7t)79.6866.45±37.85表6虛寒胃痛顆粒劑對大鼠應(yīng)激性潰瘍的作用組別動物數(shù)劑董(g/防)潰瘍指數(shù)^士SD)咖抑制率％]01526.20土20.565,59**△107.512,7210&9.3士19-8522,98104.995],6士2CL7232.98，10相同體積77.0士9-19P<0.05"P<0.01與水對照虛寒窗痛大、中、小三劑囊與溫胃舒比較無明顯差異厶P<0.01與溫胃舒比較表7虛寒胃痛顆粒劑對胃液分泌量的影響ooo<u21-1111大中大中小舒照寒寒寒胃對虛虛虛A水舒照組別動物數(shù)劑董(g/肪〉胃液i(Ml)表8虛果胃痛顆粒劑對胃酸的作用K0.05"P<0,01與對照組比較表9虛寒胃痛顆粒劑對大鼠胃蛋白酶活性的影響綴別動物數(shù)劑貴(g/肪)胃蛋白晦活性(u/mnP<fl.0S與對照組比較結(jié)論本試驗的研究結(jié)果證明，虛寒胃痛顆粒劑熱板法鎮(zhèn)痛試驗作用明顯，大劑量40分鐘就開始起效，40-100分鐘內(nèi)的鎮(zhèn)痛效果與水對照組比較差異非常顯著。與溫胃舒比較雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但鎮(zhèn)痛強度更明顯。中、小劑量也在60分鐘時顯示出鎮(zhèn)痛效果。扭體反應(yīng)結(jié)果表明虛寒胃痛顆粒劑大、中、小三劑量均有鎮(zhèn)痛作用，與水對照組比差異非常顯著，溫胃舒也有相同效果。胃排空與腸推進試驗也證明虛寒胃痛顆粒劑有抑制胃腸運動的功能，這131156.8士2.97127,58.54士5.15103.759.9士4,(M104,的12.22土7,518相同體積10.53士2.089動物數(shù)刑貴(g/K)10]5克107.5克103.75克04.99克10相同體積水總胃酸的排出貴("加l/n)"7.7士18.9"77.0士63,7餘178.0士41.0U6.70土42.8"2仏56士44.315克147.27士64.37'7.5克155.8±82.093,75克174,06土83.7S4.99克133.23士49.16，相同體積水181.54士29.4大中小舒照虛盧虛盜水別一大中小舒照■寒寒寒胃對組虛虛虛塞.Rcu42oo1111lj-大中外舒照藍SM對病理狀態(tài)的胃腸功能亢進的癥狀能起到調(diào)理作用。應(yīng)激型潰瘍和幽門結(jié)晶扎型潰瘍的動物均提示大劑量組有抗?jié)兊淖饔?。對胃液量、胃酸排出量、胃蛋白酶活性均顯示抑制效應(yīng)。本發(fā)明所述藥物組合物(實施例11制備的膠嚢劑)的藥效學(xué)試驗試驗?zāi)康目疾焯摵竿茨z嚢劑的抗消化性潰瘍及鎮(zhèn)痛、耐寒等作用試驗材料1、藥品虛寒胃痛膠嚢(實施例11制備的膠嚢劑)(簡稱虛寒胃痛)，規(guī)格0.4g/粒(每粒相當(dāng)于1/66g生藥)，法莫替丁，規(guī)格20mg/片，批號980601，由青島藥廠生產(chǎn)利血平注射液，批號980908，由上海醫(yī)科人學(xué)紅旗制藥廠生產(chǎn)溫胃舒，規(guī)格10g/袋，批號9卯72105，由合肥神鹿藥業(yè)生產(chǎn)阿斯匹林原料，由華北制藥廠提供，批號920608。2、動物昆明種小鼠，體重18-22g,雌雄兼用；Wistar大鼠，體重160-210g,雌雄兼用。均由沈陽藥科大學(xué)實驗動物中心提供，合格證號遼實合字033。3、儀器解剖顯微鏡i式馬全方法(一)虛寒胃痛膠嚢的抗?jié)冏饔?、對小鼠水浸束縳應(yīng)激性潰瘍模型的影響小鼠40只，禁食不禁水12小時后，均分4組，每組10只，雌雄各半。分別為空白溶劑對照組，灌胃蒸餾水；虛寒胃痛膠嚢低、高劑量組，分別灌胃虛寒胃痛膠嚢的蒸餾水混懸液8g(生藥)/kg及16g(生藥)/kg:陽性對照組，灌胃法莫替丁的蒸餾水混懸液，劑量為20mg/kg。上述各組給藥容積均為20mg/kg。小鼠給藥1小時后，將其固定于木板上，浸入溫度為21±0.5t:的恒溫水浴中，水面平劍突。10小時后，將小鼠取出，處死，取胃，自來水沖洗干凈后，以1%的曱醛液固定30分鐘后，于解剖顯微鏡下觀察潰瘍點數(shù)，作為小鼠的潰瘍指數(shù)。試驗結(jié)果表明，心寒胃痛低、高劑量組的潰瘍指數(shù)均明顯低于空白溶劑對照組，且與陽性對照藥法莫替丁相當(dāng)。結(jié)果見表10。表10虛寒胃痛膠嚢對應(yīng)激性潰瘍的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、對大鼠幽門結(jié)扎型潰瘍的影響大鼠40只，均分4組，雌雄各半。分別為空白溶劑對照組，灌胃蒸餾水；虛寒胃痛膠嚢低、高劑量組，分別灌胃虛寒胃痛膠嚢的蒸餾水混懸液5g(生藥)/kg及10g(生藥)/kg;陽性對照組，灌胃法莫替丁的蒸餾水混懸液，劑量為14mg/kg。各組給藥容積均為20ml/kg。連續(xù)給藥五天，每天一次，第四天給藥后開始禁食，最后一次給藥三小時后，手術(shù)結(jié)扎幽門，四小時后，處死大鼠，取胃，自來水將胃沖洗干凈，以1%的曱醛液固定30分鐘后，于解剖顯微鏡下測量潰瘍面積。(分別測量潰瘍的縱橫徑，取其乘積為潰瘍面積。)試驗結(jié)果表明，虛寒胃痛低、高劑量組的潰瘍面積均明顯低于空白溶劑對照組，且高劑量組與陽性對照藥法莫替丁相當(dāng)。見表ll。表ll虛寒胃痛膠嚢對幽門結(jié)扎型潰瘍的作用(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3、對小鼠利血平型潰瘍的影響小鼠40只，禁食不禁水12小時后，均分4組，分別為空白溶劑對照組，灌胃蒸餾水；虛寒胃痛膠嚢低、高劑量組，分別灌胃虛寒胃痛膠嚢的蒸餾水混懸液8g(生藥)/kg及16g(生藥)/kg;陽性對照組，灌胃法莫替丁的蒸餾水混懸液，劑量為20mg/kg。上述各組給藥容積均為20ml/kg。小鼠給藥1小時后，于頸后部皮下注射利血平(10mg/kg)，10小時后，將小鼠處死，取胃，自來水沖洗干凈后，以1%的甲醛液固定30分鐘后，于解剖顯微鏡下觀察潰瘍點數(shù)，作為小鼠的潰瘍指數(shù)。試驗結(jié)果表明，虛寒胃痛低、高劑量組的潰瘍指數(shù)均明顯低于空白溶劑對照組，且與陽性對照藥法莫替丁相當(dāng)。見表12。表12虛寒胃痛膠嚢對利血平型潰瘍的作用(^土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>4、對大鼠乙酸燒灼型潰瘍的影響大鼠40只，按文獻方法，乙醚麻醉下剖腹，暴露胃，在胃腺部前壁竇體交界處漿膜面上，垂直放一內(nèi)徑為5mm、長30mm的玻璃管，向管內(nèi)加入水乙酸0.2ml，1.5分鐘后用棉簽沾出水乙酸。術(shù)后正常飼養(yǎng)，24小時后，隨機分為4組，分別為空白溶劑對照組，灌胃胃蒸餾水虛寒胃痛膠嚢低、高劑量組，分別灌胃虛寒胃痛膠嚢的蒸餾水混懸液5g(生藥)/kg及10g(生藥)/kg;陽性對照組，灌胃法莫替丁的蒸餾水混懸液，劑量為14mg/kg。連續(xù)給藥八天，每天一次，第八天給藥四小時后，處死大鼠，取胃，自來水將胃沖洗干凈，以1%的曱醛液固定30分鐘后，于解剖顯微鏡下觀察井計算潰瘍面積。試驗結(jié)果表明，虛寒胃痛低、高劑量組的潰瘍指數(shù)均明顯低于空白溶劑對照組，且高劑量紐與陽性對照藥法莫替丁作用相當(dāng)。見表13。表13虛寒胃痛膠嚢對乙酸燒灼型潰瘍的保護作用(X土SD)組別劑量(g/kg)動物數(shù)(只)潰瘍點數(shù)(mm2)空白對照-1011.4±5.14虛寒胃痛106.70±4,20*虛寒胃痛10104.23±2.51"法莫替丁0.014102.35±1.93**與空白對照組比較，*PO.05;**PO.01(二)虛寒胃痛膠嚢的鎮(zhèn)痛作用1、對醋酸致小鼠扭體的作用小鼠40只，禁食不禁水12小時后，均分4組，分別為空白溶劑對照組，灌胃蒸餾水；虛寒胃痛膠嚢低、高劑量組，分別灌胃虛寒胃痛膠嚢的蒸餾水混懸液8g(生藥)/kg及16g(生藥)/kg;陽性對照組，灌胃阿斯匹林的蒸餾水混懸液，劑量為200mg/kg。上述各組給藥容積均為20ml/kg。小鼠給藥1小時后，每鼠腹腔注射0.7。/。冰醋酸0.1ml/l0g致痛，記錄注射致痛劑后15分鐘內(nèi)各鼠扭體次數(shù)，比較組間差異。試驗結(jié)果表明，虛寒胃痛高劑量的扭體次數(shù)明顯低于空白溶劑對照組，但與陽性對照藥阿斯匹林相比作用較弱，而低劑量組僅有降低扭體次數(shù)的趨勢，但與空白溶劑對照組比較無顯著差異。結(jié)果見表14。表14虛寒胃痛膠嚢對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(X土SD)組別劑量(g/kg)動物數(shù)(只)扭體次數(shù)(次/15分)空白對照-1027.1±11.6虛寒胃痛81020.2±7.33虛寒胃痛161018.0±6.22*阿斯匹林0.21012.8±3.97**與空白對照組比較，*PO.05;**PO.01(三)虛寒胃痛膠;l:對脾虛小鼠的耐寒能力的影響小鼠60只，均分6組，每組10只。分別為正常對照組每日正常飲食飲水造模組每日除正常進食外，還飲用大黃水煎液；給藥組除伙食飲水同造模組外，每天還分別灌胃虛寒胃痛膠嚢8g生藥/克、16g生藥/kg及陽性藥溫胃舒沖劑(7.5g/kg)。連續(xù)給藥IO天，第IO天給藥60分鐘后，將小鼠置于一5士rc的冰室中冷凍，記錄各組動物死亡時間，觀察其耐寒能力。結(jié)果表明，模型組小鼠死亡時間明顯低于正常對照組，說明造模成功，各給藥組與造模組相比，死亡時間有所延長，但無顯著差異。見表15。表15虛寒胃痛膠嚢對小鼠耐寒能力的影響(X土SD)組別劑量(g/kg)動物數(shù)(只)耐寒時間(分)正常對照10264±70.4單純造模-10168±52.0##大黃煎液+虛寒胃痛膠囊810184±70.1大黃煎液+虛寒胃痛膠嚢1610201±67.5大黃煎液+溫胃舒1010176±50.1絲P<0.01,與正常對照組比較結(jié)論上述主要藥效學(xué)研究證明，虛寒胃痛膠嚢具有明顯的抑制小鼠水應(yīng)激性潰瘍、利血平性潰瘍，大鼠幽門結(jié)扎型潰瘍的形成；對大鼠乙酸燒灼型潰瘍也有顯著的保護作用；另外，虛寒胃痛膠嚢高劑量組可明顯降低冰醋酸致小鼠扭體的次數(shù)，因此認(rèn)為，該藥還具有一定的鎮(zhèn)痛作用；對小鼠耐寒能力的試驗研究表明，本藥對低溫環(huán)境下的脾虛小鼠具有一定的保護作用，但此作用不顯著。本發(fā)明所述藥物組合物(實施例11制備的膠囊劑)的III期臨床觀察報告一、病例選擇(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.中醫(yī)胃脘痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)①胃脘部疼痛及腸胃病癥狀；②有反復(fù)發(fā)作史；④病前多有明顯^^秀因。上述①必須具備，結(jié)合2-3項中某一項，即可診斷為胃脘痛。2.中醫(yī)證型論斷標(biāo)準(zhǔn)(《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)虛寒證主癥①胃痛隱隱，喜暖喜按；②空腹痛重，得食痛減，食后腹脹；③舌質(zhì)淡嫩，邊有齒痕，莒薄白，脈沉細(xì)或遲。次癥①倦怠乏力，神疲懶言，畏寒肢冷；②大i^更溏薄，或虛秘，或初》更后溏；③食名欠不振，食后脘悶。上述主癥必須具備，并應(yīng)兼有次癥2項以上，即可降斷為虛寒證。3.西醫(yī)淺表性胃炎、消化性潰瘍珍斷標(biāo)準(zhǔn)按照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(二)病例納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合前項中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)而又自愿受試者，均可納入臨床試驗范圍(三)排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))1.惡性腫瘤及具有外科情況者；2.年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女、藥物過敏者；3.胃痛合并有心血管病、肝病、腎病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；4.不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷或安全性判斷者。二、觀察方法1.觀察對象19凡是中醫(yī)辨證為胃脘痛虛寒證者，又經(jīng)纖維胃鏡或上消化道鋇餐造影檢查明確診斷為胃痙攣、淺表性胃炎、潰瘍病等疾病，均可納入臨床試驗。2、分纟且方法虛寒胃痛膠嚢劑未設(shè)對照組。3、治療方法虛寒證用虛寒胃痛膠嚢劑治療，每次5粒，開水沖服，一日3次。4、療程以4周為一個療程，療程結(jié)束后判定療效。5、觀察要求消化科門診與住院的胃脘痛虛寒證病例均可觀察，但自觀察即日起，停服其他中西藥；每周記錄一次病情，指定專人負(fù)責(zé)臨床試驗。按觀察方案認(rèn)真書寫觀察病例。三、觀察指標(biāo)(一)安全性觀察指標(biāo)1.一般體檢項目；2.血、尿、便常規(guī)化驗；3.心、肝、腎功能檢查。(二)療效性觀察指標(biāo)1.胃鏡或上消化道鋇餐檢查；2.HP檢查；3.胃排空試驗；四、療效判定標(biāo)準(zhǔn)(一)胃痛的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)近朋痊愈主癥、次癥消失，X線鋇餐或胃鏡復(fù)查正常。顯效主癥、次癥明顯減輕(由+++—+或++—0);X線鋇餐造影或胃鏡沖企查顯著好轉(zhuǎn)。有效主癥、次癥減輕(由++—+或+—0):X線鋇餐造影或胃鏡;險查顯著好轉(zhuǎn)。無效主癥、次癥、理化4全查無變化。(二)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈主癥與次癥全部消失。顯效主癥與次癥均有明顯改善(+++—+，或++—0)有效主次癥均有改善(+++—++或++—+或+—0)無效主次癥均無改善。(三)胃炎、潰瘍病療效判定標(biāo)準(zhǔn)(參照衛(wèi)生部《中藥新藥指導(dǎo)原則》)近期臨床疾愈潰瘍愈合或炎癥完全消失，主癥、次癥基本消失顯效潰瘍基本愈合或炎癥范圍縮小2/3以上，主次癥明顯減輕(由+++—+或+—0)有效潰瘍面縮小50%以上，主次癥減輕((+++—+,或++—0或+—0)。無效潰瘍面或炎癥面縮小不及50%,主次癥減輕不及一級。(四)HP療效評定標(biāo)準(zhǔn)[參照1990年全國HP專題學(xué)術(shù)討論會確定標(biāo)準(zhǔn)]HP清除尿素酶試驗和涂片蘇木精一伊紅染色結(jié)果均陰性。有效菌量由+++/++變?yōu)?/土。無效兩項;險查結(jié)果無變化。(五)胃排空試驗療效評定標(biāo)準(zhǔn)胃排空正常X線鋇餐造影后3小時無鋇劑殘留。胃排空異常X線鋇餐造影后3小時仍有鋇劑殘留。(六)中醫(yī)癥狀輕、中、重程度分級、積分判斷標(biāo)準(zhǔn)見表16。表16中醫(yī)癥狀輕、中、重程度分級、積分判斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀1級輕度(+)2級中度(++)3級重度(+++)胃涼隱痛疼痛輕，時間短，不需服藥。時間長，每日超過4小時。持續(xù)不緩解。21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>記分。五、臨床試驗資料的處理與總結(jié)在試驗結(jié)束后，收集所有觀察表，并附典型病例，匯總后將病例輸入計算機，建立數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計學(xué)處理與分析，對虛寒胃痛膠嚢劑的療效和安全性作出客觀評價。統(tǒng)計學(xué)方法分類資料用X'檢驗和四格表確切概率計算法，配對兩樣本等級資料比較用Wilcoxon秩和檢驗(校正)，兩樣本等級資料比較用mann—whitney秩和檢驗，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗，配對資料比較用配對t檢驗。六、不良反應(yīng)》見察1.方法臨床試驗期間詳細(xì)記錄不良反應(yīng)表現(xiàn)、種類、發(fā)生時間、持續(xù)時間、表現(xiàn)程度、處理意見及結(jié)果。2.不良反應(yīng)觀測主要項目(1)過敏反應(yīng)包括皮膚、粘膜反應(yīng)；(2)心臟功能主要檢查ECG;(3)肝功能查T-BIL、ALT、AST;(4)腎功能查BUN;(5)血、尿、便常規(guī)。3.不良反應(yīng)處理輕度不良反應(yīng)表現(xiàn)不隨意投用對癥藥物，中度以上者可在短期內(nèi)投用對癥治療藥物處理，若癥狀不能緩解或繼續(xù)加重者，作為剔除病例，并記錄不良反應(yīng)情況。七、一般資料選擇合格受試者118例，門診71例，住院病人47例。其中男73例，女45例，男士之比為1.62:1;年齡最小19歲，最大65歲，平均42歲；病程最短1個月，最長30年。西醫(yī)診斷為慢性胃炎92例，潰瘍病26例；中醫(yī)辨證均屬虛寒證；其中胃鏡診斷86例，鋇餐造影診斷32例。在檢查胃鏡時查HP;在鋇餐造影時檢查胃排空功能。八、觀察結(jié)果1.胃痛療效見表17表17胃痛療效統(tǒng)計例(％)n近期疾愈顯效有效無效總有效11823(19.49)46(38.98)37(31.36)12(10.17)106(89.83)由表17可見，近期瘙愈率為19.49%，顯效率為38.98%,總有效率為89.83%。2.證候療效見表18表18證候療效統(tǒng)計例(％)n臨床治愈顯效有效無效總有效11833(27.97)60(50.85)18(15.25)7(5.93)111(94.08)由表18可見，證候臨床治愈率為27.97%,顯效率為50.85%,總有效率為94.08%。3.胃炎、潰瘍病療效統(tǒng)計見表1923表19胃炎、潰瘍病療效統(tǒng)計例(％)n近期臨床疾愈顯效有效無效總有效11826(22.03)42(35.59)39(33.05)11(9.32)107(90.68)由表19可見，胃炎、潰瘍病近期臨床痊愈率為22.3%,顯然北為35.59%,總有效率為90.86%。4.胃炎、潰瘍病療效比較見表20表20胃炎與潰瘍病療效比較例(％)類型n近期臨床痊愈顯效有效無效總有效胃炎9223(25.00)38(41.30)25(27.17)6(6.52)86(93.48)潰瘍病263(11.54)4(15.38)14(53.85)5(19.23)21(80.77)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，慢性胃炎與潰瘍病之間療效有顯著性差異(PO.05),表明虛寒胃痛膠嚢劑對慢性胃炎療效優(yōu)于潰瘍病。5.治療后胃鏡下療效結(jié)果見表21表21治療后胃鏡下療效結(jié)果例(％)n近期臨床痊愈顯效有效無效總有效8619(22.09)30(34.88)28(32.56)9(10.47)77(89.53)由表21可見，治療后胃鏡下療效中，痊愈顯效率為56.98%，總有效率為89.53%。6.治療組治療后X線鋇餐造影療效結(jié)果見表22表22鋇餐造影療效結(jié)果例(％)n近期臨床疾愈顯效有效無效總有效327(21.88)12(37.50)11(34.38)2(6.25)30(93.75)由表22可見，鋇餐造影下療效中，痊愈顯效率為59.38%,總有效率為93.75%。7.治療后HP療效情況見表23表23治療后HP療效情況例(°/0)陽性例數(shù)根除減少無效總有效5613(23.21)15(26.79)28(50.00)28(50.00)由表23可見，虛寒胃痛膠嚢劑對HP根除率為23.21%，總有效率為50.00%。8.治療后胃排空功能改善情況見表24表24治療后胃排空功能恢復(fù)情況異常例數(shù)復(fù)常(％)未復(fù)常(％)28_18(64.29)10(35.71)由表24可見，虛寒胃痛膠嚢劑恢復(fù)胃排空功能療效顯著，復(fù)常率為64.29%。9.治療前后癥狀積分情況見表25表25治療前后癥狀積分情況(X±S)n癥狀積分治療前后降低積分治療前治療后積分差百分率(％)11821.64±4.857.68±3.1215.82±5.6084.72±20.46由表25可見，治療前后癥狀積分有顯著性差異(PO.01),表明虛寒胃痛膠嚢劑能夠明顯改善患者的臨床癥狀。10.癥狀起效及消失時間見表26表26癥狀起效及消失時間(X±S)25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>經(jīng)Wilcoxin符號秩和檢驗法驗證，治療后各種癥狀、體征均有顯著改5善(PO.01)。12.治療前后安全性檢測見表28表28治療前后安全性4全測<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>由表28可見，治療后全部患者血、尿、大便常規(guī)及心、肝、腎功能均無異常變化。13.不良反應(yīng)觀察未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。九、療效分析虛寒胃痛膠嚢劑治療胃脘痛虛寒證的痊愈顯效率為58.47%,總有效率為89.83%;對證候的治愈顯效率為78.81%,總有效率為94.08%;對胃炎、潰瘍病的疾愈顯效率為57.63%,總有效率為卯.68%。虛寒胃痛膠嚢劑治療慢性胃炎痊愈顯效率為66.30%,總有效率為93.48%;對潰瘍病疾愈顯效率為26.92%,總有效率為80.77%。治療后，胃鏡下痊愈顯效率為56.98%,總有效率為89.53%:鋇餐造影痊愈顯效率為59.38%,總有效率為93.75%。虛寒胃痛膠嚢劑對HP根除率為23.21%，總有效率為50.00%;胃排空復(fù)常率為64.29%。虛寒胃痛膠嚢劑治療胃痛起效時間為8.26±5.90天，消失時間為25.46土4.62天對主要癥狀胃涼隱痛、食后腹脹、食欲不振、大便稀溏、畏寒肢冷、倦怠乏力等的治療好轉(zhuǎn)率分別為94.08%、94.92%、94.92%、98.15%、94.55%、96.33%。安全性檢測結(jié)果表明，患者治療前后血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能(BUN)、心電圖檢測結(jié)果均未見異常，也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。結(jié)論虛寒胃痛膠嚢劑對胃脘痛虛寒證有較好的臨床療效，可有效緩解胃痛守效緩解胃痛及相關(guān)癥狀、體征，能夠消除胃部炎癥，促使?jié)冇?，恢?fù)胃排空功能，并有抑制HP作用。臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。2具體實施例方式現(xiàn)將參考具體的實施例來詳細(xì)闡明本發(fā)明。實施例1治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備稱取以下重量的各原料黃芪15g甘草10g桂枝10g黨參15g白芍15g高良姜6g大棗10g干姜2g(1)取上述量的高良姜、干姜兩味，提取揮發(fā)油，剩余藥渣、藥液備用；(2)取上述量的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參6味煎煮兩次，第一次加水8倍量，煎煮2小時，第二次加水6倍量，煮1小時，在第二次煎煮的同時，加入步驟(l)中的藥渣，將步驟(l)中的藥液與煎煮液合并，過濾、濾液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜止12小時使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(3)取步驟(2)中的清膏l(xiāng)份，加糖粉2份，制成有糖顆粒、干燥、過篩整粒、噴入揮發(fā)油、混勻。得到有糖顆粒劑。實施例2治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例1類似的方法，只是其中的黃芪為炙黃芪。得到有糖顆粒劑。實施例3治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例1類似的方法，只是其中的甘草為炙甘草。得到有糖顆粒劑。實施例4治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例1類似的方法，只是其中的黃芪為炙黃芪，甘草為炙甘草。得到有糖顆粒劑。實施例5治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例l類似的方法，只是其中各原料的配比為黃芪40g甘草15g桂枝20g黨參25g白芍30g高良姜10g大棗15g干姜5g得到有糖顆粒劑。實施例6治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例1類似的方法，只是其中的原料的配比為黃芪90g甘草50g桂枝10g黨參40g白芍25g高良姜20g大棗20g干姜7g得到有糖顆粒劑。實施例7治療虛寒胃痛的藥物組合物的有糖顆粒劑的制備采用與實施例l類似的方法，只是其中的原料的配比為黃芪50g甘草25g桂枝40g黨參30g白芍30g高良姜10g大棗35g干姜lg得到有糖顆粒劑。實施例8治療虛寒胃痛的藥物組合物的無糖顆粒劑的制備采用與實施例1類似的方法，只是其中的步驟(3)為取步驟(2)中的清膏1份，加入糊精0.5份、淀粉0.5份，制成無糖顆粒、干燥、過篩整粒、噴入揮發(fā)油混勻。得到無糖顆粒劑。實施例9治療虛寒胃痛的藥物組合物的片劑的制備稱取以下重量的原料黃芪15g甘草10g桂枝10g黨參15g白芍15g高良姜6g大棗10g干姜2g(1)取上述量的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜8味煎煮兩次，第一次加10倍水煮2.5小時，第二次加水6倍量，煎煮0.5小時，藥液合并煎煮液，過濾、煎液濃縮成流浸膏，力口乙醇3倍量，靜止12小時使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(2)取步驟(l)中的清膏，加淀粉，噴霧制粒、干燥、過篩整粒，加羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片、包衣，得到片劑。實施例IO治療虛寒胃痛的藥物組合物的片劑的制備采用與實施例8類似的方法，只是其中的步驟(2)為取步驟(l)中的清膏，加糊精制粒、干燥、過篩整粒，加羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片、包衣。得到片劑。實施例11治療虛寒胃痛的藥物組合物的膠嚢劑的制備稱取以下重量的原料黃芪15g甘草10g桂枝10g黨參15g白芍15g高良姜6g大棗10g干姜2g(1)取上述量的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜8味煎煮兩次，第一次加水12倍量，煎煮3小時，第二次加4倍水煮20分鐘，藥液合并煎煮液，過濾、煎液濃縮成流浸膏，加乙醇3倍量，靜止12小時使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度為1.15-1.30(50°C)的清膏備用；(2)取步驟(1)中的清膏，加入淀粉、糊精，制粒、干燥、過篩整粒，填充膠嚢，得到膠嚢劑。實施例12治療虛寒胃痛的藥物組合物的膠嚢劑的制備采用與實施例IO類似的方法，只是其中的步驟(2)為取步驟(1)中的清膏l(xiāng)份，加糊精0.5份制成顆粒、過篩干燥、整粒，填充膠嚢，得到膠嚢劑。權(quán)利要求1、一種治療虛寒胃痛的藥物組合物，其由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成黃芪10-95甘草7-50桂枝7-40黨參11-50白芍12-45高良姜5-25大棗7-45干姜1-8；優(yōu)選各原料的重量份數(shù)配比為黃芪15-90甘草10-50桂枝10-40黨參15-40白芍15-30高良姜6-20大棗10-35干姜1-7；更優(yōu)選各原料的重量份數(shù)配比為黃芪15甘草10桂枝10黨參15白芍15高良姜6大棗10干姜2。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的輔料為糖粉或糊精。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述黃芪是炙黃芪；所述甘草是炙甘草。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其進一步包括崩解劑、潤滑劑；所述崩解劑可為羧曱基淀粉鈉、交聯(lián)羧曱基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代幾丙基纖維素和微晶纖維素；所述潤滑劑可為硬脂酸鎂、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。5、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為顆粒劑、片劑或膠嚢劑；其中所述顆粒劑可為有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。6、一種如權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟(1)稱取所述重量份數(shù)的高良姜、干姜，提取揮發(fā)油，剩余藥渣、藥液備用；(2)稱取所述重量份數(shù)的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參原料，向其中加水煎煮兩次；在第二次煎煮的同時加入步驟(1)中所述的藥渣，合并煎煮液和步驟(l)中所述的藥液，過濾，過濾液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度(在5(TC下)為1.15-1.30的清膏備用;(3)取步驟(2)中所述的清膏，加入適量的輔料，制成顆粒、干燥、過篩整粒、噴入所述揮發(fā)油、混勻，制成顆粒劑。7、一種如權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟(1)稱取所述重量份數(shù)的黃芘、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎煮液，過濾除去不溶物、將過濾后的煎煮液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度(在50。C下)為1.15-1.30的清膏備用；(2)取步驟(1)中所述的清膏，加入適當(dāng)?shù)妮o料，制粒、干燥、過篩整粒、加崩解劑、潤滑劑，壓片、包衣，制成片劑。8、一種如權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟(1)稱取所述重量份數(shù)的黃芪、桂枝、白芍、大棗、甘草、黨參、高良姜、干姜原料，向其中加水煎煮兩次，合并煎煮液，過濾除去不溶物、將過濾后的煎煮液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮至相對密度(在5(TC下)為1.15-1.30的清膏備用；(2)取步驟(1)中所述的清膏，加入適量輔料，制粒、干燥、過篩整粒，填充膠嚢，制成膠嚢劑。9、如權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中所述加水煎煮兩次是指第一次加水12-6倍量，煎煮0.5-3小時，第二次加水10-4倍量，煎煮20分鐘-2.5小時，優(yōu)選第一次加水8倍量，煎煮2小時，第二次加水6倍量，煎煮l小時。10、如權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中所述加入乙醇，靜置使沉淀是指加入乙醇3倍量，靜置12小時使沉淀。全文摘要一種治療虛寒胃痛的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥學(xué)上可接受的輔料制成黃芪(或炙黃芪)10-95，甘草(或炙甘草)7-50，桂枝7-40，黨參11-50，白芍12-45，高良姜5-25，大棗7-45，干姜1-8。所述藥物組合物的制備方法為將所述重量份數(shù)的各原料加水煎煮，合并煎煮液，過濾除去不溶物、將過濾后的煎煮液濃縮成流浸膏，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇濃縮到清膏，向清膏加入適量輔料，制成所需劑型。所述藥物組合物具有良好的療效，且臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。文檔編號A61K36/88GK101618204SQ20091013750公開日2010年1月6日申請日期2009年4月28日優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日發(fā)明者姜允賢,李乾構(gòu),麗林,王承德,王永炎,黃慶柏申請人:遼寧本溪三藥有限公司;王永炎;本溪國家中成藥工程技術(shù)研究中心